3 лютого, 2022

Вірус проти хазяїна: війна світів

Автори:

Завідувачка кафедри медичної та лабораторної генетики Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Наталя Григорівна Горовенко.

Наприкінці минулого року у форматі онлайн відбулася науково-практична конференція «Більше ніж муколітик. Особливості нової муколітичної терапії гострих захворювань нижніх дихальних шляхів та ХОЗЛ в умовах пандемії COVID-19». Крім практичних питань, що стосувалися ведення пацієнтів із коронавірусною хворобою, також обговорювалися і властивості самого вірусу SARS-CoV-2. Про особливості структури нового коронавірусу, механізми його мінливості й особливості взаємодії з організмом людини розповіла завідувачка кафедри медичної та лабораторної генетики Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор Наталя Григорівна Горовенко.

Свою доповідь спікерка розпочала з характеристики вірусів як форми життя, підкресливши колосальну різницю в будові вірусу й організмів, які вони уражають. При детальному розгляді структури вірусів складається враження, що це прибульці з інших світів. Віруси мають надзвичайно малі розміри (≈10-20 нм), не виявляють ознак життя поза межами клітини хазяїна, займаючи тим самим проміжну позицію між живими формами життя та неживою природою (табл.).

По суті віруси є лише невеликими шматочками генетичного матеріалу (ДНК або РНК), які оточені білковою оболонкою. Всі віруси здійснюють один життєвий процес – розмноження (за рахунок використання готових структур клітини хазяїна).

Віруси – найчисельніша біологічна форма на нашій планеті; вони є переважно видоспецифічними та здатні паразитувати в усіх типів живих організмів (рослин, тварин, бактерій, архей).

З епідеміологічного погляду до основних характеристик вірусу належать:
вірулентність – здатність конкретного вірусу заразити організм хазяїна; визначається кількістю вірусних часточок, необхідних для зараження організму;
патогенність – потенційна можливість вірусу зумовити захворювання, тобто завдати організму шкоди;
контагіозність – ступінь заразності: кількість людей, яких здатен заразити носій вірусу.

Локалізація збудника в організмі та механізм його передачі від одного індивіда до іншого знаходяться в повній і обов’язковій відповідності між собою; ці явища взаємно обумовлюють одне одного, утворюють безперервний ланцюг, що забезпечує збереження виду збудника в природі, отже, водночас і безперервність епідемічного процесу при інфекційному захворюванні (другий закон Громашевського).

У процесі зараження вірусу доводиться долати потужні та досконалі фізіологічні й анатомічні бар’єри, що мають визначену локалізацію (ворота інфекції). Першим бар’єром є слизова оболонка дихальної та кишкової трубок. Його подолання відбувається за рахунок адгезії – парної взаємодії слизової та збудника, що залежить від кількості збудника й швидкості процесу. Втім, лише одна вірусна частка не здатна подолати захисні бар’єри організму хазяїна. Для опису кількісних характеристик вірусу, необхідних для зараження організму хазяїна, використовують термін «інфектон».

Інфектон – це дискретний елемент заразного матеріалу, що утворює в площині контакту із тканинами організму поверхневу концентрацію, достатню для запуску тканинного популяційного циклу.

За повітряно-крапельних інфекцій ефект зараження мають не всі частинки респіраторного аерозолю і не їхня сума, а лише ті, що несуть достатню для подолання бар’єрної функції слизової оболонки кількість збудників.

Хвора людина чи безсимптомний носій при експірації, кашлі та чханні виділяє в навколишнє середовище значну кількість краплинок слизу зі збудниками, при цьому кількість збудника залежить від розміру краплинок. Достатньо навантажена вірусами часточка слизу набуває властивостей інфектону та буде здатна до адгезії з подальшим запуском повноцінного циклу розвитку вірусу. Заходи, що запобігають проникненню краплинок слизу до дихальних шляхів хазяїна (масковий режим, соціальна дистанція), є важливою умовою запобігання подальшому розповсюдженню вірусу.

Механізми захисту хазяїна

До механізмів противірусного захисту насамперед належать морфологічна та фізіологічна досконалість органів і систем індивіда, зокрема тих, що слугують вхідними воротами певної інфекції.

Одним із найважливіших еволюційних механізмів захисту організму від збудників є імунітет, дія якого спрямована на екзогенні та ендогенні чужорідні за антигенним складом чинники. Ціль імунного захисту – забезпечення генетичної цілісності особин виду протягом індивідуального життя. Розрізняють вроджений і набутий; активний, пасивний; природний і штучний; специфічний, неспецифічний; клітинний та гуморальний імунітет.

Геном людини містить >3 млрд пар нуклеотидів і 25-30 тис. активних генів. Взаємодія вірусу з організмом людини значно залежить від генетичних особливостей останнього. Дослідження з повногеномного секвестрування, проведене в пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19 та дихальною недостатністю, дозволило виявити зв’язок із певними поліморфними варіантами генів, зокрема:
12q24.13 (rs10735079) – ген рестрикційного ферменту (OAS1, OAS2, OAS3);
19р13.2 (rs74956615) – ген тирозинкінази 2 (TYK2);
19р13.2 (rs2109069) – ген дипептидилпептидази (DPP9);
21q22.1 (rs2236757) – ген рецептора інтерферону (IFNAR2) (Pairo-Castineira E. et al., 2021).

