26 листопада, 2022

Метформін у разі цукрового діабету 2 типу та хронічної хвороби нирок

Метформін є пероральним цукрознижувальним препаратом (ПЦЗП) першого ряду при цукровому діабеті (ЦД) 2 типу, який використовують понад 60 років. Відсутність даних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) і повідомлень про лактоацидоз викликали занепокоєння щодо його використання в пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Зі збільшенням кількості реальних доказів, що підтверджують його безпеку для пацієнтів із широким діапазоном функції нирок, у 2016 р. Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) звернулося до виробника з проханням змінити етикетку, дозволивши використовувати метформін пацієнтам зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) 30-60 мл/хв/1,73 м².

Метформін має цукрознижувальну, інсулінозберігальну, протизапальну та протифібротичну дії з органопротекторними ефектами. У 2018 р. метааналіз 40 досліджень, що включав 1 млн пацієнтів, повідомив про зниження ризику серцево-судинних захворювань, смерті від усіх причин і серцево-судинних подій на 20-40% у разі застосування метформіну. У ретроспективній когорті з 10 426 пацієнтів із ЦД 2 типу користувачі метформіну мали на 35% нижчий ризик смерті від усіх причин і термінальної стадії ниркової недостатності (ТНН), особливо при ШКФ ≥30-45 мл/хв/1,73 м².

У практичних рекомендаціях щодо покращення глобальних результатів у разі захворювань нирок (The Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO) функція нирок класифікована за ШКФ (мл/хв/1,73 м²):

G1: ≥90;
G2: 60-89;
G3a: 45-59;
G3b: 30-44;
G4: 15-29;
G5: <15.

Метформін, який виводиться переважно нирками, пригнічує мітохондріальний дихальний ланцюг із теоретичним ризиком посилення лактоацидозу, особливо в умовах гіпоксії з посиленням анаеробного метаболізму, збільшенням продукції лактату при сепсисі та/або зниженням ниркового кліренсу. У 2020 р. експерти рекомендували продовжити прийом метформіну в пацієнтів із ШКФ-G3 шляхом зменшення максимальної дози вдвічі та збільшення частоти моніторингу ШКФ у пацієнтів із ШКФ-G3b.

ТНН, пов’язана з діабетом, є величезним тягарем для охорони здоров’я та потребує доказів щодо безпеки й ефективності метформіну як недорогого препарату для можливої нефропротекції. Реальні докази з використанням інформаційних баз даних, проаналізованих за відповідними методологіями, дають важливу інформацію.

У цьому дослідженні було оцінено переваги та ризики застосування метформіну в пацієнтів зі зниженою (ШКФ-G3/G4) порівняно зі збереженою (ШКФ-G1/G2) функцією нирок і ризик лактоацидозу.

Матеріали та методи

Реєстр HKDSD включав дані про відпуск ліків, пов’язаних із діабетом, включаючи назву, дозу, частоту, тривалість (дні), а також дати початку та закінчення з 2000 по 2019 р. Усі ліки були закодовані відповідно до Анатомічно-терапевтичного хімічного коду ATC (Anatomical Therapeutic Chemical code), включаючи метформін, інсулін, інші ПЦЗП (похідні сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, інгібітори дипептидилпептидази‑4, інгібітори α-глюкозидази, антагоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду‑1 та інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу), статини й інгібітори ренін-ангіотензинової системи. Композиції з фіксованими дозами враховувались як два різні препарати на основі активного інгредієнта. Оцінка впливу метформіну й інших препаратів ґрунтувалася на датах початку та закінчення записів про відпуск ліків протягом кожного року спостереження для кожного пацієнта. Був розрахований час впливу метформіну на основі періоду дозування в кожному році та середнього часу впливу, вираженого проти загального часу спостереження. Також була розрахована середня добова доза метформіну для кожного пацієнта на основі середньої добової дози, призначеної протягом періоду спостереження.

Базові характеристики включали клінічні та лабораторні дані, включаючи соціально-демографічний профіль, історію раку, артеріальний тиск, індекс маси тіла (ІМТ), окружність талії, HbA_1c, ліпіди (тригліцериди, холестерин ліпопротеїнів низької та високої щільності, загальний холестерин), співвідношення альбумін/креатинін сечі та ШКФ.

