20 квітня, 2024
Замісна терапія тестостероном у контексті серцево-судинної безпеки
Результати дослідження TRAVERSE
Серцево-судинні ефекти замісної терапії тестостероном (ЗТТ) у чоловіків середнього та похилого віку з гіпогонадизмом на сьогодні залишаються невизначеними. Представляємо до вашої уваги результати дослідження The Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men (TRAVERSE), мета якого полягала у визначенні впливу ЗТТ на частоту серйозних несприятливих серцево-судинних подій у чоловіків середнього та похилого віку з гіпогонадизмом та наявною кардіоваскулярною патологією або високим ризиком її виникнення.
Ключові слова: гіпогонадизм, серцево-судинні захворювання, тестостерон, замісна терапія тестостероном, серцево-судинний ризик, тестостерон-вмісний гель.
Серцево-судинні ефекти ЗТТ у чоловіків середнього та похилого віку з гіпогонадизмом на сьогодні залишаються невизначеними. Ретроспективні когортні дослідження за участю чоловіків, які отримували ЗТТ, показали суперечливі результати, причому одні продемонстрували підвищення, а інші – зниження серцево-судинного ризику [1-5]. Невеликі рандомізовані клінічні дослідження також не показали стійкого зв’язку лікування тестостероном із ризиком розвитку кардіоваскулярної патології, хоча жодне з них не було розроблено для систематичної оцінки серцево-судинних наслідків, і всі вони були недостатньо потужними та мали коротку тривалість [6-10].
Через суперечливі дані щодо серцево-судинної безпеки ЗТТ Управління з контролю якості харчових продуктів і медикаментів США (FDA) у 2015 році випустило вказівки, згідно з якими виробники схвалених препаратів тестостерону повинні проводити клінічні дослідження для оцінки впливу ЗТТ на серцево-судинний ризик [11]. Дослідження TRAVERSE (The Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men) було розроблене для визначення впливу ЗТТ на частоту серйозних несприятливих серцево-судинних подій у чоловіків середнього та похилого віку з гіпогонадизмом та наявними серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) або високим ризиком їх виникнення.
Методи дослідження
Це рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження не меншої ефективності IV фази було проведене у 316 центрах клінічних досліджень США [12].
У дослідженні брали участь чоловіки з діагностованими ССЗ або підвищеним кардіоваскулярним ризиком віком від 45 до 80 років та наявністю одного або більше симптомів гіпогонадизму, включаючи зниження сексуального потягу або лібідо, частоти спонтанної ерекції, підвищену втомлюваність або зниження енергії, пригнічений або депресивний настрій, втрату волосся в пахвовій чи лобковій ділянці або зменшення частоти гоління, відчуття припливів. Окрім того, в учасників повинно було бути двічі зафіксовано рівні тестостерону в сироватці крові натще <300 нг/ дл (10,4 нмоль/л), виміряні за допомогою рідинної хроматографії – тандемної мас-спектрометрії.
ССЗ визначалися за наявності клінічних або ангіографічних ознак ішемічної хвороби серця, цереброваскулярної патології або захворювань периферичних артерій. Підвищений серцево-судинний ризик визначався як наявність ≥3 факторів ризику, а саме: артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, куріння, хронічної хвороби нирок 3‑ї стадії, цукрового діабету, підвищеного рівня С-реактивного білка з високою чутливістю, віку ≥65 років або кальцієвого індексу Агатстона >75‑го процентилю для вікової категорії та расової приналежності.
Критерії виключення: вроджений або набутий тяжкий гіпогонадизм (рівень тестостерону <100 нг/дл [3,5 нмоль/л]), рак передміхурової залози (РПЗ) або наявність у ній вузликів в анамнезі, підвищений рівень простат-специфічного антигену (ПСА), тромбофілія та декомпенсована серцева недостатність. Окрім того, в дослідженні не могли брати участь пацієнти, які перенесли впродовж останніх 4 міс гострий коронарний синдром, інсульт, коронарну або периферичну реваскуляризацію або протягом останніх 6 міс отримували лікування тестостерон-вмісними препаратами чи андрогенними стероїдами.