В осіб із наявністю зазначених генетичних модифікацій спостерігаються ослаблення противірусного захисту та тяжкий перебіг COVID‑19.

L. Gaziano та співавт. (2021) провели аналіз транскриптомних і протеомних досліджень 1263 білків у 7554 пацієнтів, госпіталізованих унаслідок тяжкого перебігу COVID‑19, й порівняли отримані результати з >1 млн осіб групи контролю. Було виявлено значимий зв’язок високого ризику госпіталізації з трьома білками – ангіотензинперетворювальний білок (АСЕ2), рецептор інтерферону (IFNAR2) та бета-субодиниця рецептора інтерлейкіну‑10 (IL‑10 RB).

Рецептор АСЕ2, до якого й відбувається прикріплення вірусу SARS-CoV‑2, експресується на багатьох типах клітин організму людини (епітелій ротової порожнини, слизова оболонка носа, верхніх та нижніх дихальних шляхів, шлунково-кишковий тракт, судини, нирки, серце, мозок). Саме ці органи найбільше уражаються при коронавірусній інфекції.

Два алелі (варіанти) гена АСЕ2 (rs73635825 та rs143936283) продемонстрували низьку афінність до шипоподібного білка (S‑protein) вірусу SARS-CoV‑2, що знижує адгезію і забезпечує потенційну резистентність (Dadras O. et al., 2021).

Тканинний популяційний цикл розвитку SARS-CoV‑2

У нормальній ситуації життєвий цикл SARS-CoV‑2 виглядає так: SARS-CoV‑2 (як будь-який респіраторний вірус) потрапляє до нашого організму повітряно-крапельним шляхом. Після потрапляння до організму вірус за допомогою спайк-білка проникає до клітини хазяїна. Цикл реплікації коронавірусу відбувається в декілька етапів: прикріплення / проникнення до клітини, трансляція вірусної РНК‑реплікази, транскрипція і реплікація геному, трансляція структурних білків, збірка та вивільнення вібріона.

Всього одна вірусна одиниця за цикл реплікації може породити мільйони вірусів-нащадків. РНК‑віруси, до яких належить і SARS-CoV‑2, мають нетривалий період розмноження і підвищену частоту мутацій (≥1 точкових мутацій на вірусний геном за один цикл реплікації РНК вірусу). Мутагенез вірусу є обов’язковим процесом, що з’являється у зв’язку з відсутністю ефективних механізмів репарації вірусної РНК.

Найчастіше зміна одного нуклеотиду в послідовності геному нічого серйозного не спричиняє – у такому разі мутацію називають «мовчазною», але іноді одна чи декілька змін у ланцюжку РНК може зумовити модифікацію властивостей самого вірусу. Наприклад, він може стати стійкішим до умов навколишнього середовища, посилити контагіозність чи вірулентність. Зміни можуть бути і негативними, тобто такими, що не сприяють подальшому розповсюдженню вірусу. Так відбувається природна селекція вірусів.

Наприклад, генетична послідовність РНК нового штаму омікрон відрізняється від оригінальної «уханьської» у >50 локусах. Більшість із цих мутацій (≈30) торкнулися спайк-протеїну шипів вірусної оболонки. Інша частина вірусу, яка вступає у контакт з організмом після того, як спайк-протеїн проклав йому дорогу в клітину, в штамі омікрон мутувала 10 разів. Для порівняння: в штамі дельта аналогічний сегмент вірусної РНК здійснив лише 2 мутації. На думку науковців, високий рівень мутацій міг бути спровокований в організмі одного пацієнта з ослабленим імунітетом (експрес-еволюція вірусу). Нові властивості вірусу можуть зумовити стрімке зростання захворюваності, не дивлячись на наявні карантинні обмеження.

Потужнішим механізмом модифікації геному SARS-CoV‑2 є гомологічна рекомбінація, в основі якої лежить процес утворення набору субгеномних РНК і можливість перемикання РНК‑матриць різних штамів коронавірусів. Так утворюються нові штами коронавірусу з новими властивостями.

Так, з початку пандемії COVID‑19 до травня 2021 року у В’єтнамі зафіксовано всього 3,5 тис. підтверджених випадків зараження коронавірусом і 47 смертей. Уряд цієї країни успішно запобігав розвитку великих спалахів за допомогою нетривалої (але суворої) ізоляції та жорстких карантинних правил, що зачіпали практично всі сфери життя населення. Втім, наприкінці весни захворюваність різко зросла. Невдовзі був виявлений новий гібридний варіант вірусу, який, імовірно, є комбінацією штамів альфа і дельта. Новий варіант був здатний швидко поширюватися та міг спричинити стрімке зростання кількості нових випадків зараження.

Перебіг інфекційного процесу

Можливі декілька сценаріїв розвитку після потрапляння вірусу до організму.

Сценарій 1: адгезія інфектону не відбулася – війну не розпочато.
Сценарій 2: інфікування – напруження захисних сил організму. Вірус розмножився і розповсюдився, але організм хазяїна видужав – перемир’я на умовах вірусу.
Сценарій 3: інфікування – тяжкий перебіг інфекції, цитокіновий шторм, поліорганна недостатність: