21 листопада, 2025

Сечова кислота при метаболічному синдромі: від пасивного маркера до активного чинника патогенезу

Протягом тривалого часу сечову кислоту (СК) вважали лише кінцевим продуктом пуринового обміну без суттєвого клінічного значення. Проте останні роки змінили цю парадигму: зростає кількість даних, які пов’язують гіперурикемію з артеріальною гіпертензією (АГ), цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, метаболічно асоційованою жировою хворобою печінки (МАЖХП), хронічною хворобою нирок, а також із власне метаболічним синдромом (МС).

Існує гіпотеза, згідно з якою МС – це не суто патологічний стан, а еволюційно сформований адаптивний механізм, що сприяв виживанню в умовах нестачі їжі. У більшості ссавців і птахів надлишок енергії відкладається у вигляді жиру в печінці, підшкірній жировій клітковині та супроводжується зростанням рівня тригліцеридів у крові. Часто це поєднується з розвитком інсулінорезистентності та АГ – основних компонентів МС [1].

Чи може існувати єдиний молекулярний механізм, який поєднує ці адаптаційні реакції в умовах нестачі їжі й водночас лежить в основі сучасної епідемії метаболічних порушень? На молекулярному рівні одним із ключових механізмів регуляції обміну енергії є баланс між АМФ-активованою протеїнкіназою (AMPK), яка стимулює ліполіз, та АМФ-дезаміназою, котра сприяє накопиченню енергії. Саме СК є продуктом дії АМФ-дезамінази і, як свідчать численні дослідження, здатна пригнічувати AMPK, стимулювати ліпогенез, знижувати чутливість до інсуліну та запускати низку метаболічних зсувів, характерних для МС і його компонентів (рис. 1) [2-6].

Рис. 1. Ефекти СК, потенційно залучені в патогенез АГ, ЦД та ожиріння (адаптовано за Kanbay et al., 2015)

Сечова кислота та АГ

Гіперурикемія – один із перших біомаркерів, який було пов’язано з розвитком АГ [7-9]. Ще понад століття тому спостерігали, що підвищений рівень СК часто трапляється в пацієнтів із високим артеріальним тиском (АТ) [10, 11]. Подальші дослідження довели, що гіперурикемія не лише асоціюється з гіпертензією, а й передує її виникненню.

Варто зазначити, що в більшості ссавців є фермент уриказа, який розщеплює СК, тож їхні рівні СК значно нижчі (1-3 мг/дл). Люди ж унаслідок еволюційної втрати урикази мають вищі рівні СК [12]. Експериментально встановлено, що пригнічення урикази в щурів (за допомогою оксонової кислоти) спричиняє помірну гіпертензію [13], а генетичне підвищення СК через вплив на транспортер SLC2A9 призводить до гіпертензії, яка зменшується при лікуванні алопуринолом [14].

Навіть в умовах наявності урикази у тварин із МС фіксують легку гіперурикемію, яка корелює з АТ. Зниження вмісту СК у цих моделях також зменшує АТ [15, 16]. Ба більше, навіть тимчасове підвищення рівня СК запускає мікросудинні ураження та запалення в нирках, які із часом зумовлюють підвищену чутливість до солі – важливий фактор стійкої АГ, котрий зберігається навіть за нормалізації рівня СК [17].

Отже, гіперурикемія, ймовірно, ініціює розвиток гіпертензії, а її підтримання надалі відбувається через структурні зміни в мікроциркуляторному руслі нирок.

Клінічні дослідження показали, що зниження СК може покращити контроль АТ в різних групах пацієнтів – із прегіпертензією, ожирінням, АГ в підлітків і дорослих, при хронічній хворобі нирок і навіть на гемодіалізі [18-29].

Експериментальні дані свідчать, що СК може підвищувати АТ через порушення ендотеліальної функції [30-36], стимуляцію ендотеліну‑1 [37, 38], активацію ренін-ангіотензинової системи в нирках і внутрішньоклітинно [36, 39, 40], індукцію окислювального стресу за допомогою НАДФН-оксидази в цитозолі та мітохондріях [5, 40-43]. Якщо блокувати ці механізми, наприклад, антиоксидантами або поліпшуючи ендотеліальну функцію, АТ у тварин із гіперурикемією знижується [35, 44]. Також доведено, що СК стимулює проліферацію гладком’язових клітин судин та індукує запальні зміни в нирках, підтримуючи хронічну гіпертензію [39, 45, 46].

