0 %

Дабрафениб и траметиниб в лечении пациентов с метастатической меланомой и мутацией BRAF V600E/K

04.06.2018

Статья в формате PDF

До недавнего времени прогноз для пациентов с метастатической меланомой оставался неблагоприятным. Так, 5-летняя выживаемость составляла 6%, а медиана общей выживаемости (ОВ) – ​7,5 мес. Значительный прогресс в лечении больных с метастатической формой меланомы связан с пониманием ее молекулярных механизмов, изучение которых позволило изменить подход к терапии. Новые терапевтические опции позволили значительно увеличить продолжительность жизни, следовательно актуальным аспектом стало качество жизни этих пациентов.

Первым препаратом, продемонстрировавшим долговременную клиничес­кую эффективность у пациентов с меланомой на поздних стадиях независимо от молекулярного профиля, стало антитело, нацеленное на цитотокси­ческий T-лимфо­цитарный ­протеин (анти-CTLA‑4), – ​ипилимумаб. Применение комбинации ингибиторов BRAF и MEK (ингибиторы BRAF/MEK), а также режимов терапии на основе ингибиторов PD‑1 продемонстрировало значительное улучшение клинических исходов в исследованиях III фазы у пациентов с ­метастатической меланомой, однако длительность наблюдения в этих исследо­ваниях была ограничена 2 годами. Предполагалось, что таргетная терапия будет связана с быстрым ухудшением состояния и смертью после развития ­вторичной резистентности, однако данные крупных долгосрочных рандоми­зированных исследований отсутствуют. В связи с расширением возможностей терапии BRAF V600-положительной меланомы актуальным является определение группы пациентов, для которой лечение будет наиболее эффективным.

Комбинация дабрафениба и траметиниба обеспечивала увеличение выживае­мости без прогрессирования (ВБП) и ОВ по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF в рандомизированных исследованиях II и III фазы у пациентов с неоперабельной меланомой IIIC стадии или метастатической меланомой IV стадии и мутацией BRAF V600E/K. Комби­нированная терапия была сопряжена со снижением частоты гипер­пролиферативных поражений кожи (­плоско­клеточный рак, керато­акантома) по сравнению с монотера­пией ингибиторами BRAF, на фоне комбинированной терапии напротив чаще наблюдалось развитие пирексии.

Последний анализ рандомизированного исследования III фазы COMBI-d, в ­котором сравнивали эффективность комбинации дабрафениб + траметиниб и дабрафениба в сочетании с плацебо, дал такие результаты: медиана ВБП составила 11,0 и 8,8 мес (относительный риск – ​ОР – ​0,67; 95% доверительный интервал – ​ДИ – ​0,53-0,84; P 0,0004), медиана ОВ – ​25,1 и 18,7 мес (ОР 0,71; 95% ДИ 0,55-0,92; P 0,0107), а 2-летняя ОВ – ​51 и 42% соответственно. Эти результаты подтвердили данные первичного анализа COMBI-d и согласуются с результата­­ми рандомизированного исследования III фазы COMBI-v.

Наиболее длительный период наблю­дения (медиана 45,6 мес) был заре­гистрирован в рандомизированном исследовании II фазы BRF113220 (часть C), в котором сравнивали эффек­тивность применения дабрафениба в ­комбинации с траметинибом (n=54) и ­монотерапии дабрафенибом (n=54). У ­пациентов группы комбинированной терапии 2- и 3-летняя ВБП составила 25 и 21%, а 2- и 3-летняя ОВ – ​51 и 38% соответственно.

В настоящее время установлено, что эффективность лечения при метастатической меланоме может различаться в зависимости от ­исходных ­характеристик пациента.

Объединенные данные этих исследований показали, что нормальный исходный уровень сыво­роточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ­поражение метастазами <3 органов являются благо­приятными факторами. У пациентов с наличием этих факторов 2-летняя ВБП и ОВ достигали 46 и 75% соответственно. Текущий анализ исследования COMBI-d подтверждает это: самый высокий показатель 3-летней ОВ наблюдался у пациентов с нормальным значением ЛДГ и метастазами менее чем в 3 ­органах после комбинированной (у 62%) и монотерапии (у 45%; рис. 1). Таким образом, комбинированная терапия позволяет достичь большей выживаемости в случае наличия благоприятных прогностических факторов. Даже у пациентов с исходным уровнем ЛДГ выше порогового на фоне комбинированной терапии 3-летняя выживаемость была выше (25% против 14%; рис. 2). 

