14 грудня, 2025
Нові погляди на персоналізовану терапію вульвовагінального кандидозу та вагінальних коінфекцій
Інфекції нижніх відділів статевого тракту належать до найпоширеніших патологій серед жінок репродуктивного віку в усьому світі. Вони не лише спричиняють виражену клінічну симптоматику, а й істотно впливають на якість життя та психоемоційний стан жінок.
У цьому огляді розглядаються патофізіологічні особливості вульвовагінального кандидозу (ВВК), бактеріального вагінозу (БВ) і коінфекцій грибково-бактеріальної природи, а також традиційні та новітні підходи до лікування. Окрему увагу приділено проблемі резистентності до протигрибкових препаратів, мікробіоті й екосистемі піхви.
Інфекції нижніх відділів статевого тракту й інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), залишаються однією з найчастіших причин звернення жінок до гінеколога. До цієї групи належать різноманітні стани – від БВ, ВВК й аеробного вагініту до інфекцій, спричинених Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis і вірусом імунодефіциту людини (Pramanick et al., 2019). Найпоширенішими є саме БВ та ВВК – вони домінують серед вагінальних інфекцій у жінок репродуктивного віку по всьому світу (Arastehfar et al., 2021; Denning et al., 2018; Sobel & Vempati, 2024).
Зважаючи на серйозний вплив цих станів на якість життя та психічне здоров’я жінок (Neal & Martens, 2022), надзвичайно важливо досліджувати механізми їх виникнення. Попри значну кількість досліджень, зосереджених на збудниках, досі бракує даних щодо особливостей імунної відповіді слизової оболонки піхви. Складності також додають унікальне кисле середовище вагіни та її різноманітна мікробіота, котрі, своєю чергою, зазнають впливу з боку таких факторів, як етнічне походження, соціально-економічний статус і вік.
Для покращення лікування ВВК – як у гострій, так і в рецидивній формі, а також у разі коінфекцій з анаеробами, пов’язаними з БВ, – потрібно виходити за межі традиційного патогеноцентричного підходу. Це означає вивчення ролі вагінального pH, молочної кислоти, рекрутування та дисфункції нейтрофілів, а також їхнього впливу на імунну відповідь організму. Перспективними є дослідження з використанням in vitro й ex vivo моделей, що імітують середовище піхви, а також аналіз зразків вагінального секрету та даних, орієнтованих на пацієнток. Такий підхід може відкрити шлях до персоналізованої терапії, що враховуватиме індивідуальні особливості мікробіому, запобігатиме розвитку дисбіозу та сприятиме зниженню захворюваності.
ВВК: клінічне значення та патогенетичні особливості
ВВК є надзвичайно поширеною хворобою, яка вражає близько 75% жінок принаймні раз у житті. У 5-10% випадків розвивається рецидивний ВВК (РВВК), що визначається як ≥4 симптоматичні епізоди на рік і може зберігатися протягом десятиліть (Donders et al., 2022; Denning et al., 2018; Neal & Martens, 2022; Rosati et al., 2020).
До основних факторів ризику належать цукровий діабет, використання контрацептивів, приймання антибіотиків широкого спектра, вагітність і генетична схильність (Denning et al., 2018; Tsega & Mekonnen, 2019). Наприклад, поліморфізми в генах TLR2 та манозозв’язувального лектину‑2 пов’язують з розвитком РВВК, що зумовлює як підвищену сприйнятливість до інфекції, так і гіперзапальну відповідь на колонізацію й інвазію Candida (Rosati et al., 2020). Водночас у 20-30% жінок з гострим або рецидивним кандидозом не вдається виявити жодного з відомих факторів ризику (Rosati et al., 2020).
Клінічна картина ВВК охоплює подразнення, свербіж, печіння, гіперемію, біль, диспареунію та виділення з піхви. Вираженість симптомів варіюється, але в більшості випадків вони негативно впливають на повсякденну активність і якість життя жінки (Denning et al., 2018; Neal & Martens, 2022). ВВК, особливо рецидивний, пов’язаний зі зростанням рівня стресу, тривожності, депресії та соціальної ізоляції (Neal & Martens, 2022).
Крім клінічних ускладнень, ВВК створює вагоме соціально-економічне навантаження. Прямі витрати на лікування становлять щонайменше 368 млн доларів США на рік (Nyirjesy et al., 2022), а втрати продуктивності через симптоми – приблизно 14 млрд доларів (Neal & Martens, 2022).