Сечова кислота і цукровий діабет

Зв’язок між гіперурикемією та діабетом був відомий ще з XIX століття [47], і вже в 1920-х роках її пов’язували з метаболічним синдромом [48]. На сьогодні накопичено переконливу епідеміологічну базу, яка підтверджує, що підвищений рівень СК асоціюється з інсулінорезистентністю та ЦД 2 типу [49].

Раніше вважали, що гіперурикемія є наслідком інсулінорезистентності [50]. Проте сучасні дані свідчать, що високий рівень СК часто передує розвитку інсулінорезистентності й, можливо, відіграє причинну роль у її формуванні [51].

У дослідженні за участю понад 5 тис. молодих дорослих підвищений вміст СК на початку спостереження передував розвитку ЦД 2 типу (відносний ризик 1,87) та інсулінорезистентності (відносний ризик 1,36) [51]. Цікаво, що цей зв’язок не був асоційований із початковим рівнем інсуліну, що свідчить про незалежну патогенетичну роль СК.

Існує низка ймовірних механізмів, які пояснюють зв’язок між гіперурикемією і діабетом. СК блокує AMPK, що призводить до активації глюконеогенезу [3]. Вона також пригнічує синтез оксиду азоту в ендотелії, порушуючи інсулінозалежне розширення судин, важливе для транспорту глюкози в тканини [43, 52]. В адипоцитах СК індукує окислювальний стрес, що знижує продукцію адипонектину – антидіабетогенного гормона. Натомість зниження рівня СК підвищує рівні адипонектину та покращує чутливість до інсуліну [16, 41].

В експериментах на ізольованих острівцях підшлункової залози в щурів показано, що секреція інсуліну знижується на 65% у присутності СК, причому цей ефект швидко зникає після видалення СК із середовища [53].

У низці клінічних досліджень також продемонстровано позитивний ефект зниження рівнів СК: покращення індексу HOMA після застосування бензбромарону [55] та зниження глікованого гемоглобіну у хворих на діабет при терапії алопуринолом [56, 57]. Варто зазначити, що подібні дослідження оцінюють лише сироваткову (екстрацелюлярну) СК, тоді як більшість патогенних ефектів, включно з інсулінорезистентністю, реалізуються всередині клітини [58-60].

У нещодавньому дослідженні Han і співавт. (2019) у пацієнтів із предіабетом вивчали не просто базовий рівень СК, а кумулятивну експозицію. Це дозволило авторам оцінити довготривалий «метаболічний тиск» СК на організм. Під кумулятивною експозицією мається на увазі сумарна дія СК протягом тривалого періоду часу (у цьому випадку – середній рівень СК, помножений на тривалість спостереження в роках). Саме цей інтегральний показник виявився достовірно пов’язаним із розвитком ЦД 2 типу – на відміну від одноразового (базового) вимірювання СК, яке не продемонструвало статистично значущого зв’язку з ризиком виникнення діабету. Виявлено чітку дозозалежну асоціацію: в чоловіків із найвищою кумулятивною експозицією СК ризик розвитку діабету зростав на 73%, а в жінок – на 80% порівняно з особами з найнижчими показниками (рис. 2). Інакше кажучи, базовий рівень СК може «не вловити» метаболічні ризики, натомість накопичена дія СК протягом років має значно більшу прогностичну цінність. Це підсилює аргументацію на користь довготривалого контролю гіперурикемії вже на етапі предіабету або й раніше.

Рис. 2. Розвиток ЦД у різних підгрупах пацієнтів залежно від квінтиля кумулятивної експозиції СК (адаптовано за Han et al., 2019)
Примітка: ** р<0,05.

Сечова кислота й накопичення жиру

Підвищений сироватковий рівень СК є не лише маркером метаболічних порушень, а й потужним предиктором розвитку ожиріння [61] і МАЖХП [62-67].

Дані експериментальних досліджень демонструють, що СК посилює накопичення тригліцеридів у культурі печінкових клітин [5, 6], а також спричиняє підвищення вмісту тригліцеридів у печінці тварин із гіперурикемією [68]. Ключовим механізмом є індукування окислювального стресу в цитозолі та мітохондріях [5, 69]. Унаслідок цього блокується активність аконітази в циклі Кребса, накопичується цитрат, що, своєю чергою, активує фермент АТФ-цитратліазу та стимулює синтез жирних кислот.

