14 грудня, 2025

Удосконалення діагностики і лікування раннього хронічного панкреатиту завдяки інноваціям у візуалізації та біомаркерному профілюванню: аналітичний огляд

Автори:

А. Косеру, Д. Флорія, C. Сімірас та ін., Румунія

Хронічний панкреатит (ХП) є запальним захворюванням, яке характеризується прогресуючим і незворотним ураженням паренхіми підшлункової залози (ПЗ), фіброзом та втратою екзокринної й ендокринної функцій [1]. Добре відомі такі клінічні прояви захворювання, як абдомінальний біль, стеаторея і цукровий діабет, однак ранні стадії ХП залишаються недостатньо вивченими та часто недіагностованими [2].

Поняття «ранній ХП» (early chronic pancreatitis) визначається як проміжний «пограничний» клінічний стан між гострим панкреатитом (ГП) або рецидивуючим ГП (РГП) і визначеним ХП [1-3]. Діагностика раннього ХП відкриває можливість для своєчасного призначення лікування, оскільки на цьому етапі структурні зміни паренхіми ПЗ можуть бути ще потенційно зворотними, а прогресування до тяжкого фіброзу призупинено [4-6]. На рисунку 1 продемонстровано схематичний огляд сучасної концептуальної моделі раннього ХП.

Рис. 1. Діагностичні підходи, терапевтичні стратегії та майбутні напрями в лікуванні раннього ХП
Примітки: ГПП‑1 – глюкагоноподібний пептид‑1; ЕУХЛ – екстракорпоральна ударно-хвильова літотрипсія; ЕндоУЗД – ендоскопічне ультразвукове дослідження; ІЛ‑6 – інтерлейкін‑6; КЕ-ЕндоУЗД – контрастне ЕндоУЗД; КПT – когнітивно-поведінкова терапія; MMP‑9 – матриксна металопротеїназа‑9; МРХП – магнітно-резонансна холангіопанкреатографія; МРТ – магнітно-резонансна томографія; НЗКТГ-2 – натрієзалежний котранспортер глюкози 2 типу; CFTR – регулятор трансмембранної провідності при муковісцидозі; CPA1 – карбоксипептидаза A1; CTRC – хімотрипсин C; CTGF – фактор росту сполучної тканини; JAK1/2 – Янус‑кіназа 1/2; PRSS1 – серинова протеаза-1; sCD163 – розчинний CD163; SPINK1 – інгібітор серинової протеази Казала 1 типу; TGF-β1 – трансформуючий фактор росту β1; TIMP‑1 – тканинний інгібітор металопротеїназ‑1.

Ранній ХП: дефініція та діагностичні критерії

Концепція раннього ХП сформувалася на тлі усвідомлення того, що ХП – це не статичний фінальний стан, а прогресуючий запальний процес, який розпочинається ще до появи незворотних морфологічних змін [12]. Офіційне визнання раннього ХП як окремої клінічної одиниці вперше здійснено Японським панкреатологічним товариством (Japanese Pancreas Society, JPS) у 2019 р. Відтоді ранній ХП розглядають як клінічно та біологічно особливу фазу в прогресуванні патологічного процесу від РГП до маніфестного ХП. Ця стадія характеризується мінімальними морфологічними, функціональними або біохімічними змінами з боку ПЗ, які передують незворотному фіброзу та підшлунковій недостатності, притаманним пізньому ХП [13]. На цьому етапі важливо розуміти концептуальне значення: згідно з наявною доказовою базою, отриманою в когортних та діагностичних дослідженнях, ранній ХП слід визначати як ранню й потенційно зворотну стадію захворювання. Саме тому наступні розділи цього огляду представляють інформацію за окремими напрямами, які фокусуються на візуалізаційних методах дослідження, біомаркерах та довготривалих результатах.

Виявлення раннього ХП може забезпечити призначення своєчасного лікування для уповільнення прогресування хвороби (рис. 2).