Период наблюдения в исследовании COMBI-d (3 года) является наиболее продолжительным среди исследований III фазы по изучению комбиниро­ванной анти-BRAF/MEK терапии. Этапный анализ подтверждает долгосрочную клиничес­кую эффективность и хорошую переносимость дабрафениба в комбинации с траметинибом у ранее нелеченных пациентов с BRAF V600E/K-положительной метастатической меланомой. Стоит отметить, что эти данные опровергают предположение о том, что у большинства пациентов, получавших ингибиторы протеинкиназы, быстро развивается вторичная резистентность. На 3-м году наблю­дения комбинированная терапия ­продолжала демонстрировать значи­тельное преимущество (ВБП – ​22% ­против 12%, ОВ – ​44% против 32%). В то ­время как многие пациенты, ­преодолевшие порог 3-летней выживаемости, продолжали получать дабрафениб и траметиниб, 12% пациентов, изначально получавших один лишь дабрафениб, перешли на комбинированное лечение [1].

В этом исследовании 3-летняя ОВ на фоне комбинированной терапии (44%) подтверждает полученные ранее результаты (рандомизированное исследование II фазы BRF113220, 3-летняя ОВ – ​38%). Двухлетняя ОВ (52%) сопоставима с таковой в рандомизированном исследовании COMBI-v (51%) и в объединенном анализе всех регистрационных исследований (53%) [2]. У пациентов, получивших любую системную терапию после прогрессирования заболевания, дальнейшее применение анти-PD‑1 было сходным в группах комбинированной и монотерапии, а частота последующей терапии ипилимумабом была выше в группе монотерапии. Таким образом, более высокая 3-летняя ОВ у пациентов, получавших дабрафениб и траметиниб, обусловлена именно комбинированным лечением.

Прямое сравнение показателей выживаемости, полученных при изучении доступных в настоящее время методов лечения, следует осуществлять с осторожностью из-за различий в исходных характеристиках исследуемых групп, включая наличие мутации BRAF V600E/K, а также время проведения исследования (на­пример, какие методы лечения были доступны для последующей терапии). Хотя ­прямые сравнительные исследования по применению таргетной и иммунотерапии отсутствуют, тем не менее основные клинические исследования могут определить тенденции для каждого класса лекарственных препаратов. Важно сбалансировать преимущества иммунотерапии анти-PD‑1 (анти-CTLA‑4) и комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK.

Продолжительность последующего наблюдения в ходе изучения эффективности анти-PD‑1 иммунотерапии ­несколько уступает таковой в исследованиях, посвященных таргетной терапии. Ориенти­ровочный показатель 3-летней ОВ в настоящее время доступен только для исследований более ранней фазы. В исследовании I фазы, в котором оценивали монотерапию ниволумабом у 107 ранее леченных пациентов с меланомой независимо от мутационного статуса BRAF и повышенным уровнем ЛДГ у 36% больных, 2-, 3- и 5-летняя ОВ составила 48, 42 и 34% соответственно. В исследовании І фазы терапия ниволумабом в сочетании с ипилимумабом у 53 пациентов с распространенной меланомой независимо от ранее проведенного лечения ­способствовала увеличению 3-летней ОВ до 68%. Однако следует отметить, что эти результаты являются предварительными, а в соответствующих рандомизированных исследованиях выявлено, что 2-летняя выживаемость составила 64% – ​меньше, чем в исследовании I фазы. По мере того, как в более крупных исследованиях, посвященных оценке анти-PD‑1 терапии при метастатической меланоме, продолжается наблюдение, недавний метаанализ не продемонстрировал существенной разницы ОВ, обеспечиваемой ингибиторами BRAF/MEK и анти-PD‑1.

В целом данные о доступных в настоящее время методах лечения свидетельствуют, что не только иммунотерапия может увеличить продолжительность жизни пациентов с метастатической меланомой. Хотя первоначальная клиническая активность (например, частота ответов) между этими терапевтическими классами различается, доля пациентов, преодолевших порог 3-летней выживаемости, может быть сходной, что должно быть подтверждено дополнительным анализом иммунотерапии, особенно у пациентов с BRAF-мутацией.

Важно отметить, что плато выживаемости, полученное на фоне терапии ипилимумабом, еще не было достигнуто на фоне анти-PD‑1-терапии и остается потенциальной целью для комбинированной терапии ингибиторами BRAF/MEK.