Крім того, СК пригнічує активність еноїл-КоА-гідратази, порушуючи β-окислення жирних кислот. Цей ефект підсилюється також інгібуванням ферменту AMPK – одного з головних регуляторів енергетичного гомеостазу [2, 5, 70].

Зниження рівня СК в експериментах забезпечувало зменшення жирової інфільтрації печінки в різних тваринних моделях МАЖХП, а також при алкогольному стеатозі [5, 70, 71].

Клінічні дослідження теж підтверджують вплив зниження СК на масу тіла або жир у печінці в людей. Приміром, алопуринол асоціювався зі зменшенням приросту ваги в підлітків порівняно з плацебо [18]. Інше дослідження показало зниження маси тіла в дорослих із надмірною вагою та прегіпертензією, які отримували алопуринол, незалежно від споживання калорій [26].

Вплив харчування на ефекти СК

Рівень СК в організмі може підвищуватися внаслідок вживання багатих на пурини продуктів, наприклад пива, і фруктози. Традиційно основну увагу приділяли саме пуриновмісним продуктам як чинникам ризику розвитку подагри [72]. Більшість таких продуктів належать до так званого класу умамі й нині розглядаються як потенційні тригери МС [73].

Цікаво, що не лише білкова їжа, а й жири можуть сприяти підвищенню рівня СК [74]. Проте в західних країнах одним із головних дієтичних джерел підвищення СК є фруктоза, яка міститься, зокрема, в доданих цукрах [75].

З’являється дедалі більше доказів на користь того, що надмірне вживання підсолоджених напоїв є ключовим фактором зростання поширеності ожиріння та МС [76-78]. Імовірно, саме фруктозний компонент несе основну відповідальність за підвищення вмісту СК та подальший розвиток метаболічних порушень [79-81] (рис. 3).

У лабораторних моделях доведено, що фруктоза може запускати каскад метаболічних змін переважно через підвищення внутрішньоклітинної СК [5, 15, 68, 70, 82]. У клінічних дослідженнях також спостерігалося, що надлишок фруктози підвищує рівень СК в сироватці та провокує характерні риси МС [83-88].

Наприклад, в одному з досліджень здорові чоловіки отримували по 200 г фруктози на добу протягом 2 тижнів – з алопуринолом або без нього [89]. Навіть за такий короткий час у більшості учасників сформувалися метаболічні зміни, типові для МС: підвищення АТ, порушення ліпідного профілю та інсулінорезистентність. Цікаво, що алопуринол запобіг підвищенню АТ, але не мав істотного впливу на інсулінорезистентність. Причини цього явища залишаються не до кінця з’ясованими. Можливо, це пояснюється застосуванням надто високої дози фруктози або тим, що не всі ефекти фруктози пов’язані винятково з СК [89].

Рис. 3. Взаємозв’язок між дієтою з високим вмістом фруктози, гіперурикемією та МС
(адаптовано за Kanbay et al., 2015)

Сечова кислота та еволюція

У більшості ссавців рівень СК в сироватці крові залишається дуже низьким – приблизно 1-2 мг/дл, що пояснюється наявністю ферменту урикази, яка розщеплює СК [90]. Проте в предків людини ситуація змінилася радикально: близько 15-25 мільйонів років тому активність урикази почала знижуватися, а близько 15 мільйонів років тому вона зникла повністю [91]. Така мутація могла мати еволюційну перевагу: зникнення урикази сприяло накопиченню СК, що, своєю чергою, посилювало здатність до відкладення жиру, особливо в умовах браку їжі, спричиненого глобальним похолоданням і зменшенням доступності фруктів [92, 93]. Дослідження «відновленого» гена урикази, характерного для предків приматів, показали, що активна уриказа могла пригнічувати здатність СК стимулювати накопичення жиру у відповідь на фруктозу, а також гальмувати глюконеогенез [3, 91].

Імовірно, СК відігравала ще кілька корисних ролей: наприклад, захищала клітини від окислювального стресу ззовні [94] та стимулювала поведінку пошуку їжі [95], що могло бути важливою перевагою в умовах непередбачуваного середовища.