Рис. 2. Потенційно зворотний ранній ХП: діагностичні етапи та цільові втручання

За оцінками, ранній ХП розвивається в 10-20% пацієнтів із первинним діагнозом РГП, особливо у випадках, пов’язаних з алкоголем [24]. У міжнародних консенсусних рекомендаціях запропоновано використовувати на практиці «ризик-орієнтований» підхід. Консенсус запроваджує термін «ранній ХП» як стан, за якого вже наявні генетичні, екологічні та запальні фактори ризику розвитку ХП, але незворотний фіброз ще не сформувався [12]. На відміну від візуалізаційно-орієнтованого підходу JPS, ця модель пропонує мультифакторне прогресивне визначення ХП, підтримуючи концепцію існування раннього ХП як частини континууму захворювань ПЗ, навіть коли класичні методи візуалізації ще не надають однозначних результатів [13].

Нині для діагностики раннього ХП застосовують критерії JPS, що базуються на поєднанні клінічних симптомів (рецидивуючий епігастральний біль або біль у спині, підвищення рівня панкреатичних ферментів у крові чи сечі, ознаки панкреатичної екзокринної недостатності, систематичне надмірне вживання алкоголю ≥60 г/добу, генетична схильність та перенесений ГП) і радіологічних ознак (нерівномірне розширення ≥3 бокових гілок основної панкреатичної протоки), які переважно оцінюють за допомогою МРТ/МРХП, ЕндоУЗД або ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографії (ЕРХПГ). Для встановлення діагнозу необхідна наявність радіологічних ознак і щонайменше двох додаткових клінічних критеріїв [25, 26].

Перебіг ЕХП не є суворо однобічним. У значної частки пацієнтів прогресування до визначеного ХП може не відбутися, особливо за відмови від алкоголю та куріння, раннього виявлення змін за допомогою візуалізаційних досліджень та багатодисциплінарного спостереження. Ці дані підкреслюють необхідність переосмислення концепції раннього ХП та розуміння його не лише як перехідного стану, а і як потенційно зворотного стану за умови активного ведення.

Діагностика

Візуалізаційні методи

Інструментальна діагностика раннього ХП є досить непростою, оскільки ця патологія розташована на межі між епізодами гострого запалення та вже сформованим фіброзом ПЗ. На відміну від ГП, за якого контрастна КТ використовується для оцінки тяжкості перебігу та некрозу, або прогресуючого ХП, де чітко візуалізуються кальцифікати, атрофія і псевдокісти, для раннього ХП потрібні надзвичайно чутливі методи, здатні виявити мінімальні й ранні зміни ще до розвитку незворотних ушкоджень [45-48].

ЕндоУЗД наразі вважається найточнішим методом візуалізації для діагностики раннього ХП із чутливістю 81-84% та специфічністю 90-100% (згідно з даними останніх досліджень) [35, 48]. МРТ має чутливість 77-78% та специфічність 83-96%, тоді як трансабдомінальному УЗД притаманна трохи нижча чутливість (67-69%), але вища специфічність (90-98%). Чутливість КТ при ранньому ХП обмежена (20-70%), хоча специфічність залишається дуже високою (91,9-100%). ЕндоУЗД дозволяє візуалізувати дрібні протокові та паренхіматозні зміни, в т. ч. гіперехогенні вогнища, лобулярність, ранні нерівності проток [49]. Водночас традиційна інтерпретація даних ЕндоУЗД є суб’єктивною та залежить від досвіду дослідника [50, 51].

Гістологічне дослідження залишається золотим стандартом діагностики раннього ХП, хоча використовується рідко через інвазивність. Ранні морфологічні зміни включають перидуктальний та міжчасточковий фіброз, атрофію ацинарних клітин, клітинну інфільтрацію (переважно за рахунок лімфоцитів, макрофагів), деформацію дрібних внутрішньочасточкових проток. При отриманні непереконливих даних ЕндоУЗД, особливо за необхідності відрізнити ранній ХП від інших фокальних уражень ПЗ, вирішальне значення може мати біопсія. Тонкоголкова аспірація та тонкоголкова біопсія є важливими доповненнями до візуалізаційних досліджень [53]. Хоча ЕндоУЗД залишається провідним дослідженням для діагностики раннього ХП, гістологічне дослідження відіграє важливу роль у диференційній діагностиці раннього ХП і пухлин ПЗ.