Результати

У загальній когорті реєстру HKDSD, яка включала 753 374 пацієнтів із діабетом у 2019 р., на момент включення:

20,4% пацієнтів мали ШКФ-G3;
3,3% – ШКФ-G4;
1,8% – ШКФ-G5.

На початковому етапі 83 881 пацієнт (86,8%) мали ШКФ-G1/G2, 8762 (9,1%) – ШКФ-G3a, 3051 (3,2%) – ШКФ-G3b та 949 (1,0%) – ШКФ-G4. Відповідно, частки споживачів метформіну становили 95,1; 81,9; 53,8 та 20,8%. Під час подальшого спостереження були 88 771 користувач (91,9%) нового метформіну та 7872 (8,1%) – інших ПЦЗП. Нові користувачі метформіну мали меншу тривалість діабету та рідше отримували лікування сульфонілсечовиною й інгібіторами ренін-ангіотензинової системи, ніж інші користувачі ПЦЗП.

Застосування метформіну та ризик ТНН

Рівень захворюваності на ТНН у тих, хто застосовував метформін, порівняно з користувачами інших ПЦЗП становив 2,8 проти 22,4 випадку, при цьому використання метформіну асоціювалося зі зниженим ризиком ТНН у всіх категоріях ШКФ. В аналізі середня добова доза метформіну, зважена за часом, була нелінійно пов’язана з ТНН і становила 1000 мг у ШКФ-G1/G2, 850 мг у ШКФ-G3a, 650 мг у ШКФ-G3b та 500 мг у ШКФ-G4.

Застосування метформіну й лактоацидоз

14 766 пацієнтів (13 967 споживачів метформіну та 799 пацієнтів, які не приймали метформін) спостерігали в середньому протягом 9,6±4,1 року. Споживачі метформіну мали меншу тривалість діабету, вищі ІМТ і ШКФ, а також нижче співвідношення альбумін/креатинін сечі, ніж ті, хто не отримував метформін. Було зареєстровано 77 випадків лактоацидозу, в тому числі 59 у 13 967 споживачів метформіну та 18 у 799 осіб, які не приймали метформін. Споживачі метформіну мали нижчу частоту лактоацидозу, ніж ті, хто не отримував метформін. Застосування метформіну було пов’язане зі зниженням ризику лактоацидозу. Серед споживачів метформіну не було різниці в частоті лактоацидозу між ШКФ-G1/G2 та ШКФ-G3/G4.

Використання метформіну, ризик смертності від усіх причин і ризик серйозних серцево-судинних подій (MACE)

Загальні показники смертності від усіх причин і MACE у споживачів нового метформіну порівняно з іншими користувачами ПЦЗП становили 14,6 проти 65,1 та 7,2 проти 16,0 випадку відповідно. Застосування метформіну було пов’язане зі зниженим або нейтральним ризиком смерті від усіх причин. Залежність дози метформіну була нелінійною зі смертністю від усіх причин у ШКФ-G1/G2, ШКФ-G3a та ШКФ-G3b, але не в ШКФ-G4. Для MACE нелінійність спостерігалася для ШКФ-G1/G2 та ШКФ-G4, але не для ШКФ-G3a та ШКФ-G3b.

Обговорення

У цьому всебічному аналізі розглядалося важливе запитання: чи може метформін запобігти ТНН у пацієнтів із ЦД 2 типу з різними категоріями ШКФ? Існує велика кількість клінічних досліджень, які підтверджують нейтральний або сприятливий вплив метформіну на MACE та смертність від усіх причин, але його захисний вплив на функцію нирок залишався непереконливим. Один із найбільших проспективних когортних аналізів продемонстрував, що 50% пацієнтів із ШКФ-G3 та 20% пацієнтів із ШКФ-G4 отримували метформін. Щоб уникнути плутанини через упередженість показань і тяжкість захворювання, були включені лише пацієнти, яким метформін призначали вперше, результати яких порівнювали з хворими, котрі отримували інші ПЦЗП і не-ЦЗП. Було підтверджено, що використання метформіну асоціювалося з нижчим на 33-57% ризиком ТНН у всіх категоріях ШКФ (G1-G4) порівняно з іншими ПЦЗП.