Учасники дослідження були рандомно розподілені у співвідношенні 1:1 у групу лікування (щоденне застосування трансдермального 1,62% тестостерон-вмісного гелю) та групу контролю (щоденне застосування плацебо-гелю). Рандомізацію стратифікували відповідно до наявності або відсутності ССЗ. Щоб уникнути розкриття даних, пацієнти та дослідницька команда не мали доступу до інформації про вихідні рівні тестостерону, виміряні у центральній лабораторії. Коригування дози препарату для підтримання рівня тестостерону 350-750 нг/дл (12,1-26,0 нмоль/л) або для реагування на підвищення гематокриту >54% відбувалося централізовано за допомогою автоматизованого алгоритму. Чоловіки, які були випадковим чином розподілені в групу плацебо, проходили фіктивні коригування, щоб зберегти засліплення дослідження.
Застосування тестостерон-вмісного гелю або плацебо було припинено у пацієнтів із рівнем тестостерону >750 нг/дл або гематокритом >54% навіть після коригування до найнижчої дози, а також в осіб, у яких вперше діагностовано РПЗ або у яких виявлено підвищений ризик спроби суїциду.
Первинною кінцевою точкою було виникнення будь-якої події із числа великих несприятливих серцево-судинних подій (Major Adverse Cardiovascular Events): нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або смерті від серцево-судинних причин, з аналізом часу від рандомізації до події. Вторинною кінцевою точкою була поява вперше будь-якого компонента із сукупності смерті від серцево-судинних причин, виникнення нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або проведення коронарної реваскуляризації, перкутанного коронарного втручання та аортокоронарного шунтування з аналізом часу від рандомізації до події. Третинні кінцеві точки включали смерть з будь-якої причини, госпіталізацію або ургентне звернення із приводу серцевої недостатності, реваскуляризацію периферичних артерій, а також венозні тромбоемболічні події.
У цьому дослідженні не меншої ефективності автори використовували модель регресії пропорційних ризиків Кокса для оцінки відношення ризиків (ВР) та його двостороннього 95% довірчого інтервалу (ДІ) для первинної кінцевої події при застосуванні тестостерону в порівнянні з плацебо, із поправкою на ССЗ, що існували раніше.
Результати
Дослідження включало 2847 пацієнтів із наявними ССЗ та 2357 пацієнтів із підвищеним серцево-судинним ризиком. Вихідний середній рівень тестостерону в сироватці крові становив 227 нг/ дл (7,8 нмоль/л), а міжквартильний діапазон – від 188 до 258 нг/дл (від 6,5 до 8,9 нмоль/л).
Середня (±SD) тривалість лікування та спостереження склала відповідно 21,8±14,2 і 33,1±12,0 міс у групі тестостерону та 21,6±14,0 і 32,9±12,1 міс у групі плацебо. Загалом 61,4 та 61,7% пацієнтів у групах тестостерону та плацебо відповідно припинили терапію; учасники отримували призначений препарат протягом 67,5 і 67,3% потенційного часу лікування відповідно. Загалом 1082 (20,8%) пацієнти вибули з дослідження до початку візитів, а ще 947 (18,2%) чоловіків не з’явилися на візит наприкінці дослідження. Рівень відміни був подібним у двох досліджуваних групах.
Середня добова доза тестостерону становила 65±22 мг. Рівень тестостерону в сироватці крові, який вимірювали приблизно через 24 год після того, як пацієнт отримав дозу тестостерону або плацебо протягом дослідження, показано на рис. 1. Через 12 міс середнє підвищення рівня тестостерону в сироватці крові становило у групі тестостерону 148 нг/дл (5,1 нмоль/л), міжквартильний діапазон від 34 до 312 нг/дл (від 1,2 до 10,8 нмоль/л) порівняно із середнім підвищенням у групі плацебо 14 нг/дл (0,5 нмоль/л), міжквартильний діапазон від -21 до 56 нг/дл (від -0,7 до 1,9 нмоль/л).