Основні характеристики та порівняльну ефективність візуалізаційних методів дослідження наведено в таблиці.

Таблиця. Візуалізаційні методи досліджень для діагностики раннього ХП
Метод	Мета/опис	Переваги	Обмеження	Клінічна користь
Трансабдомінальне УЗД	початковий метод оцінки стану ПЗ (паренхіма, основна протока)	неінвазивність, низька вартість, широка доступність	обмежене при скупченні газу в кишечнику, знижена чутливість на ранніх / легких стадіях	метод першої лінії; потрібне подальше дообстеження
Контраст-підсилене УЗД	оцінка перфузії ПЗ, мікросудинних змін	виявляє запалення й судинні порушення	залежність від оператора та обладнання; менша стандартизованість при ХП	додатковий метод у досвідчених центрах, особливо при судинних змінах
ЕндоУЗД	висока роздільна здатність при візуалізації паренхіми та проток ПЗ	відмінна просторово-роздільна здатність; виявлення мінімальних паренхіматозних / протокових змін	залежність від оператора, інвазивність; необхідність седації	золотий стандарт раннього виявлення структурних змін, оптимальний для сумнівних випадків
ЕндоУЗД-еластографія	вимірювання жорсткості тканини для виявлення раннього фіброзу	кількісна оцінка, виявлення доклінічного фіброзу	відсутність стандартизованих порогових значень, залежність від обраної методики, доказова база ще формується	перспективний метод для визначення стадії фіброзу разом із традиційним ЕндоУЗД
ЕндоУЗД-керована nCLE	мікроскопічна візуалізація за допомогою конфокальної лазерної ендомікроскопії in vivo	клітинний рівень роздільної здатності, диференціює фіброзну тканину від інших уражень	інвазивність (потребує тонкоголкової аспірації), ризик кровотечі / інфекції, висока вартість	може допомогти з диференціацією від неопластичного ураження
КТ	поперечна оцінка паренхіми / протоки, не має ускладнень	добре підходить для прогресуючого захворювання; виявляє кальцифікати/ ускладнення	низька чутливість на ранніх стадіях, променеве навантаження, низька контрастність м’яких тканин	використовується за підозри ускладнення або в умовах недоступності інших методів
МРТ/МРХП	візуалізація протокової анатомії, паренхіми та утворень, що містять рідину, МРХП із секретином підвищує функціональну оцінку	висока контрастність м’яких тканин, застосування секретину надає змогу оцінити функціонування проток	проблеми з доступністю і вартістю, протипоказана при металевих імплантах, варіабельність інтерпретації	відмінний неінвазивний метод для оцінки структури та функції
МРТ-еластографія	кількісна оцінка жорсткості тканини для виявлення раннього фіброзу	неінвазивний, кількісний метод оцінки фіброзу	нова методика, потребує стандартизації, обмежений доступ	може стати доповненням до МРТ при проведенні кількісної оцінки фіброзу
Примітка: nCLE – конфокальна лазерна ендомікроскопія.

Біомаркери

При деяких хронічних фіброзуючих захворюваннях, наприклад печінковому або легеневому фіброзі, сироваткові біомаркери вже довели свою діагностичну цінність у виявленні ранніх стадій захворювання до появи незворотних ушкоджень. Застосування надійних та валідованих біомаркерів при панкреатиті допомогло би клініцистам виявити субклінічне запалення, ранній фіброз, моніторувати перебіг захворювання і відповідь на лікування [64].

С-реактивний білок (CРБ) є добре відомим маркером системного запалення при ГП; його рівень ≥190 мг/л через 48 год прогнозує несприятливі наслідки з високою чутливістю [58]. Проте його цінність у ранньому виявленні фібротичних змін є обмеженою [66, 67].