Цікаво, що в сучасних мавп і людей, які живуть на традиційних дієтах, рівень СК підвищується лише до 3-4 мг/дл – і саме це вважають фізіологічною адаптацією до втрати урикази [12]. Але з появою західного типу харчування ситуація змінилася. Впродовж останнього століття рівень СК зростав дедалі більше, і нині його підвищення нерозривно пов’язане з епідемією ожиріння, діабету та серцево-судинних захворювань [12].

Особливо показовим є приклад жителів Тихоокеанських островів: у них виявляють генетично зумовлений вищий рівень СК, який сформувався ще до впровадження західного харчування [96]. Автори припускають, що саме це може пояснювати вищу поширеність ожиріння та діабету в зазначеній популяції порівняно з іншими народами світу [97].

Сечова кислота та кардіоваскулярні захворювання

Зв’язок СК із кардіоваскулярними захворюваннями (КВЗ) обговорюється десятиліттями [98]. Проте тривалий час підвищення рівня СК розглядали лише як вторинне явище, що виникає внаслідок ожиріння або АГ, а не як самостійний фактор ризику [99, 100].

Проблема багатьох ранніх досліджень полягала в тому, що їхні автори шукали лише прямий причинно-наслідковий зв’язок між СК і КВЗ, не враховуючи, що СК може опосередковано сприяти розвитку серцево-судинної патології, наприклад, через розвиток АГ, інсулінорезистентності або ураження нирок (рис. 4) [101, 102].

Нині інтерес до цієї теми знову зростає: роль СК в патогенезі КВЗ активно вивчається, особливо в контексті клінічних досліджень, які можуть надати найпереконливіші докази. Попередні результати вже свідчать про потенційні переваги зниження рівня СК, зокрема:

зменшення товщини комплексу інтима-медіа сонних артерій [23];
покращення перебігу стенокардії [103];
зменшення гіпертрофії лівого шлуночка [104];
зниження артеріальної жорсткості [105];
зменшення частоти серцево-судинних подій у пацієнтів як із хронічною хворобою нирок, так і без неї [29, 105-108].

Рис. 4. Взаємозв’язок між СК, компонентами МС і КВЗ (адаптовано за Kanbay et al., 2015)

Висновки

Вивчення СК вступило в нову, захопливу епоху. Те, що донедавна вважалося темою вузького клінічного інтересу, – подагра, нефролітіаз – нині постає як потенційний маестро метаболічного оркестру, що диригує складною симфонією ожиріння, діабету, гіпертензії, МАЖХП та хронічної хвороби нирок.

Сучасні наукові дані переконливо вказують: гіперурикемія – не так наслідок, як рушійна сила багатьох кардіометаболічних порушень. Водночас ключовим стає не лише рівень СК у якийсь момент часу, а її кумулятивний ефект протягом років.

Фокус сучасної терапії зміщується на препарати, які чинять системну дію та, окрім рівня СК, можуть впливати також на ключові метаболічні, судинні й запальні процеси. Одним із таких засобів є фебуксостат, який демонструє ефективність у впливі на МС та його основні компоненти:

порушення вуглеводного обміну: за даними Liu та співавт. (2025), у пацієнтів із гіперурикемією та предіабетом або вперше діагностованим ЦД 2 типу фебуксостат значно покращував постпрандіальний глікемічний контроль і чутливість до інсуліну;
АГ: згідно з Gunawardhana та співавт. (2017), у гіперурикемічних пацієнтів з АГ та нормальною функцією нирок фебуксостат сприяв зниженню АТ;
МАЖХП: у дослідженні El-Sheikh і співавт. (2025) фебуксостат зменшував накопичення жиру в печінці (за даними фіброеластографії) та знижував рівні NLRP‑3, MDA, TIM‑3 і HSI – біомаркерів запалення та стеатозу;
МС і кардіоваскулярний ризик: у дослідженні Krylova (2025) у пацієнтів із подагрою та МС фебуксостат знижував систолічний і діастолічний АТ, покращував ліпідний профіль, сприяв зниженню рівня глюкози натще, а в частини учасників спостерігали зниження маси тіла без жодних дієтичних втручань.

Ці результати розширюють розуміння ролі СК в патогенезі метаболічних хвороб і відкривають нові терапевтичні горизонти, де цільовий контроль СК може стати поворотним моментом у профілактиці та лікуванні серйозних системних розладів.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (605), 2025 р