Рис. 1. Середній рівень тестостерону в сироватці крові
Первинна кінцева точка (вперше діагностована велика несприятлива серцево-судинна подія) була зареєстрована у 182 (7,0%) пацієнтів у групі тестостерону та у 190 (7,3%) – у групі плацебо (ВР 0,96; 95% ДІ 0,78-1,17; p<0,001 для не меншої ефективності) (рис. 2A, таблиця). В аналізі основної чутливості (дані про події, які відбулися протягом >365 днів після прийому останньої дози) первинна кінцева точка була зареєстрована у 154 (5,9%) пацієнтів у групі тестостерону та у 152 (5,8%) – у групі плацебо (ВР 1,02; 95% ДІ 0,81-1,27; p<0,001 для не меншої ефективності) (рис. 2B).
|
Таблиця. Встановлені серцево-судинні кінцеві точки |
|||
|
Кінцева точка |
Група тестостерону (n=2596) |
Група плацебо (n=2602) |
Відношення ризику (95% ДІ)† |
|
Кількість пацієнтів, % |
|||
|
Первинна комплексна серцево-судинна кінцева точка: великі несприятливі серцеві події‡ |
182 (7,0) |
190 (7,3) |
0,96 (0,78-1,17) |
|
Вторинна комплексна серцево-судинна кінцева точка§ |
269 (10,4) |
264 (101)
|
1,02 (0,86-1,21) |
|
Компоненти первинної і вторинної комплексних кінцевих точок |
|||
|
Смерть від серцево-судинних причин |
87 (3,4) |
103 (4,0) |
0,84 (0,63-1,12) |
|
Нефатальний інфаркт міокарда |
68 (2,6) |
62 (2,4) |
1,10 (0,78-1,56) |
|
Нефатальний інсульт |
36 (1,4) |
38 (1,5) |
0,94 (0,60-1,49) |
|
Реваскуляризація коронарних артерій |
144 (5,5) |
121 (4,6) |
1,20 (0,95-1,53) |
|
Третинні кінцеві точки |
|||
|
Смерть від будь-якої причини |
144 (5,5) |
148 (5,7) |
0,98 (0,78-1,23) |
|
Госпіталізація або терміновий візит із приводу серцевої недостатності |
55 (2,1) |
50 (1,9) |
1,11 (0,76-1,62) |
|
Реваскуляризація периферичних артерій |
30 (1,2) |
33 (1,3) |
0,92 (0,56-1,51) |
|
Венозні тромбоемболічні події¶ |
44 (1,7) |
30 (1,2) |
1,46 (0,92-2,32) |
|
Компоненти венозних тромбоемболічних подій‖ |
|||
|
Легенева емболія |
24 (0,9) |
12 (0,5) |
– |
|
Тромбоз глибоких вен |
16 (0,6) |
13 (0,5) |
– |
|
Інші периферичні венозні тромбози |
11 (0,4) |
12 (0,5) |
– |
|
† План аналізу не включав положення про коригування множинності при проведенні тестів на вторинні або інші кінцеві точки, тому результати представлені у вигляді точкових оцінок та 95% довірчих інтервалів. Ширина довірчих інтервалів не була скоригована для множинності, тому ці інтервали не слід використовувати для визначення остаточного ефекту лікування для вторинних кінцевих точок. ‡ Комплексною кінцевою точкою основних несприятливих серцевих подій у первинному аналізі був перший випадок смерті від серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда або нефатальний інсульт. р<0,001 для не меншої ефективності тестостерону порівняно із плацебо щодо цієї кінцевої точки. § Вторинною комплексною серцево-судинною кінцевою точкою було перше виникнення компонентів первинної кінцевої точки (великі несприятливі серцеві події) плюс процедури коронарної реваскуляризації (черезшкірне коронарне втручання або аортокоронарне шунтування). ¶ Венозні тромбоемболічні події включають легеневу емболію, тромбоз глибоких вен та інші периферичні венозні тромбози. Інші периферичні венозні тромбози мають бути підтверджені за допомогою візуалізації та включати тромбоз вен гомілки, ворітних, підключичних або мезентеріальних вен. Поверхневий тромбофлебіт сам по собі не вважався венозною тромбоемболічною подією. ‖ Не було попередньо визначеного плану для розрахунку відношення ризику щодо окремих компонентів венозних тромбоемболічних подій. |
|||
Жодних явних клінічно значущих відмінностей у частоті реєстрації вторинних кінцевих точок між досліджуваними групами не спостерігалося (рис. 2C). Вища частота тромбоемболії легеневої артерії (як компонента визначеної третинної кінцевої точки – венозних тромбоемболічних подій) мала місце у групі тестостерону порівняно із групою плацебо (0,9% проти 0,5%).