У попередніх дослідженнях 10-40% пацієнтів, які отримували амбулаторне лікування діабету, мали хронічну хворобу нирок (ХХН) із ШКФ-G3 або менше. У поточному дослідженні половина пацієнтів (53,8%) отримували метформін із ШКФ-G3 та 20,8% – із ШКФ-G4. Зважаючи на те що метформін виводиться нирками і його рідше призначають пацієнтам із ХХН, кілька досліджень включали досить велику кількість пацієнтів зі зниженою функцією нирок, щоб визначити співвідношення ризику та користі від застосування метформіну пацієнтами з високим ризиком.

В аналітичному аналізі дослідження TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy), яке порівнювало використання еритропоетину з плацебо в 4038 пацієнтів із ХХН, асоційованою із ЦД 2 типу й анемією, які спостерігалися протягом 29,1 міс, метформін був пов’язаний із нижчим ризиком ТНН у ШКФ-G1/G3, але нейтральним ризиком у ШКФ-G4/G5.

Ці нефропротекторні ефекти узгоджуються зі здатністю метформіну впливати на запалення, окислювальний стрес і дисрегуляцію мікробіоти, які пов’язані з ХХН. Метформін пригнічує мітохондріальний метаболізм зі зниженим співвідношенням АДФ/АТФ, що активує АМФ‑кіназу зі зниженим ендогенним утворенням глюкози. Слід зазначити, що лише 80% метформіну всмоктується, а взаємодія між метформіном і кишковою мікробіотою в модулюванні запального й окислювально-відновного середовища нині вважається важливим механізмом його мультисистемного впливу.

В аналізі на основі реєстру (n=14 766) було ретельно вивчено медичну документацію, щоб переконатися в наявності лактоацидозу. В одній і тій самій категорії ШКФ не було різниці в рівнях лактоацидозу між споживачами метформіну та тими, хто його не приймав. Серед тих, хто застосовував метформін, рівень лактоацидозу також був подібним у пацієнтів зі збереженою або зниженою функцією нирок. В іншому ретроспективному дослідженні, яке тривало 5,7 року, застосування метформіну не було пов’язане з підвищеним ризиком лактоацидозу в ШКФ-G3 (n=9093), хоча підвищений ризик був у пацієнтів із ШКФ-G4/G5 (n=1579).

При зниженні функції нирок рекомендована корекція дози метформіну. У цьому аналізі тривала дія метформіну була пов’язана зі зниженим або нейтральним ризиком ТНН у всіх категоріях ШКФ аж до ШКФ-G4. Середня добова доза становила 850 мг (ШКФ-G3a), 650 мг (ШКФ-G3b) і 500 мг (ШКФ-G4). Ці дози були нижчими за рекомендовані KDIGO дози 1500 мг (ШКФ-G3a) та 1000 мг (ШКФ-G3b).

Також було підтверджено, що пацієнти, які почали лікування метформіном, мали знижений ризик ТНН аж до ШКФ-G4 порівняно з тими, хто його не використовував. Відповідно до інших звітів було зроблено висновок, що більшість випадків лактоацидозу не пов’язані з метформіном.

Висновки

У реальній практиці застосування метформіну було пов’язане зі зниженим ризиком розвитку ТНН і лактоацидозу в пацієнтів із ЦД 2 типу з хронічною нирковою недостатністю. Ці реальні докази підкреслюють основні переваги та безпеку використання метформіну до ШКФ 30 мл/хв/1,73 м² і, можливо, навіть 15 мл/хв/1,73 м², наголошуючи на важливості корегування дози та частого моніторингу ШКФ. Також важливим результатом є те, що метформін значно знижував ризик серйозних серцево-судинних подій і загальну смертність у цій популяції хворих.

За матеріалами: Yang A., et al. Attenuated risk association of end-stage kidney disease with metformin in type 2 diabetes with eGFR categories 1-4.Pharmaceuticals (Basel). 2022 Sep 13; 15 (9): 1140.

Підготувала Олена Костюк