20 липня, 2025

Сучасна антидіабетична терапія: кардіоваскулярні та нефропротекторні ефекти

Автори:

Сьогодні цукровий діабет (ЦД) належить до хронічних неінфекційних захворювань, темпи поширеності котрих набули масштабу світової епідемії. Якщо, за оцінками експертів, у 2017 році в усьому світі було зареєстровано 451 млн осіб із ЦД віком 18-99 років, то очікується, що до 2045 року ці показники суттєво зростуть до 693 млн хворих (Cho N.H. et al., 2018). Діабетична нефропатія, або діабетична хвороба нирок (ДХН), належить до хронічних ускладнень ЦД, які підвищують вихід на інвалідність у працездатному віці й смертність населення. Серед причин розвитку термінальної стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН) ДХН вважається головною (30-40% випадків серед пацієнтів із ЦД 2 типу в розвинутих країнах світу) (Maestroni S. et al., 2020).

Сучасне визначення поняття хронічної хвороби нирок (ХХН) включає ураження нирок незалежно від первинного діагнозу. Діагностичними критеріями ХХН вважаються екскреція альбуміну із сечею – альбумінурія (АУ) та зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), котрі є маркерами ушкодження нирок. Для встановлення діагнозу ХХН необхідно мати двічі підтверджене зниження ШКФ, яке зберігається упродовж щонайменше 3 міс, або двічі підтверджене підвищення співвідношення «альбумін / креатинін сечі» впродовж 1 міс (Usherwood T. et al., 2021).

Методи запобігання прогресуванню ДХН передбачають загальні заходи щодо зміни способу життя, контроль глікемії та артеріального тиску (АТ), блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), дотримування дієти з низьким умістом холестерину в складі харчових продуктів і підтримання нормального рівня сечової кислоти (Natesan V. et al., 2021).

Незважаючи на великі досягнення в галузі контролю глікемії та АТ, ДХН є визнаним незалежним фактором розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) та еквівалентом ішемічної хвороби серця за ризиком ускладнень. Крім того, в класифікації кардіоренальних взаємовідносин сьогодні виокремлено хронічний нефрокардіальний синдром 4 типу, який відображує ініціювальну роль хронічної патології нирок у зниженні коронарної функції, розвитку гіпертрофії міокарда лівого шлуночка та підвищенні ризику серйозних кардіоваскулярних подій завдяки існуванню загальних гемодинамічних, нейрогормональних й імунологічних зворотних зв’язків (Lin L. et al., 2022).

Потенційно нефропротекторні препарати, як-от антагоністи рецепторів ендотеліну та парикальцитол, які досліджувалися на різних стадіях ХХН, не довели своєї ефективності й безпечності, тому основою фармакологічного лікування ХХН сьогодні залишаються інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і блокатори рецепторів ангіотензину II 1 типу (Habas El. et al., 2022). Поява антидіабетичних препаратів (АДП) із принципово новими механізмами дії, до котрих належать інгібітори натрієзалежного котранспортера глюкози 2 типу (ІНЗКТГ‑2), агоністи глюкагоноподібного пептиду 1 типу (АГПП‑1), інгібітори дипептидилпептидази 4 типу (ІДПП‑4), сприятиме оптимальній тактиці для запобігання виникненню ДХН, а також її лікуванню (Zoya C. et al., 2020).

Отже, мета статті – висвітлення сучасних даних про кардіоваскулярні та нефропротекторні ефекти перелічених класів АДП, які призначаються хворим на ЦД 2 типу, в т. ч. із таким його ускладненням, як ДХН.

Кардіоваскулярні та нефропротекторні ефекти, що спостерігаються при застосуванні ІНЗКТГ‑2

Сьогодні ІНЗКТГ‑2 – група АДП, рекомендованих до використання Американською діабетичною асоціацією та Європейською асоціацією з вивчення діабету як препарати другої лінії після метформіну з метою досягнення цільового рівня глікованого гемоглобіну (HbA_1c) чи в разі непереносимості метформіну в пацієнтів із ХХН та/або хронічною серцевою недостатністю (ХСН) (Zelinker T.A. et al., 2019). Гіперглікемія є вагомим фактором, який робить внесок у розвиток і прогресування ХХН, а ефективний глікемічний контроль сприяє сповільненню ниркового ураження. Дослідження UKPDS (The United Kingdom Prospect Diabetes Study) й ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation) продемонстрували наслідки інтенсивного контролю глікемії у вигляді зниження ризику АУ на 33% та розвитку термінальної стадії ХНН на 46%. Ці два дослідження довели причинний зв’язок дисглікемії з ХХН (McFarlin B.E. et al., 2024).