Нові дані свідчать, що прозапальні цитокіни, як-от інтерлейкін‑6 (IЛ‑6) і фактор некрозу пухлини-α (TNF-α), можуть полегшити диференціювання РГП від раннього ХП. Проте значна варіабельність між групами пацієнтів і технічні складнощі стандартизації порогових значень залишаються серйозними обмеженнями для їхнього застосування [42].

Подальші дослідження зосереджуються на матриксних металопротеїназах, особливо MMP‑9, а також на їхніх інгібіторах, як-от TIMP‑1, котрі беруть участь у процесах ремоделювання та фіброзування ПЗ. Підвищене співвідношення MMP‑9/TIMP‑1 передує структурним змінам у ПЗ, які діагностуються за допомогою візуалізаційних методів, що підтверджує його потенційну роль у ранній діагностиці раннього ХП [68, 69].

В інших дослідженнях аналізували роль некодуючих РНК, зокрема мікроРНК. Наприклад, підвищені рівні miR‑126-5p і miR‑130b‑5p виявлені на ранніх стадіях; їхні значення корелювали з інтенсивністю запального процесу [71, 72].

Нещодавно відзначено значуще зниження рівня фосфоліпази D2 при ХП і його зв’язок зі зменшенням міграції нейтрофілів, що може пояснити механістичний зв’язок між ушкодженням тканини та запаленням ПЗ [73]. Аналогічна ситуація спостерігається із sCD14 та CD206 (маркери, пов’язані з макрофагами) – виявлений зв’язок із певними імунними фенотипами в хворих на прогресуючий ХП [74].

Незважаючи на ці досягнення, поки що жоден окремий біомаркер або панель біомаркерів не отримали схвалення для рутинного клінічного застосування при ранньому ХП [75]. Водночас зростає доказова база гіпотези щодо здатності комбінованого біомаркерного профілювання покращити виявлення пацієнтів із високим ризиком прогресування, особливо коли дані візуалізаційних досліджень є неоднозначними. Послідовний моніторинг біомаркерів також може бути динамічним способом оцінки перебігу захворювання, особливо в наукових дослідженнях [76].

Терапевтичні стратегії при ранньому ХП

Модифікація способу життя

Корекція способу життя залишається наріжним каменем лікувальної тактики при ранньому ХП; вона спрямована на усунення модифікованих факторів ризику, насамперед вживання алкоголю та куріння. Очікується, що раннє зниження ризиків може сповільнити прогресування захворювання [85].

Одночасна відмова від алкоголю та куріння є найефективнішим нефармакологічним втручанням при ранньому ХП. Доведено, що пацієнти, які дотримуються абстиненції, мають повільнішу прогресію за даними візуалізаційних досліджень, нижчу активність біомаркерів і кращий функціональний стан. Це підкреслює важливість включення консультативної підтримки з корекції способу життя в стандартні протоколи спостереження [92-95].

Оптимізація харчування та корекція метаболічних порушень

Результати декількох нещодавно представлених когортних досліджень доводять, що цілеспрямована дієтична корекція та усунення метаболічних порушень здатні покращити екзокринну функцію ПЗ, зменшити частоту рецидивів РГП і сповільнити прогресію захворювання.

У багатоцентровому проспективному дослідженні встановлено, що дієта з низьким умістом жиру та збагачена середньоланцюговими тригліцеридами сприяє кращому контролю болю і зменшенню стеатореї у 68% хворих на ранній ХП через 6 міс [95]. В іншому дослідженні продемонстровано, що ранній початок замісної ферментної терапії (ЗФТ) забезпечує поліпшення абсорбції жирів, яке визначали за допомогою коефіцієнта поглинання жиру (CFA), на 45%, затримуючи в такий спосіб нутритивне виснаження [96]. Ожиріння та інсулінорезистентність дедалі частіше визнаються факторами, що сприяють прогресуванню раннього ХП [96].

В одному з обсерваційних досліджень, проведеному за участю хворих на ранній ХП з ознаками мальнутриції, установлено, що раннє призначення ЗФТ із пероральною нутритивною підтримкою, збагаченою антиоксидантами, суттєво покращує нутритивні показники, а також знижує рівень сироваткових маркерів оксидативного стресу.

Крім того, дефіцит мікронутрієнтів (зокрема, вітамінів D, Е, селену та цинку) дуже поширений за раннього ХП і пов’язаний зі зниженням імунної відповіді, повільною регенерацією. Корекція дефіциту вітаміну D до досягнення сироваткового рівня >50 нг/мл дозволяє зменшити вміст запальних маркерів (СРБ, ІЛ‑6) [97].

Стратегії контролю гіперліпідемії, зокрема гіпертригліцеридемії, за допомогою омега‑3 жирних кислот та статинів продемонстрували покращення стабільності перебігу захворювання і зниження частоти рецидивів у хворих на ранній ХП, асоційований із метаболічними порушеннями [99].

Наведені дані підкреслюють, що інтеграція нутритивної реабілітації, ферментної підтримки та корекції метаболічних порушень у стандартизовану тактику ведення хворих на ранній ХП здатна зменшувати симптоми, сприяти відновленню та сповільнювати (або потенційно запобігати) прогресуванню в маніфестний ХП.

ЗФТ: час призначення та обґрунтування

ЗФТ відіграє подвійну роль при ранньому ХП. Вона покращує травлення і потенційно може зменшувати прогресування ушкодження ПЗ, знижуючи автоперетравлювання та запалення. Нещодавні дослідження підкреслюють користь ЗФТ навіть у пацієнтів із субклінічними ознаками мальабсорбції [101].

Доведено, що призначення ЗФТ протягом перших 3 міс після первинного епізоду ГП покращує абсорбцію жирів на 45% та суттєво зменшує біль, а також запобігає погіршенню антропометричних показників через 6 міс [102]. Пацієнти з раннім ХП, які отримували високі дози ферментів, мали вищі рівні фекальної еластази та нижчі значення запальних маркерів порівняно із групою плацебо [102].

Раннє призначення ЗФТ (протягом 30 днів після гострого епізоду) асоціюється із 35% зниженням частоти рецидивів протягом 2 років, зменшенням кількості госпіталізацій, пов’язаних із раннім ХП [103]. Комбінація ЗФТ з інгібіторами протонної помпи покращує доставку ферментів і контроль над симптомами захворювання, зокрема в пацієнтів із рефлюксом або гастритом [104].

Комбіноване використання ЗФТ з одночасною корекцією раціону зменшує інтенсивність болю та рівні прозапальних біомаркерів (IЛ‑6, CРБ) краще, ніж застосування тільки дієти, що свідчить про потенційний протизапальний ефект ЗФТ [105]. Призначення ЗФТ хворим з ознаками екзокринної недостатності, діагностованої за даними візуалізаційних / функціональних досліджень, може покращити нутритивний статус і сповільнити структурне прогресування [106]. Дозування ЗФТ із розрахунку 500 Од ліпази/кг маси на прийом їжі асоціюється із кращим контролем мальабсорбції та симптомів. Спеціалізовані форми випуску ферментних препаратів (мікросфери з ентеросолюбильним покриттям) покращують прихильність пацієнтів до лікування та поліпшують гастроінтестинальну переносимість, зменшуючи частоту абдомінального дискомфорту і нудоти [107].

Ініціація ЗФТ протягом перших 6 міс із початку РГП / раннього ХП асоціюється з меншою кількістю рецидивів і з кращими нутритивними показниками (вміст альбуміну, вітамінів D і Е) без збільшення частоти побічних реакцій [99, 103, 108]. Наведені дані підтверджують, що застосування ЗФТ при ранньому ХП може бути корисним у підтриманні абсорбції нутрієнтів і в потенційному зниженні прогресування запальних змін [109].