Наиболее длительное наблюдение по оценке терапии ингибиторами BRAF/MEK среди исследований III фазы показало увеличение долгосрочной выживаемости на фоне терапии дабрафенибом в сочетании с траметинибом и ее хорошую переносимость у больных метастатичес­кой меланомой с мутацией BRAF V600. Эти результаты подтверждают эффективность продолжительного лечения дабрафенибом в сочетании с траметинибом в качестве первой линии терапии для пациентов с распространенной BRAF V600-положительной меланомой. Тем не менее есть необходимость в создании более полной модели, которая включала бы прогностические факторы, молекулярные и/или иммунные маркеры для дальнейшего принятия решений относительно этой популяции пациентов.

Последующее наблюдение в исследовании COMBI-d, запла­нированное на срок до 5 лет, обеспечит ­дальнейшее понимание преимуществ комбинированной терапии.

Данные по профилю безопасности дабрафениба в сочетании с траметинибом при длительном наблюдении были аналогичны полученным ранее; комбинированная терапия связана со снижением токсичности, связанной с парадоксальной активацией митогенактивированного протеинкиназного пути. Пирексия оставалась наиболее распространенным побочным эффектом комбинированной терапии, тем не менее она – ​управляемое нежелательное явление [3]. При после­дующем наблюдении частота ключевых нежелательных явлений, включая пирексию и вторичные злокачественные новообразования, изменилась незначительно. Это соответствует недавним сообщениям о том, что максимальное количество нежелательных явлений возникает в течение первых 6 мес лечения и в дальнейшем уменьшается.

В дополнение к таким клиническим показателям, как скорость прогрессирования, частота ответа и выживаемость, качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQoL), является важным фактором для пациентов с V600-положительной метастати­ческой меланомой. В связи с этим в ­рамках исследования COMBI-d был ­проведен опрос (с использованием опросника QLQ-C30, разработанного Европейской организацией по изучению и лечению рака), касающийся HRQoL и выраженности симптомов заболевания у пациентов с меланомой и мутацией BRAF V600E или V600K, принимающих дабрафениб в сочетании с траметинибом и лишь один дабрафениб. Согласно его результатам, добавление траметиниба к дабрафенибу не приводило к ухудшению HRQoL пациентов.

Наоборот, отмечено улучшение качества жизни больных, полу­чающих комбинированную терапию, по сравнению с таковым пациентов, принимавших один лишь дабрафениб. Это наряду с увеличением ВБП подтверждает преимущество комбинированной терапии.

В начале исследования наиболее выраженным симптомом была боль, статистически и клинически значимое снижение выраженности которой отмечалось у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом в сравнении с одним лишь дабрафенибом. Эти результаты подтверждают пользу, которую комбинация может обеспечить пациентам для снижения уровня дистресса, связанного с болью при метастатической меланоме. Напротив, уменьшение выраженности осложнений со стороны желудочно-­кишечного тракта чаще наблюдалось у пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии (например, диареи – ​24% против 14%, рвоты – ​20% против 14%). Как и сообщалось ранее, наиболее частым побочным эффектом при применении сочетания дабрафениб + траметиниб является пирексия, которая возникает примерно у половины пациентов (51% против 28%) [4].

Три клинических исследования III фазы продемонстрировали более высокую эффективность комбинированного ингибирования BRAF/MEK по сравнению с одним лишь ингибированием BRAF в отношении ОВ, ВБП и контроля роста опухоли. Прове­денный анализ не только демонстрирует отсутствие ­значительного ухудшения HRQoL пациентов, получавших комбинированную терапию, но и свидетельствует об уменьшении выраженности нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов, получающих один лишь дабрафениб. Таким образом, комбинированная терапия более предпочтительна у пациентов с метастатической меланомой и мутацией BRAF V600, за исключением редких случаев, когда ингибитор MEK противопоказан.

Это первое исследование, в котором изучается влияние двух таргетных молекул на HRQoL у пациентов с распространенной или метастатической меланомой. Ранее проводился анализ HRQoL (с использованием опросника QLQ-C30) у пациентов с непереносимостью лечения или метастатической меланомой для трех новых терапевтических опций: ипилимумаба, дабрафениба и траметиниба в сравнении с химиотерапией. Результаты этих исследований показали умеренное снижение HRQoL у пациентов, получивших ипилимумаб в комбинации с дакарбазином или один лишь дакарбазин [5], тогда как дабрафениб и траметиниб в монорежиме напротив способствовали уменьшению выраженности симптомов, а значит – ​улучшению качества жизни [6].