Як відомо, нирки відіграють значну роль у гомеостазі глюкози; їхній ключовий вплив полягає у реабсорбції відфільтрованої глюкози в проксимальних ниркових канальцях, у яких за добу фільтрується ≈180 г глюкози. Реабсорбція глюкози із просвіту ниркового канальця здійснюється за допомогою білків-переносників сімейства НЗКТГ 1 та 2 типів, які забезпечують сполучений з натрієм транспорт глюкози в середину клітини канальця. Білок НЗКТГ‑2 – низькоафінний транспортер із високою пропускною спроможністю, за допомогою якого ≈90% глюкози реабсорбується в сегменті S1 проксимального ниркового канальця. Залишок глюкози (10%) реабсорбується через переносник НЗКТГ‑1 із високою афінністю та низькою ємністю в сегменті S3 проксимального канальця, що забезпечує відсутність глюкози або її мінімальну кількість у сечі здорових людей. Аглюкозурія підтримуватиметься доти, доки не буде перебільшено рівень глікемії 11 ммоль/л; це т. зв. нирковий поріг. Однак при ЦД 2 типу експресія НЗКТГ‑2 підвищується, нирковий поріг збільшується і глюкоза в сечі може бути відсутньою навіть за вищого її рівня в крові; в такий спосіб транспорт НЗКТГ‑2 працює контрпродуктивно. Пригнічення НЗКТГ‑2 в таких пацієнтів зумовлює зниження порога реабсорбції глюкози в сечі, отже, й корекцію гіперглікемії (Vincenzo A.D. et al., 2020).

Сьогодні активно дискутуються потенційні прямі ниркові ефекти медикаментозного пригнічення НЗКТГ‑2. До них належать зменшення гіперфільтрації й зниження активності локальної РААС. Припускається, що зниження доставляння натрію до ділянки macula densa спричиняє пригнічення тубулогломерулярного зворотного зв’язку, що, своєю чергою, сприяє аферентній вазодилатації, посиленню ниркового кровотоку й гіперфільтрації, котра є потенційним фактором ризику розвитку ДХН (Selby N.M., Taal M.W., 2020). ІНЗКТГ‑2 знижують реабсорбцію натрію в проксимальних канальцях, спричиняючи шляхом тубулогломерулярного зворотного зв’язку вазоконстрикцію аферентних артеріол і зменшення гіперфільтрації. Клінічно це проявляється в зниженні ШКФ на ≈4-6 мл/хв/1,73 м², котре є повністю зворотним і здебільшого інтерпретується як ознака ефективності. Варто враховувати, що в пацієнтів зі значним зниженням ниркової функції існує вищий ризик небажаних ефектів (підвищення рівня креатиніну в крові, збільшення вмісту в сироватці крові фосфору, паратиреоїдного гормона, гіповолемії та артеріальної гіпотензії) (Zoya C. et al., 2020). Як ще один позитивний ефект розглядається зменшення тубулотоксичності глюкози й тубулярної гіпертрофії унаслідок зниження утворення кінцевих продуктів окислення глюкози та активних форм кисню (Nakamichi R. et al., 2021).

⇒ Кардіо- та нефропротекторні ефекти пригнічення НЗКТГ‑2 продемонстровано в декількох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях.

Дослідження EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) із залученням 7020 хворих на ЦД 2 типу, яке ставило за мету вивчення серцево-судинної безпечності емпагліфлозину та його впливу на первинну комбіновану кінцеву точку МАСЕ‑3 (Major Adverse Cardiovascular Events): смерть від серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ) або нефатальний мозковий інсульт (МІ), а також смерть від будь-якої причини, показало, що їхня частота на тлі приймання препарату є нижчою порівняно із групою плацебо (відношення ризиків (ВР) 0,86; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,74-0,99; р=0,04). У групі приймання емпагліфлозину спостерігалося значне зниження частоти випадків серцево-судинної смерті (ВР 0,62; 95% ДІ 0,49-0,77; р<0,001) та смерті від будь-якої причини (ВР 0,68; 95% ДІ 0,57-0,82; р<0,001). Не виявлено суттєвих відмінностей за частотами нефатального ІМ або нефатального МІ в групі емпагліфлозину порівняно із групою плацебо (Bonora B.M. et al., 2020). Результати дослідження вторинних ниркових наслідків представлено Американським товариством нефрологів у 2015 році. Лікування емпагліфлозином значно скорочувало початок або прогресування мікроАУ (спостерігалося зниження ризику на 39 та 38% відповідно). У групі приймання емпагліфлозину спостерігалося зниження частоти випадків подвоєння рівня сироваткового креатиніну на 46%, частоти початку замісної ниркової терапії (ЗНТ) на 55% (порівняно із плацебо). Подальше спостереження пацієнтів продемонструвало довгострокову стабілізацію ниркової функції у групі приймання емпагліфлозину (Zelinker T.A. et al., 2019).
У дослідженні CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), що об’єднало дані 2 досліджень (CANVAS і CANVAS-R), у яких брали участь 10 142 особи із ЦД 2 типу та високим ризиком ССЗ, із яких 34% не мали в анамнезі кардіоваскулярної патології, вивчався вплив канагліфлозину на серцево-судинні наслідки. Комбінована кінцева точка МАСЕ‑3 знизилася на 14% у разі застосування канагліфлозину (р=0,02). Незважаючи на те що на підставі заздалегідь визначеного дизайну дослідження ниркові наслідки не розглядалися, результати показали позитивні ефекти в зменшенні прогресування АУ (показник знизився на 27%) у групі приймання канагліфлозину. Комбіновану ниркову кінцеву точку (зниження ШКФ на 40%, потреба в ЗНТ або смерть від ниркових причин) було знижено на 40% (Dey A.K. et al., 2019).
У 2018 році через досягнення встановлених кінцевих точок достроково завершено велике міжнародне проспективне рандомізоване дослідження CREDENCE (Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), сплановане для оцінки впливу на час до настання комбінованої кінцевої ниркової точки (зниження ШКФ, подвоєння вмісту в крові креатиніну, смерть від ниркових або серцево-судинних причин), порівняно із плацебо, яке налічувало 4401 учасника із ЦД 2 типу та встановленою ХХН (співвідношення «альбумін / креатинін сечі» 300-500 мг/ммоль/добу при ШКФ 30-90 мл/хв/1,73 м²) і терапією максимальною дозою блокатора РААС. Дослідження CREDENCE продемонструвало, що в пацієнтів із ЦД 2 типу та вираженою ДХН канагліфлозин чинив помітний вплив на зниження первинної комбінованої ниркової точки, однак так і не досяг значущого ефекту в зниженні серцево-судинної смертності. Важливо зауважити, що дослідження CREDENCE було передчасно зупинено (через 2,6 року), оскільки проміжний аналіз установив, що в популяції хворих на ЦД 2 типу з високим ризиком розвитку термінальної стадії ХНН додавання канагліфлозину до нефропротекторної терапії з наявністю блокатора РААС у максимально толерантній добовій дозі в усіх пацієнтів дозволяє на 30% знизити ризик первинної кінцевої точки (подвоєння рівня креатиніну крові, термінальна стадія ХНН чи летальний наслідок від ниркових або кардіоваскулярних причин). Необхідно акцентувати увагу на деяких ключових особливостях отриманих результатів у цьому дослідженні, що вивчало прогностично несприятливу когорту пацієнтів. Нефропротекторний ефект канагліфлозину зберігався в підгрупі пацієнтів із ХХН 3b-стадії (розрахункова ШКФ (рШКФ) 30-40 мл/хв/1,73 м²) (ВР 0,75; 95% ДІ 0,59-0,95), що робить оптимістичною перспективу лікування пацієнтів із вираженою нирковою патологією. Вплив препарату на такий маркер прогресування ХХН, як подвоєння сироваткового вмісту креатиніну, був ще суттєвішим порівняно з первинною комбінованою нирковою точкою (ВР 0,60; 95% ДІ 0,48-0,76). Нефропротекторний ефект супроводжувався стійким зниженням АУ в групі канагліфлозину на 31% уже через 6 міс від початку терапії, що має високий прогностичний зв’язок зі сприятливішими віддаленими нирковими наслідками. Сповільненіше зниження рШКФ на канагліфлозині з міжгруповою різницею 1,52 мл/хв за рік порівняно зі стандартним лікуванням зберігалося впродовж усього періоду спостереження, що впевнено демонструє зменшення вираженості ниркового ушкодження в пацієнтів із нирковою дисфункцією. Вельми важливо, що нефропротекторний ефект отримано в пацієнтів на оптимальній терапії блокаторами РААС (Zelinker T.A. et al., 2019).
За результатами дослідження DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events – Thrombolysis in Myocardial Infarction 58), яке вивчало вплив дапагліфлозину на серцево-судинні наслідки в 17 160 пацієнтів як зі встановленим ССЗ, так і з факторами його ризику (59,4%), приймання препарату не зумовлювало вираженого зниження МАСЕ‑3 порівняно із плацебо, однак дапагліфлозин продемонстрував позитивні результати в зниженні летальності від ССЗ і ХСН. Під час оцінки ниркових наслідків виявлено значне зниження прогресування порушення функції нирок при прийманні дапагліфлозину (Wiviott S.D. et al., 2019).

! Загалом усі дослідження, в яких вивчалися ниркові ефекти ІНЗКТГ‑2 при ДХН, демонструють значне зниження АУ, яка є маркером наявності й прогресування ДХН. Ефект пригнічення НЗКТГ‑2 виявляється майже одразу після початку лікування і зберігається тривалий час. Отже, наведені дані підтверджують нефропротекторний клас-ефект ІНЗКТГ‑2.

Кардіоваскулярні та нефропротекторні ефекти інкретинів

Відсутність ідеального препарату для лікування хворих на ЦД 2 типу, котрий був би спроможний забезпечити не тільки якісний та постійний контроль рівня глікемії без збільшення маси тіла, ризику розвитку гіпоглікемії, негативного впливу на серце, нирки, печінку, а й збереження секреторної функції β-клітин підшлункової залози, примусило вчених подовжити пошуки нових можливостей впливу на причину виникнення й прогресування цієї хвороби. В пошуках оптимального методу лікування ЦД 2 типу наукові дослідження були спрямовані на вивчення принципово нового механізму регуляції гомеостазу глюкози через гормони шлунково-кишкового тракту, що виробляються у відповідь на прийом їжі та спричиняють стимуляцію секреції інсуліну – інкретини, до яких належать глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГЗІТП) і ГПП‑1. Відкриті ще на початку минулого століття інкретини стали об’єктом великого наукового інтересу завдяки своїм властивостям щодо посилення секреції інсуліну та зниження рівня глюкози в крові, однак у міру їх поглибленого вивчення почали активно обговорюватися їхні системні ефекти. Зокрема, інкретинам належить особлива роль у патогенезі ожиріння, неалкогольної жирової хвороби печінки, спроможності покращувати когнітивні функції, пригнічувати утворення β-амілоїдних бляшок, чинити нефропротекторну дію. Багатообіцяльними є дані про онкопротекцію АГПП‑1 щодо раку простати та молочної залози (McFarlin B.E. et al., 2024).