Найчастішим етіологічним агентом ВВК залишається Candida albicans, але частота інфекцій, зумовлених іншими штамами (non-albicans Candida – NAC), зростає, особливо в країнах, що розвиваються, де їхня частка сягає 21-72%. Найпоширенішими NAC-штамами є C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. lusitaniae та C. africana (Pramanick et al., 2019; Arastehfar et al., 2021; Tsega & Mekonnen, 2019; Dunaiski et al., 2022; Monroy-Perez et al., 2016; Bitew & Abebaw, 2018; Mukasa et al., 2015; Brandolt et al., 2017; Waikhom et al., 2020; Khan et al., 2018; Fakhim et al., 2020).
Інфекції, спричинені як C. albicans, так і NAC, дедалі частіше виявляють у жінок у постменопаузі. Їхнє виникнення переважно пов’язане з порушенням мікробіому, а не з дефіцитом естрогенів як таким. У репродуктивному віці естрогени сприяють підтриманню еубіозу та низького рН піхви, тоді як у постменопаузі через зниження секреції естрогенів слизова оболонка стоншується, її еластичність зменшується, кількість лактобацил скорочується, а рН підвищується – все це створює умови для розвитку інфекцій (Donders et al., 2022; Al Halteet et al., 2020; Kim & Park, 2017). Особливо високим є ризик у жінок із цукровим діабетом і тих, хто отримує замісну гормональну терапію (Kim & Park, 2017).
У разі симптомного ВВК, зумовленого C. albicans, грибок активує інфламасомні рецептори епітеліальних клітин піхви, запускаючи каскад вивільнення цитокінів і нейтрофільну запальну відповідь. Проте остання часто виявляється неефективною, й інфекція зберігається (Roselletti et al., 2017, 2019a, 2019b, 2023; Cheng et al., 2024). Щодо NAC-штамів, то їхній патогенез досі вивчений недостатньо. Наявні дані in vitro й на тваринних моделях свідчать, що вони спричиняють менш виражене запалення та слабше рекрутують нейтрофіли (Nash et al., 2016; Willems et al., 2018). Така сама тенденція – слабка чи відсутня нейтрофільна відповідь – спостерігається в зразках піхви жінок з гострим ВВК, спричиненим C. glabrata (Roselletti et al., 2023).
БВ і коінфекція з ВВК
БВ – це радше порушення вагінальної екосистеми, ніж класична інфекція. Його характеризує зсув від домінування захисних лактобацил, що виробляють перекис водню, до полімікробної спільноти, де переважають анаеробні бактерії – Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Prevotella spp., Mobiluncus spp. (Abou Chacra et al., 2021).
Попри численні дослідження, патогенез БВ залишається до кінця не з’ясованим. Відомо, що ключовим фактором є дисбіоз – порушення вагінального мікробіому зі втратою кислого середовища, яке підтримують лактобацили (Chen et al., 2021). У цьому процесі центральну роль відіграє G. vaginalis, здатна утворювати біоплівки на поверхні епітелію. Ці біоплівки слугують матрицею для колонізації іншими анаеробами, захищають мікроорганізми від імунної відповіді організму й дії антибіотиків, що спричиняє хронізації та рецидиви (Chen et al., 2021; Onderdonk et al., 2016).
Нещодавні роботи показали: імунна система хазяїна лише частково залучена до контролю мікробного зсуву, що може пояснювати високу частоту рецидивів після курсу антибіотикотерапії (Machado et al., 2015; Amabebe & Anumba, 2022). БВ зазвичай супроводжується неприємним «рибним» запахом, сірувато-білими виділеннями, свербежем і подразненням, однак у значної частки жінок він перебігає безсимптомно (Kairys et al., 2024).
Крім дискомфорту, БВ пов’язаний з підвищеним ризиком ІПСШ, передчасних пологів і запальних захворювань органів малого таза, що впливає як на фізичне, так і психічне здоров’я жінки (Kairys et al., 2024). Тому підхід до лікування БВ має враховувати не лише патофізіологію, а й психоемоційні наслідки цього стану.
ВВК та БВ мають принципово різні клінічні характеристики й механізми ураження. Якщо ВВК супроводжується вираженою запальною відповіддю з рекрутуванням нейтрофілів, то при БВ запальна інфільтрація відсутня, натомість спостерігається апоптоз епітеліальних клітин (Roselletti et al., 2019, 2020, 2023). Проте близько 30% випадків ВВК є коінфекціями, де найчастішим бактеріальним компонентом є саме G. vaginalis, що підвищує тяжкість симптомів і ускладнює діагностику та вибір терапії (Sobel et al., 2013) (рис. 1).