Контроль болю: покроковий підхід

При ранньому ХП біль має інтермітуючий характер, локалізується в епігастрії та пов’язаний із прийомом їжі. Він здатний суттєво погіршувати якість життя й нерідко передує фізичному виснаженню [110]. Покрокова стратегія знеболення розпочинається з модифікації способу життя й дієтичних змін, потім додається фармакотерапія, а за необхідності використовують ендоскопічні або хірургічні втручання.

Першою лінією лікування є застосування неопіоїдних аналгетиків і ЗФТ, яка зменшує біль шляхом зниження секреції ферментів. У разі збереження больового синдрому призначають низькі дози нейролептиків, наприклад габапентин. Доведено, що комбінована 6-місячна терапія ЗФТ і габапентином дозволила зменшити біль на ≥30% у 68% хворих на ранній ХП без необхідності підвищення дози опіоїдів [111].

Стратегії контролю болю мають бути індивідуалізованими: нейромодулятори доцільно призначати за нейропатичного компонента болю, ЗФТ – при «ензиматичному» больовому патерні, інтервенційні методи (наприклад, блокада черевного сплетіння) застосовувати у випадках, коли біль зберігається попри медикаментозну терапію [116].

Нові підходи (інтратекальне цілеспрямоване введення препаратів або нейролітична абляція нервів) перебувають у стадії дослідження, доказів їхньої ефективності поки недостатньо [118]. Найдоцільнішим є мультимодальний підхід із контролю болю із застосуванням неопіоїдних фармакологічних препаратів, цільових інтервенційних втручань, психосоціальної підтримки [118].

На рисунку 3 наведено загальну схему терапевтичного підходу при ранньому ХП.

Рис. 3. Терапевтичні стратегії при ранньому ХП

Висновки

Стаття містить вичерпний та актуальний огляд останніх досягнень у діагностиці й лікуванні раннього ХП. Завдяки аналізу даних візуалізаційних досліджень, біомаркерів, генетичних досліджень він пропонує мультидисциплінарний підхід, який сприяє ранній стратифікації ризику. Описання як відомих, так і нових діагностичних інструментів, як-от еластографія, МРТ-T1-картування, мікроРНК, підвищує цінність статті. Цей огляд також підкреслює клінічну значущість модифікації способу життя та передбачає майбутні напрями розвитку, включаючи використання штучного інтелекту і прецизійну медицину.

Coseru A. et al. Advancing the Diagnosis and Treatment of Early Chronic Pancreatitis Through Innovation in Imaging and Biomarker Profiling – A Narrative Review. Life. 2025; 15: 1574.
https://doi.org/10.3390/life15101574.

Реферативний огляд підготувала Тетяна Можина

Довідка «ЗУ»

В Україні панкреатичні ферментні препарати для корекції екзокринної недостатності ПЗ широко представлені; одним із таких засобів є Мезим® (фірма-виробник – Berlin-Chemie/Menarini). Препарат містить панкреатин і комплекс ферментів (ліпази, амілази та протеази), необхідних для фізіологічного травлення.

Мезим® випускається у формі таблеток або капсул з мінітаблетками, укритих кишковорозчинною оболонкою, яка забезпечує захист ферментів від руйнування шлунковою кислотою та їхнє вивільнення в дванадцятипалій кишці, де вони проявляють свою активність.

Фармакологічна дія препарату реалізується через покращення розщеплення основних нутрієнтів, зменшення проявів мальдигестії (метеоризму, абдомінального дискомфорту, стеатореї) та нормалізацію випорожнень. Завдяки різним дозуванням (Мезим® 10 000, 20 000, 25 000) можливо індивідуально підібрати оптимальне дозування для ЗФТ залежно від клінічної ситуації та вираженості екзокринної недостатності.

Мезим® може призначатися при ХП, функціональній екзокринній недостатності, станах після резекції шлунка та ПЗ, а також за дієтичних порушень. Препарат добре переноситься, придатний для тривалого застосування та сприяє покращенню нутритивного статусу й якості життя пацієнтів із порушенням травлення.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19/1 (606), 2025 р