АГПП‑1 – клас АДП, аналоги людського ГПП‑1, котрі покращують глікемічний контроль за допомогою багатьох механізмів, основними з яких є посилення секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози та пригнічення вивільнення глюкагону шляхом стимуляції рецепторів ГПП‑1 у відповідь на надходження вуглеводів до кишечнику, сповільнення евакуації їжі зі шлунка, зменшення відчуття голоду (Madsbad S., Holst J.J., 2023). Останніми роками активно обговорюється сприятлива плейотропна дія препаратів цієї групи на серцево-судинну систему та нирки. АГПП‑1 зменшують вираженість системного запалення і підвищують уміст у сироватці крові адипонектину за рахунок зменшення маси тіла при ожирінні, покращують чутливість тканин до інсуліну, знижують рівень глюкози, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності, зменшують вираженість АУ. Зниження вмісту альбуміну в сечі під впливом тривалого глікемічного контролю при застосуванні АГПП‑1 відбувається в 50% випадків за рахунок ефективного зниження HbA_1c, а корекція надлишкової маси тіла під впливом АГПП‑1 сприяє виявленню нефропротекторної дії цих препаратів через ефекти, які настають після зменшення маси тіла при ожирінні: зниження величини співвідношення «альбумін / креатинін сечі», покращення ниркового кровопостачання, пригнічення вираженості системного запалення та оксидативного стресу (Lin L. et al., 2022). Що стосується позитивних ефектів АГПП‑1 на серцево-судинну систему, то варто зауважити про антиатерогенний ефект, зниження систолічного АТ, покращення функції судинного ендотелію, кардіальної функції за рахунок зменшення вираженості міокардіальної ішемії (Bernardini F. et al., 2023).

Представник цього класу препаратів – ліраглутид – у дослідженні LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), яке полягало в оцінці впливу препарату на МАСЕ‑3, продемонстрував спроможність знижувати частоту серцево-судинних подій (ССП) на 13%, смертність від усіх причин на 15% та смертність від ССЗ на 22%. Ліраглутид став першим із цього класу препаратів, що довів переваги в зниженні ССП і смертності. В дослідженні LEADER здійснено оцінку ниркових наслідків на додаток до серцево-судинних кінцевих точок. Комбінований показник частоти розвитку мікросудинних ускладнень захворювань нирок і очей був суттєво нижчим у групі ліраглутиду (ВР 0,84; 95% ДІ 0,73-0,97; р=0,02), причому таке зниження здебільшого обумовлювалося нижчою частотою розвитку нефропатії у групі ліраглутиду порівняно із групою плацебо (1,5 і 1,9 випадку на 100 пацієнто-років спостереження відповідно; ВР 0,78; 95% ДІ 0,67-0,92; р=0,003). Частота розвитку ретинопатії статистично не відрізнялася між двома групами пацієнтів (0,6 і 0,5 випадку на 100 пацієнто-років спостереження; ВР 1,15; 95% ДІ 0,87-1,52; р=0,33). В дослідженні LEADER 9340 учасників із ЦД 2 типу та високим серцево-судинним ризиком рандомізували на дві групи: ліраглутиду (n=4668) і плацебо (n=4672). Середній термін спостереження становив 3,8 року. Аналіз вторинних ниркових наслідків у вигляді комбінованої кінцевої точки (нові випадки макроАУ, подвоєння рівня сироваткового креатиніну, термінальна стадія ХНН або смерть від ниркових причин) засвідчив спроможність ліраглутиду знижувати частоту негативних ниркових наслідків. Цей ефект препарату дослідники пов’язують зі зниженням випадків макроАУ при застосуванні АГПП‑1. У дослідженні LEADER ліраглутид порівняно із плацебо знижував частоту виникнення і прогресування ДХН. Цей ефект представника класу АГПП‑1 асоціювався зі зменшенням частоти нових випадків персистувальної макроАУ на 36% (Madsbad S. et al., 2023; McFarlin B.E. et al., 2024).

У дослідженні SUSTAIN‑6 (Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) у пацієнтів, які отримували семаглутид, ризик первинного комбінованого наслідку смерті від серцево-судинних причин, нефатального ІМ або нефатального МІ був на 26% нижчим, ніж у хворих, котрі приймали плацебо. Так само, як і в дослідженні LEADER спостерігався нижчий ризик виникнення або погіршення перебігу нефропатії переважно за рахунок макроАУ, але відзначався вищий ризик ускладнень діабетичної ретинопатії порівняно із групою плацебо. Терапія АГПП‑1 пролонгованої дії семаглутидом (0,5 або 1 мг підшкірно щотижня; n=1648) порівняно із групою плацебо (n=1649) упродовж 2 років сприяла зниженню потреби в ЗНТ і ризику смерті внаслідок ХХН через запобігання подвоєнню сироваткового вмісту креатиніну й зниження кліренсу креатиніну <45 мл/хв/1,73 м² (Selby N.M. et al., 2020).