Рис. 1. Патогенез вагінальних інфекцій на клітинному рівні
Найчастіше при таких коінфекціях виділяють C. albicans і C. glabrata (Pramanick et al., 2019). Співіснування ураження, спричиненого одночасно C. albicans і G. vaginalis, практично не вивчене, але становить суттєвий терапевтичний виклик, оскільки більшість протигрибкових препаратів не впливають на бактеріальний дисбіоз, а антибіотики, своєю чергою, не корегують грибкову колонізацію (Sobel & Vempati, 2024). Чи не єдиним винятком є сертаконазол – протигрибковий препарат нового покоління із широким спектром дії, що крім грибків охоплює також деякі бактерії, включно з G. vaginalis (Croxtall & Plosker, 2009).
Лікування ВВК і виклики антимікотикорезистентності
Ефективне лікування ВВК та коінфекцій має особливе значення в період вагітності, адже колонізація піхви Candida spp. асоціюється з підвищеним ризиком передчасних пологів, неонатальної інвазивної кандидозної інфекції та навіть смерті новонароджених (Tsega & Mekonnen, 2019). Ситуацію ускладнює одночасна наявність анаеробної флори, зокрема G. vaginalis, яка посилює ризик ускладнень вагітності й ІПСШ (Kairys et al., 2024). У вагітних лікування обмежене через небезпеки, пов’язані з тривалим застосуванням флуконазолу, а також високим ризиком рецидивів після скасування терапії, що підкреслює потребу в безпечніших і ефективніших альтернативах (Neal & Martens, 2022). Аналіз французької бази даних EFEMERIS (понад 100 тис. вагітних) доводить: топічне застосування сертаконазолу під час вагітності не асоціюється з підвищенням ризику вроджених вад, передчасних пологів чи переривання вагітності. Завдяки цьому препарат розглядають як доцільний вибір для вагітних із симптоматичним ВВК (за умови, що користь для матері перевищує потенційні ризики для плода) (Araujo et al., 2022).
Згідно із чинними настановами гострий ВВК лікують топічними або пероральними препаратами на основі азолів, як рецептурними, так і безрецептурними. Утім, тактика лікування РВВК значно складніша, варіюється залежно від країни та регуляторної політики. Зазвичай вона передбачає індукційну терапію азолом протягом 7-14 днів з подальшим підтримувальним прийманням раз на тиждень протягом 6 міс (Donders et al., 2022). У разі NAC-інфекцій часто застосовують борну кислоту – також щонайменше на 7-14 днів поспіль (Neal & Martens, 2022; CDC, 2021; Sobel et al., 2004). Проте близько 50% жінок з такими інфекціями не мають жодних симптомів (Kennedy & Sobel, 2010).
З огляду на це сучасні підходи радять призначати довготривале лікування тільки симптомним пацієнткам, виключивши інші причини симптоматики. У терапії можуть застосовуватися не лише борна кислота, а й ністатин або амфотерицин В (Vieira-Baptista & Sobel, 2023). Ефективною раціональною стратегією також є одноразове призначення топічного сертаконазолу (овулі чи песарії), що значно спрощує лікування, є дуже зручним для пацієнток і дає змогу ефективно контролювати не лише інфекцію, а й симптоми завдяки вираженій протизапальній і протисвербіжній дії (Croxtall & Plosker, 2009).
Незважаючи на ці можливості, фармакологічний контроль ВВК, РВВК та коінфекцій залишається проблемним. Терапія часто не запобігає реінфекціям, а повторне або тривале використання одного й того самого засобу, переважно азолів перших поколінь, спричиняє розвиток антимікотикорезистентності (Agrawal et al., 2023; Marchaim et al., 2012; File et al., 2023). Варто зазначити, що сертаконазол завдяки подвійній дії (фунгістатичній і фунгіцидній) і здатності руйнувати біоплівки виявляє високу активність щодо C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis та інших NAC, які часто асоціюються з рецидивами й резистентністю до флуконазолу (Croxtall & Plosker, 2009).
Хоча симптоматичне покращення досягається в ~90% жінок, які отримують підтримувальну терапію при РВВК (Sobel et al., 2004), понад половина з них знову стикаються з рецидивами після завершення лікування (Collins et al., 2020; Neal & Martens, 2022; Crouss et al., 2018).
Коінфекції ще більше ускладнюють терапію. У близько 74% жінок з рецидивним БВ виявляється колонізація піхви Candida spp., яка переходить у симптомний перебіг у приблизно 30% випадків (Sobel et al., 2013; Redondo-Lopez et al., 1990). Водночас не існує усталеної практики одночасного лікування грибкової та бактеріальної інфекцій, що часто призводить до «ефекту маятника»: рецидивів ВВК після завершення лікування БВ (Sobel & Vempati, 2024).