Пациенты в рамках клинических исследований могут быть более мотивированны и, следовательно, более склонны сообщать о преимуществах терапии и переносить токсичность, связанную с лечением. Результаты этого анализа получены в ходе двойного слепого исследования, что обеспечивает более ­достоверную оценку ощущений пациентов. Исходные ответы пациентов были сопоставимы с эталоном Европейской организации по изучению и лечению рака QLQ-C30 для международной ­выборки пациентов со злокачественной меланомой III/IV стадии, т.е. популяция пациентов в этом исследовании ­может отражать характеристики популяции больных метастатической меланомой в целом.

Таким образом, применение комбинации траметиниба с дабрафенибом ассоциировано с более длительной выживаемостью пациентов с метастатической меланомой и мутацией V600. Преиму­ществами также являются улучшение качества жизни, связанное со здоровьем, и уменьшение ­выраженности боли на фоне терапии дабрафенибом в сочетании с траметинибом.

Литература

  1. Long G.V. et al. Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. 2017.
  2. Long G.V., Weber J.S., Infante J.R. et al. Overall survival and durable responses in patients with BRAF V600-mutant metastatic melanoma receiving dabrafenib combined with trametinib. J Clin Oncol 2016.
  3. Grob J.J., Flaherty K., Long G.V. et al. Pooled analysis of safety over time and link between adverse events and efficacy across combination dabrafenib and trametinib (D+T) registration trials. J Clin Oncol 2016.
  4. Schadendorf D. et al. Health-related quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J of Cancer 2015.
  5. Kotapati S., Francis S., Sherrill B.. Health related quality of life (HRQL) of patients receiving ipilimumab with dacarbazine as first-line treatment for unresectable stage III/IV melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2011.
  6. Grob J.J., Amonkar M.M., Martin-Algarra S. et al. Patient perception of the benefit of a BRAF inhibitor in metastatic melanoma: quality of life analyses of the BREAK‑3 study comparing dabrafenib with DTIC. Ann Oncol 2014.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

05.09.2018 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Фокус на актуальну проблему – онкохірургія гепатопанкреатобіліарної зони

За ініціативи Національного інституту раку (НІР) щороку проводиться конференція, присвячена хірургічному лікуванню пухлин шлунково-кишкового тракту. Цього року вирішено виокремити тематику гепатопанкреатобіліарної хірургії, що продиктовано великою зацікавленістю спеціалістів цією проблемою. Захід об’єднав провідних науковців і лікарів-практиків у галузі онкології та хірургії з України, США, Італії, Німеччини та Швеції....

05.09.2018 Акушерство/гінекологія Онкологія та гематологія Диагностика и лечение больных раком яичника

Согласно статистическим данным, в 2012 году в мире зарегистрировано 238 719 новых случаев рака яичника (РЯ) и 151 917 (63,6%) случаев смерти от данной патологии. По прогнозам, в 2020 году во всем мире будет зарегистрировано до 190 000 новых случаев РЯ. В Украине, согласно данным Канцер-реестра, в 2015 году выявлено 3477 новых случаев РЯ и 1862 (53,5%) случаев смерти от РЯ. Выделяют эпителиальные и неэпителиальные типы РЯ. Эпителиальные опухоли составляют более 90% всех случаев РЯ. ...

05.09.2018 Онкологія та гематологія Тромбоцитопенія: перспективи діагностики та лікування

У рамках VIII науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» особливу увагу привернуло секційне засідання, присвячене проблемним питанням тромбоцитопенії. На засіданні були розглянуті різні аспекти тромбоцитопенії, а також наявні терапевтичні можливості, серед яких особливе місце займає рекомбінантний людський тромбопоетин (рлТПО). ...

05.09.2018 Онкологія та гематологія Фундаментальні засади біотерапії злоякісних новоутворень

21-22 травня в м. Києві відбувся міжнародний науковий симпозіум «Фундаментальні засади біотерапії злоякісних новоутворень», організований Інститутом експериментальної патології, онкології і радіобіології (ІЕПОР) ім. Р.Є. Кавецького Національної академії наук України (НАНУ). Симпозіум був присвячений фундаментальним дослідженням, прикладним аспектам, сучасному і майбутньому використанню протипухлинних вакцин. Він проводився у рамках проекту TWINNING VACTRAIN (використання протипухлинних вакцин на базі ДНК), який отримав підтримку з програми досліджень та інновацій Європейського Союзу «Горизонт-2020». ...