До дослідження HARMONY (Albiglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease) з дизайном, схожим із попередніми дослідженнями, було залучено майже 9500 пацієнтів, які отримували альбіглутид або плацебо впродовж 1,6 року. В групі приймання препарату спостерігалося зниження ризику МАСЕ‑3 на 22%. Особливий інтерес становила оцінка деяких параметрів, як-от медулярний рак щитоподібної залози, гематологічні злоякісні новоутворення, панкреатит, тяжка гіпоглікемія, реакції у ділянці ін’єкції, імунологічні реакції, діабетична ретинопатія, погіршення ниркової функції та смерть від будь-якої причини, котра не продемонструвала статистично значущої різниці між групами (Dey A.K. et al., 2019).

У більш ранньому дослідженні ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) застосування АГПП‑1 ліксисенатиду з меншою тривалістю дії, ніж у ліраглутиду, але схожого з ним за структурою не надавало будь-яких переваг хворим на ЦД із нещодавно перенесеним (<180 днів до залучення до випробування) гострим коронарним синдромом. Первинна комбінована кінцева точка (серцево-судинна смерть, ІМ, МІ або госпіталізація щодо нестабільної стенокардії) у групі ліксисенатиду не відрізнялася від групи плацебо. Ниркові ефекти ліксисенатиду, які виявлено в дослідженні ELIXA, стосувалися зниження прогресування ХХН за оцінкою динаміки співвідношення «альбумін / креатинін сечі» в пацієнтів із макроАУ, а не за оцінкою рШКФ (Madsbad S. et al., 2023). Наразі не з’ясовано, чи є покращення прогнозу ССЗ наслідком клас-ефекту АГПП‑1 або це відбувається лише завдяки специфічним властивостям конкретних препаратів. Клінічні дослідження REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) за ефектами дулаглутиду та PIONEER 6 за ефектами семаглутиду на первинні й вторинні кінцеві точки було сплановано для відповіді на це запитання.

В дослідженні REWIND пацієнти із ЦД 2 типу віком від 50 років із попередніми ССП в анамнезі (31,5%) і факторами ризику ССЗ (n=4949) отримували щотижневі підшкірні ін’єкції дулаглутиду (1,5 мг) упродовж 5,4 року. Порівняно із групою плацебо (n=4952) досягнуто зниження комбінованої кінцевої точки МАСЕ на 12%, нефатального МІ на 24% (р=0,017). Ризик комбінованої ниркової кінцевої точки (співвідношення «альбумін / креатинін сечі» >33,9 мг/ммоль, зниження рШКФ на ≥30%, потреба в постійній ЗНТ) суттєво знизився на 15% завдяки щотижневим ін’єкціям дулаглутиду. Препарат позитивно впливав на всі три компоненти комбінованої ниркової кінцевої точки та протидіяв виникненню макроАУ.

В дослідженні PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) 3183 учасники із ЦД 2 типу і високим серцево-судинним ризиком рандомізовано на групу орального приймання пролонгованого семаглутиду OD 0,5 або 1 мг щотижня та групу плацебо. Тривалість дослідження становила 2 роки. У групі семаглутиду досягнуто зниження комбінованої кінцевої точки МАСЕ на 21% (р<0,001). Частота випадків смерті від ССЗ або будь-якої причини знизилася в групі лікування на 51 і 49% відповідно. Виявлено спроможність оральної пролонгованої лікарської форми семаглутиду знижувати систолічний АТ на 2,6 мм рт. ст. і запобігати зниженню рШКФ (Dey A.K. et al., 2019; Bernardini F. et al., 2023).

В дослідженні AMPLITUDE-O 4076 пацієнтів із ЦД 2 типу з наявністю в анамнезі ССЗ або факторів серцево-судинного ризику, а також ХХН рандомізовано на дві групи: щотижневих підшкірних ін’єкцій ефпегленатиду 4 або 6 мг (n=2717) і плацебо (n=1359). Тривалість терапії ефпегленатидом становила 1,8 року. В групі ефпегленатиду 6 мг щотижня спостерігалося суттєве зниження ризику МАСЕ на 35% (р=0,04) і ризику ХСН на 39% (р=0,04). Кінцева комбінована ниркова точка (випадкова макроАУ, підвищення величини співвідношення «альбумін / креатинін сечі» на ≥30, збереження зниженої на 40% рШКФ) під впливом щотижневої дози ефпегленатиду 6 мг суттєво знизилася на 32% (р=0,02).

Отже, АГПП‑1 знижують відносний ризик МАСЕ на 14% ефективніше в пацієнтів із ССЗ і сприяють зниженню ризику госпіталізації щодо ХСН на 11% (Madsbad S., Holst J.J., 2023). Позитивний вплив АГПП‑1 на АУ, ймовірно, опосередковується корекцією гіперглікемії та незначним зниженням систолічного АТ, а також дією цього класу АДП на фактори ризику і прогресування ХХН (запалення, оксидативний стрес, ендотеліальна дисфункція, зниження маси тіла) (McFarlin B.E. et al., 2024).

За даними метааналізів, відомо, що ІНЗКТГ‑2 як засіб монотерапії при ДХН перевершують АГПП‑1 (Dey A.K. et al., 2019). Проте комбінована терапія цими двома класами АДП може завдати більшого позитивного впливу на ниркові наслідки. Так, метааналіз 13 досліджень із загальною кількістю учасників 7350 пацієнтів свідчить, що комбіноване застосування ІНЗКТГ‑2 й АГПП‑1 вираженіше знижує HbA_1c, масу тіла й АТ, ніж монотерапія ІНЗКТГ‑2. В пацієнтів із ЦД 2 типу комбінація ексенатиду з дапагліфлозином чинила позитивний вплив на динаміку співвідношення «альбумін / креатинін сечі», перевершуючи ефекти монотерапії та плацебо. Аналіз дослідження EXSCEL CVOT засвідчив суттєвіше зниження частоти МАСЕ та сповільнення зниження рШКФ на комбінації ексенатиду з ІНЗКТГ‑2 порівняно з монотерапією і плацебо. В дослідженні PRECIDENT рандомізована 4 фаза (ClinicalTrials.Gov identifier NCT05390892) надасть змогу порівняти частоти настання термінальної стадії ДХН у 9000 учасників із ЦД 2 типу, які приймають ІНЗКТГ‑2, АГПП‑1 або їхню комбінацію. Взагалі від комбінованого застосування ІНЗКТГ‑2 й АГПП‑1 можна очікувати додаткового покращення ниркових наслідків незалежно від зниження глікемії або маси тіла під впливом цих класів АДП (McFarlin B.E. et al., 2024). Потрібні подальші дослідження з вивчення механізмів, завдяки яким комбіноване застосування ІНЗКТГ‑2 й АГПП‑1 покращує ниркові наслідки.

АГПП‑1 можна застосовувати разом з агоністами рецепторів (АР) ГЗІТП. Активація останніх зменшує окислювальний стрес в ендотеліальних клітинах, збільшує секрецію ними оксиду азоту, зменшує вивільнення з адипоцитів запальних цитокінів, запобігає утворенню пінистих клітин при атерогенезі, знижує АТ.

Новий подвійний АР до ГПП‑1 та ГЗІТП тирзепатид із періодом напіввиведення 5 днів, вироблений у дозах 5, 10 і 15 мг для щотижневих підшкірних ін’єкцій, привабив увагу дослідників. У клінічній випробувальній програмі SURPASS досліджено ефективність і безпечність підшкірних ін’єкцій препарату в пацієнтів із ЦД 2 типу. Тирзепатид виявився ефективним засобом у зниженні маси тіла та HbA_1c із задовільним профілем толерантності. Препарат схвалено для лікування ЦД 2 типу в США. В дослідженні SURPASS‑4 із залученням пацієнтів, які мали ССЗ (87%), тирзепатид порівняно з інсуліном гларгіном незначно знизив частоту комбінованої точки МАСЕ‑4 (серцево-судинна смерть, ІМ, МІ, госпіталізація щодо нестабільної стенокардії) через 104 тиж підшкірних ін’єкцій (ВР 0,74; 95% ДІ 0,51-1,08) (Madsbad S., Holst J.J., 2023). В цьому дослідженні вже через 52 тиж застосування тирзепатиду виявлено його спроможність сповільнювати зниження рШКФ, що підтверджує нефропротекторний ефект (McFarlin B.E. et al., 2024). Необхідні подальші дослідження з вивчення кардіоваскулярних і нефропротекторних ефектів подвійних АР ГПП‑1/ГЗІТП у хворих на ЦД 2 типу.

До важливих сприятливих ефектів ГПП‑1 належать покращення функції β-клітин підшлункової залози, включаючи глюкозозалежну секрецію інсуліну та пригнічення продукції глюкагону, а також низка позапанкреатичних властивостей, як-от сповільнення випорожнення шлунка й пригнічення апетиту. Однак у кровоносному руслі ГПП‑1 чинить свої ефекти нетривало внаслідок швидкого руйнування й виведення з організму. Фермент, котрий відповідає за деградацію ГПП‑1 і втрату його інсулінотропної дії, – серинова протеаза ДПП‑4. Розуміння ролі ДПП‑4 в метаболізмі ГПП‑1 надало підставу для створення інгібіторів цього ферменту з метою збільшення часу дії ендогенного ГПП‑1. У пацієнтів із ЦД 2 типу під впливом ІДПП‑4 спостерігається збереження концентрації ГПП‑1, яке сприяє зниженню рівня глікемії. До групи ІДПП‑4 (гліптинів) належать ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, алогліптин (зареєстрований в Японії), лінагліптин (зареєстрований в США та Європі) (Bae J.H. et al., 2019).

З огляду на те що виведення ІДПП‑4 переважно відбувається через нирки, в разі розвитку ХНН потрібне проведення корекції дози цих препаратів. ІДПП‑4 дозволяються до застосування в терапевтичній дозі за помірного зниження ШКФ (50-80 мл/хв/1,73 м²), а при ШКФ <50 мл/хв/1,73 м² добову дозу ІДПП‑4 необхідно зменшити на ≥50% (Epelde F., 2024).

ІДПП‑4 продемонстрували ефективність у зниженні рівня глікемії з низьким ризиком гіпоглікемій у багатьох дослідженнях. Окрім цукрознижувальних властивостей, оцінювалися ефекти алогліптину, лінагліптину й ситагліптину на серцево-судинну безпеку та функцію нирок. Як свідчать результати проведених досліджень, ці препарати продемонстрували свою безпечність щодо ССЗ, а при оцінці функції нирок спостерігалося зниження АУ впродовж 3-6 міс, тоді як ШКФ залишалася стабільною протягом усього періоду спостереження (Kawanami D. et al., 2021).