Це явище, хоча й не закріплене в офіційних настановах, добре відоме лікарям і пацієнткам. Унаслідок цього багато жінок з рецидивним БВ самостійно приймають флуконазол профілактично під час загострень, що із часом призводить до формування резистентних штамів C. albicans і рефрактерного ВВК (Sobel & Vempati, 2024).
Азолорезистентні ізоляти C. albicans і NAC нині становлять дедалі серйознішу проблему. Попри активні дослідження механізмів резистентності до азолів, ефективних рішень бракує. Понад 7% випадків РВВК пов’язані з клінічно підтвердженою стійкістю C. albicans до флуконазолу (File et al., 2023).
Персоналізований підхід до терапії, що враховує не лише збудника, а й анамнез пацієнтки, характер Candida spp. і супутнє бактеріальне тло, може покращити контроль над хворобою, знизити побічні ефекти та запобігти розвитку резистентності.
Особливо гостро проблема стійкості постає в країнах з низьким рівнем ресурсів, де діагностика вагінальних інфекцій часто ґрунтується лише на клінічній картині, а NAC є поширенішими, ніж C. albicans (Tsega & Mekonnen, 2019; Bitew & Abebaw, 2018; Mukasa et al., 2015; Arastehfar et al., 2021; Brandolt et al., 2017; Waikhom et al., 2020; Khan et al., 2018; Guzel et al., 2013). Зокрема, C. glabrata та C. krusei, які природно резистентні до флуконазолу, дедалі частіше заміщують C. albicans у цих регіонах (Bitew & Abebaw, 2018).
Лікування азолорезистентного ВВК є серйозним клінічним викликом. Серед альтернатив – борна кислота, ністатин, амфотерицин В і флуцитозин. Проте NAC-інфекції часто демонструють первинну або набуту резистентність до кількох засобів (Neal & Martens, 2022).
Амфотерицин В, хоч і ефективний, рідко використовується через високу ціну, складність застосування й нефротоксичність (Tsega & Mekonnen, 2019). Флуцитозин залишається активним щодо багатьох штамів Candida, проте його вартість надто висока для багатьох країн, а монотерапія швидко призводить до виникнення стійкості (Paavonen & Robert, 2020).
Вагінальний мікробіом: динамічна екосистема зі стратегічним значенням
Піхва людини – унікальне середовище серед ссавців, з виразною мікробною екосистемою, в якій домінують лактобацили. На їхню частку припадає приблизно 80% усієї мікрофлори (Pramanick et al., 2019). Водночас піхвовий pH зберігається в кислому діапазоні 3,5-5 – це одна з ключових відмінностей жіночого репродуктивного тракту людини від інших видів (Miller et al., 2016; Pramanick et al., 2019) (рис. 2).
Рис. 2. Унікальне вагінальне середовище людини
На сьогодні виділено п’ять основних типів мікробіому піхви, які розрізняються за кількісним і якісним складом бактерій, архей, вірусів і грибків. Групи I, II, III та V мають низьке мікробне різноманіття й домінування певного виду (рис. 2). Група IV натомість характеризується високим мікробним різноманіттям, браком домінування лактобацил і переважанням анаеробної флори – саме вона асоціюється з вищим ризиком розвитку інфекцій (Sun et al., 2023; Ottinger et al., 2024; Ravel et al., 2011; Wei et al., 2024).
Варто зазначити, що різні групи мікробіомів мають етнічно-соціальні особливості поширення. Зокрема, групи I-III та V частіше трапляються в жінок європеоїдного й азійського походження, тоді як група IV переважає серед жінок з темним кольором шкіри, як-от афроамериканок і латиноамериканок (Petrova et al., 2015) (рис. 2).
Однак навіть за наявності такої класифікації вагінальний мікробіом відзначається надзвичайною індивідуальністю й варіабельністю. На нього впливають сексуальна активність, гігієнічні практики під час менструації, рівень стресу, географічні та культурні особливості, а також соціально-економічний статус (Sun et al., 2023).
Окрім того, склад мікробіому змінюється на різних етапах життя жінки: в період статевого дозрівання, під час вагітності, після пологів і в менопаузі (Ottinger et al., 2024). Ці динамічні зміни мають вирішальне значення для захисту слизової оболонки та чутливості до інфекцій, тому глибоке розуміння вагінального мікробіому є ключовим для персоналізованих профілактичних і терапевтичних стратегій.