Рис. 2. Аналіз для первинної та вторинної кінцевих точок кардіоваскулярної безпеки
РПЗ виник у 12 (0,5%) пацієнтів у групі тестостерону та в 11 (0,4%) – у групі плацебо (p=0,87). Підвищення ПСА порівняно з початковим рівнем було більшим у пацієнтів групи тестостерону, ніж у групі плацебо (0,20±0,61 нг/мл проти 0,08±0,90 нг/мл відповідно; p<0,001). Зміна середнього систолічного артеріального тиску від вихідного рівня протягом 6 міс у групі тестостерону становила 0,3 мм рт. ст. (95% ДІ від -0,3 до -0,9), у групі плацебо – 1,5 мм рт. ст. (95% ДІ від -2,0 до -0,9) (p<0,001). Нефатальні аритмії, які вимагали втручання, виникли у 134 (5,2%) чоловіків у групі тестостерону та у 87 (3,3%) – у групі плацебо (p=0,001); фібриляція передсердь відзначалася у 91 (3,5%) і 63 (2,4%) досліджуваних відповідно (p=0,02); гостре ураження нирок – у 60 (2,3%) і 40 (1,5%) пацієнтів відповідно (p=0,04).
Обговорення
Це рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження було проведене з метою усунути невизначеність щодо того, чи підвищує серцево-судинний ризик застосування ЗТТ у чоловіків середнього та похилого віку з гіпогонадизмом. Серед 5198 пацієнтів, які отримували тестостерон або плацебо в середньому протягом 22 міс, ЗТТ не поступалася плацебо щодо частоти виникнення серйозних серцево-судинних подій. Показник ВР для первинної кінцевої точки становив 0,96 (95% ДІ 0,78-1,17), що є результатом не меншої ефективності, який був підтверджений аналізом чутливості з поправкою на вплив перерв або припинення прийому тестостерону чи плацебо.
FDA ініціювало перегляд серцево-судинної безпеки препаратів тестостерону в 2010 році, після того як невелике плацебо-контрольоване дослідження було передчасно припинено через підвищення частоти серцево-судинних подій серед пацієнтів, які отримували ЗТТ [14]. Проте наступні метааналізи показали різні результати, а більшість, включаючи нещодавній метааналіз на рівні пацієнтів [15], не підтвердили ці висновки. Серцево-судинні події у зазначених дослідженнях не оцінювалися однаково, визначення були широкими та суперечливими, а самі дослідження не мали достатньої потужності. Ретроспективні обсерваційні дослідження, які були обмежені потенційною плутаниною даних та упередженістю відбору, також показали суперечливі висновки [1-5], хоча автори одного аналізу великої медичної бази даних припустили, що вік ≥65 років або наявні ССЗ можуть бути важливими модифікаторами підвищеного ризику при ЗТТ [2]. Вік майже половини пацієнтів, які брали участь у поточному дослідженні, складав ≥65 років, і більше половини учасників мали ССЗ. Кількість первинних кінцевих подій (n=372) у цьому дослідженні була більшою, ніж у всіх попередніх рандомізованих дослідженнях серцево-судинної безпеки препаратів тестостерону, разом узятих.