У дослідженні CARMELINA (Effects of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults with Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk) стосовно довготривалого впливу лінагліптину на ССЗ, смертність і функцію нирок у пацієнтів із ЦД 2 типу й доведеною серцево-судинною патологією та/або ХХН, незважаючи на виявлену серцево-судинну безпеку порівняно із групою плацебо, явні переваги лінагліптину щодо впливу на ССЗ були відсутніми. Однак при оцінці ниркових ефектів спостерігалося зниження АУ на 14% (Bernardini F. et al., 2023).

В експериментальних дослідженнях представники групи ІДПП‑4 виявили ниркові плейотропні ефекти, що може свідчити про нефропротекторний потенціал пригнічення ферменту ДПП‑4. Підвищення рівня й подовження тривалості життя ендогенного ГПП‑1 на терапії ІДПП‑4 може сприяти активації рецепторів ГПП‑1 у різних ниркових структурах та ендотелії судин, а також спричиняти антипроліферативний / антиоксидантний ефекти. Крім того, плейотропні ниркові ефекти ІДПП‑4 можуть обумовлюватися зміною профілю множини субстратів дії ДПП‑4. Так, присутня в циркуляції ДПП‑4 бере участь у деградації множини нейропептидів, гормонів, регуляторних пептидів, цитокінів і ростових факторів. Ці субстрати мають натрійуретичні властивості (мозковий і передсердний натрійуретичні пептиди, нейропептид Y), чинять протизапальні ефекти (меприн β, натрійуретичні пептиди), зумовлюють вазодилатацію (натрійуретичні пептиди, нейропептид Y, пептид YY) і прямий захист ниркових клітин (меприн β, фактор‑1, що виробляється стромальними клітинами), а також мають інші корисні ефекти (Bae J.H. et al., 2019).

Основна частина експериментальних робіт, у яких досліджувався нефропротекторний потенціал ІДПП‑4, проводилася з використанням лінагіптину, ситагліптину й вілдагліптину. В щурів з експериментальним ЦД 1 типу вілдагіптин дозозалежно чинив нефропротекторний ефект і не спричиняв значного зниження рівня глікемії. Через 24 тиж безперервної терапії вілдагліптином у щурів спостерігалося суттєве зменшення вираженості АУ, сироваткового вмісту креатиніну, сповільнення потовщення гломерулярної базальної мембрани й розвитку тубулоінтерстиціального фіброзу. Вілдагліптин значно знижував експресію маркера вільнорадикального ушкодження дезоксирибонуклеїнової кислоти – окисленого похідного дезоксигуанозину, а також зменшував експресію білків апоптозу й запалення в клітинах ниркового епітелію. Спроможність гальмування розвитку гломерулосклерозу на терапії вілдагліптином продемонстровано також на моделях щурів з ожирінням і ЦД (Kawanami D. et al., 2021).

Експериментальні дослідження з лінагліптином, у яких робилися спроби вплинути на прогресування ДХН цим препаратом у тварин із відтвореним ЦД, свідчать, що лінагліптин значно не знижує рівня глікемії, але додавання до нього телмісартану суттєво знижує АУ. Водночас як у тварин на монотерапії лінагліптином, так і в разі комбінації його з телмісартаном отримано гістологічні докази сповільнення прогресування гломерулосклерозу та зниження активності малонового діальдегіду й профібротичних факторів (Epelde F., 2024).

Експериментальна оцінка ефектів ситагліптину на метаболічний профіль і ниркову функцію у щурів лінії ZDF (модель ожиріння й ЦД 2 типу) упродовж 6-тижневої терапії порівняно із плацебо дозволяє дійти висновку, що ситагліптин спроможний знижувати рівень глікемії, зменшувати вираженість ушкоджень структур як гломерулярного, так і тубулярного апаратів, пригнічувати перекисне окислення ліпідів у нирковій тканині зі зменшенням утворення малонового діальдегіду, знижувати синтез прозапальних цитокінів, гальмувати апоптоз клітин нирок, розвиток атрофії клубочків та інтерстиціального фіброзу (Mohamed R.H. et al., 2022).

У пацієнтів із ЦД 2 типу вже через 1 міс від початку лікування ситагліптином можна очікувати збільшення натрійурезу завдяки підвищенню вмісту в крові субстрату деградації ДПП‑4 SDF1α, який характеризується натрійуретичною активністю. В дослідженні SAVOR-TIMI 53 саксагліптин також знижував співвідношення «альбумін / креатинін сечі» в пацієнтів із ЦД 2 типу з нормо-, мікро- й макроАУ незалежно від початкової ШКФ. У пацієнтів із ЦД 2 типу та нирковою дисфункцією лікування лінагліптином у комбінації з інгібіторами РААС сприяло суттєвому зниженню АУ (на 32%) після 24-тижневої терапії (Bernardini F. et al., 2023).