Фізіологічний pH піхви теж варіюється залежно від типу мікробіому. Найнижчий pH (приблизно 4,0 або нижче) спостерігається в жінок з мікробіомом групи I (L. crispatus-домінантний), а найвищий – у групі IV (~5,4), яка характеризується браком лактобацил (Ravel et al., 2011; Aldunate et al., 2013). Групи II, III та V займають проміжні значення: ~4,7 (L. gasseri), ~4,2 (L. iners) і ~4,8 (L. jensenii) відповідно. Вищий pH у групі IV зумовлений низькою присутністю Lactobacillus spp., за винятком L. iners, який здатен існувати навіть у дисбіотичному середовищі (Aldunate et al., 2013).
Основним чинником підтримання кислого середовища піхви є молочна кислота – метаболіт лактобацил. Вона має унікальні фізико-хімічні властивості: є ліпідорозчинною, проникає крізь мембрани й перебуває у двох формах залежно від pH: нейтральній (протонованій) за кислих умов і зарядженій (лактат-аніон) за нейтрального середовища (Aldunate et al., 2013). Саме протонована форма чинить виражену захисну дію, включно з протимікробним і протизапальним ефектами.
На відміну від ВВК, що зазвичай зумовлений одним патогеном – грибком Candida, БВ є проявом глибокого полімікробного дисбіозу зі зникненням лактобацил і масивним зростанням анаеробної флори (Sobel & Vempati, 2024). При ВВК зміни мікробіому спричиняють виражену прозапальну відповідь епітелію піхви, зумовлену поверхневим ураженням та інвазією грибка. У разі коінфекцій, де поєднуються ВВК і БВ, ця відповідь посилюється – внаслідок одночасного запалення та глибокого дисбіозу, що підсилює симптоматику й перебіг (Sobel & Vempati, 2024).
Порушення вагінального мікробіому пов’язані не лише з локальним запаленням, а й з такими серйозними наслідками, як передчасні пологи, запальні хвороби органів малого таза, інфекції сечовивідних шляхів і підвищений ризик ІПСШ (Mejia et al., 2023). Це підтверджує гіпотезу про зв’язок між типом мікробіому, кислотністю піхви та розвитком інфекцій – від локальних до системних. Порушення еубіозу не лише впливає на pH, а й може зумовлювати прогресування до тяжчих клінічних станів.
У цьому контексті на особливу увагу заслуговує сертаконазол – сучасний протигрибковий засіб, який не порушує фізіологічного pH піхви та не пригнічує росту лактобацил. На відміну від багатьох інших антимікотиків і вочевидь антибіотиків сертаконазол діє вибірково, не впливаючи на основні елементи еубіозу, як-от Lactobacillus spp. Завдяки цьому він не лише ефективно усуває інфекцію, а й допомагає зберегти захисну мікроекосистему піхви, знижуючи ризик подальших епізодів дисбіозу та підтримуючи природну колонізаційну резистентність (Dellenbach et al., 2001; Efendieva, 2019; Borovikov et al., 2023).
Обговорення та перспективи
Гострий і рецидивний ВВК залишаються найпоширенішими інфекціями піхви у світі, особливо серед жінок репродуктивного віку. Вони мають істотний негативний вплив на якість життя, спричиняючи не лише фізичний дискомфорт, а й психоемоційні й економічні наслідки – незалежно від рівня доходу чи доступу до медичної допомоги.
Попри значну кількість досліджень, присвячених етіологічним збудникам, фізіологічна імунна відповідь вагінального середовища досі залишається малодослідженою. Частково це пов’язано з унікальними умовами піхви: кислий рН, надзвичайно високий уміст молочної кислоти, складна структура мікробіому, що постійно змінюється під впливом віку, етнічного походження, способу життя та соціально-економічного тла.
Глибше розуміння цих факторів дасть змогу ідентифікувати критичні патогенетичні мішені для створення персоналізованих терапевтичних підходів. Ідеться про стратегії, що враховують індивідуальний склад мікробіому, особливості перебігу інфекцій у конкретної жінки, а також здатні не просто лікувати, а підтримувати мікроекосистему піхви в стані рівноваги, запобігати дисбіозу та знижувати ризик рецидивів.
Трансформація в бік персоналізованої медицини в цьому напрямі не лише покращить клінічні результати, а й дасть змогу перейти від реактивного до проактивного підходу – випереджаючи розвиток інфекції замість її лікування постфактум.
Джерело: De Seta F., Warris A., Roselletti E. New insights toward personalized therapies for vulvovaginal candidiasis & vaginal co-infections. Front. Microbiol. 2025 Aug 8; 16: 1625952.
doi: 10.3389/fmicb.2025.1625952. PMID: 40862146;
PMCID: PMC12370690.
Адаптований скорочений переклад підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (606), 2025 р