Частота тромбоемболії легеневої артерії була вищою при застосуванні тестостерону, ніж у групі плацебо. Незважаючи на те що більшість зареєстрованих випадків тромбозу, пов’язаного з терапією тестостероном, реєструвалися у чоловіків із супутньою тромбофілією [16], метааналіз рандомізованих клінічних досліджень не показав зв’язку між венозними тромбоемболічними подіями та використанням препаратів тестостерону в більш широких когортах [15]. Висновки авторів цього дослідження підтверджують чинні рекомендації щодо того, що препарати тестостерону слід з обережністю застосовувати у чоловіків із тромбоемболічними подіями в анамнезі [17]. Серед пацієнтів, які отримували тестостерон, діагностувалося більше випадків нефатальних аритмій, що вимагали втручання, фібриляції передсердь і гострого ураження нирок, ніж серед тих, хто отримував плацебо; ці побічні явища були неочікуваними. Результати когортного дослідження показали, що нормалізація низьких рівнів тестостерону за допомогою ЗТТ була пов’язана зі зниженням частоти фібриляції передсердь [18]. У поточному дослідженні невелике підвищення артеріального тиску, що спостерігалося у групі тестостерону, було зіставним із тим, про яке повідомлялося раніше щодо інших тестостерон-вмісних препаратів [19].
У дизайні цього дослідження вказано, що тестування на не нижчу серцево-судинну безпеку має проводитися серед усіх пацієнтів, які пройшли рандомізацію та отримали хоча б одну дозу тестостерону чи плацебо. Цей модифікований аналіз зберігає цілісність рандомізації, але може послабити відмінності між групами та зміщення в бік не меншої ефективності, коли пацієнти не дотримуються призначеного лікування або припиняють його. Тому було заплановано три аналізи чутливості під час лікування та вказано, що дослідження не буде завершено, доки не буде накопичено щонайменше 256 первинних кінцевих подій, які відповідають критеріям для аналізу основної чутливості. Розглядаючи тільки ті кінцеві події, які відбулися, коли пацієнти отримували тестостерон чи плацебо, або протягом періоду фізіологічного ефекту після припинення застосування тестостерону чи плацебо, аналізи під час лікування можуть посилити сигнали безпеки, забезпечуючи більш конкретний облік результатів лікування тестостероном. Ці аналізи чутливості підтвердили висновки про не меншу ефективність.
Контрольовані дослідження показали, що використання тестостерону у чоловіків похилого віку покращує сексуальну функцію [27-29], збільшує мінеральну щільність кісткової тканини [30], коригує анемію нез’ясованого генезу [31, 32] та помірно зменшує симптоми депресії [33]. Проте, оскільки дефіцит тестостерону не є загрозливим для життя станом, невизначеність щодо серцево-судинних ризиків ЗТТ впливає на рішення лікарів і пацієнтів щодо призначення тестостерон-вмісних препаратів [17].
Висновки
Серед чоловіків із гіпогонадизмом і встановленими ССЗ або кількома факторами серцево-судинного ризику ЗТТ була зіставна із плацебо щодо виникнення серйозних серцево-судинних подій протягом у середньому 22‑місячного періоду спостереження; крім того, загальна кількість побічних ефектів була незначною. Висновки авторів дослідження можуть сприяти більш обґрунтованому розгляду потенційних переваг і ризиків терапії тестостероном у чоловіків середнього та похилого віку із гіпогонадизмом.
Реферативний огляд підготувала Марія Пригода
За матеріалами: M. Lincoff et al. Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy.
N Engl J Med 2023;389:107-17.
doi:10.1056/NEJMoa2215025.