В метааналізі 2019 року, до якого увійшли 23 рандомізовані клінічні дослідження за участю 41 359 пацієнтів, співвідношення «альбумін / креатинін сечі» було порівнянним у пацієнтів, які приймали різні ІДПП‑4, з учасниками аналізу контрольної групи (р=0,150). Однак терапія ІДПП‑4 асоціювалася з нижчим ризиком виникнення мікро- та макроАУ, а також із вищими темпами регресу АУ порівняно з контролем. Різниця між виникненням термінальної стадії ХНН між групами лікування ІДПП‑4 та групою контролю була відсутньою (Bae J.H. et al., 2019). У ретроспективному спостережному дослідженні за участю 1512 пацієнтів із ЦД 2 типу додавання ІДПП‑4 до метформіну чи акарбози сприяло сповільненню щорічного зниження ШКФ порівняно з контрольною групою (–1,53 проти –2,24 мл/хв; р<0,01) (Osonoi T. et al., 2020).

! Отже, ІДПП‑4 чинять нефропротекторну дію і сповільнюють прогресування ДХН за рахунок зниження інтенсивності запалення та окислювального стресу. У клінічних дослідженнях ІДПП‑4 продемонстрували спроможність чинити сприятливий вплив на нирки завдяки зниженню ризику розвитку й прогресування АУ.

У 2021 році опубліковано метааналіз 6 досліджень (CARMELINA, CAROLINA, EXAMINE, NCTO1703208, SAVOR-TIMI 53, TECOS) із загальною кількістю 52 520 осіб із ЦД 2 типу, які отримували ІДПП‑4 і плацебо з метою оцінки кардіоваскулярних наслідків застосування антидіабетичної терапії (Patoulias D.I. et al., 2021). Як свідчать результати, ІДПП‑4 порівняно із плацебо незначно підвищували ризик нефатального ІМ (ВР 1,02; 95% ДІ 0,94-1,11; I²=0%), госпіталізації щодо ХСН (ВР 1,09; 95% ДІ 0,92-1,29; I²=65%) і серцево-судинної смерті (ВР 1,02; 95% ДІ 0,93-1,11; I²=0%). ІДПП‑4 незначно знижували ризик фатального та нефатального МІ (ВР 0,96; 95% ДІ 0,85-1,08; I²=0%) і коронарної реваскуляризації (ВР 0,99; 95% ДІ 0,90-1,09; I²=0%). ІДПП‑4 чинять нейтральний ефект на ризик госпіталізації щодо нестабільної стенокардії (ВР 1,00; 95% ДІ 0,85-1,18; I²=0%). Що стосується порушень серцевого ритму, то ІДПП‑4 суттєво не впливають на ризик виникнення будь-якої аритмії у стані спокою, фібриляції передсердь (ВР 0,95; 95% ДІ 0,78-1,17; I²=0%), проте їхнє застосування асоціюється зі суттєвим підвищенням (до 52%) ризику виникнення тріпотіння передсердь (ВР 1,52; 95% ДІ 1,03-2,24; I²=0%).

Результати метааналізу дозволяють дійти висновку, що ІДПП‑4 не можуть бути пріоритетним лікуванням у хворих на ЦД 2 типу з виявленим ССЗ або численними факторами його ризику, крім випадків, коли спостерігається погана толерантність до ІНЗКТГ‑2 чи АГПП‑1 або коли ці класи АДП протипоказані пацієнтам. Отже, незважаючи на нефропротекторні властивості ІДПП‑4, цей клас АДП не має вагомої користі для пацієнтів із ЦД 2 типу та ССЗ. Не варто використовувати ІДПП‑4 у пацієнтів із ЦД 2 типу та ССЗ, якщо перебіг захворювання асоціюється з підвищеним ризиком тріпотіння передсердь.

Висновки

Отже, вплив сучасних АДП на функцію нирок не викликає жодних сумнівів. У групах ІНЗКТГ‑2 й АГПП‑1 простежується клас-ефект щодо зниження серцево-судинних і ниркових ризиків, а це дозволяє застосовувати їх при доведених ССЗ та ХХН у хворих на ЦД 2 типу. Наведені результати досліджень щодо ІДПП‑4 свідчать на користь їхнього позитивного впливу на функцію нирок у вигляді зниження АУ. ІДПП‑4 не продемонстрували вагомої користі в зниженні ризику ССП у пацієнтів із ЦД 2 типу та встановленим ССЗ або численними факторами його ризику. При ДХН використання ІДПП‑4 є можливим у разі поганої толерантності до ІНЗКТГ‑2 або АГПП‑1 чи за наявності протипоказань до призначення цих класів АДП. Не варто використовувати ІДПП‑4 у хворих на ЦД 2 типу та ССЗ, якщо перебіг захворювання асоціюється з підвищеним ризиком тріпотіння передсердь. Комбінована терапія ІНЗКТГ‑2 й АГПП‑1 може завдати більшого позитивного впливу на ниркові наслідки. Подвійні АР ГПП‑1/ГЗІТП чинять кардіопротекторну та нефропротекторну дію. Остання у вигляді сповільнення зниження рШКФ спостерігається раніше зниження частоти комбінованої кардіоваскулярної точки МАСЕ‑4 (серцево-судинна смерть, нефатальний ІМ, МІ, госпіталізація щодо нестабільної стенокардії). Потрібні подальші дослідження з вивчення механізмів, завдяки яким комбіноване застосування ІНЗКТГ‑2 й АГПП‑1 і призначення подвійних АР ГПП‑1/ГЗІТП покращують серцево-судинні та ниркові наслідки.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (597-598), 2025 р