Застосування інгібіторів BRAF при метастатичній меланомі: PD-L1-статус не є предиктором результату лікування

Стаття у форматі PDF

В останні роки стандарти лікування пацієнтів з метастатичною меланомою (ММ) істотно змінилися завдяки появі принципово нових лікарських засобів. В основу їх розробки були покладені визначні досягнення сучасної молекулярної онкобіології. Якщо ще у недалекому минулому можливості лікування пацієнтів з ММ були обмежені променевою терапією та хіміотерапією, то на сьогодні ефективними підходами стали імунотерапія та таргетна терапія. Зокрема, відкриття ролі, яку відіграє у патогенезі цього злоякісного новоутворення ген BRAF та його мутації, дозволило створити інноваційний клас таргетних препаратів – ​низькомолекулярні інгібітори BRAF, здатні сповільнювати ріст пухлини. Встановлено, що активуюча мутація у кодоні V600 гена BRAF, яка стимулює ріст пухлинних клітин, визначається приблизно у 50% пацієнтів з ММ. Саме ці пацієнти отримують перевагу при лікуванні селективними інгібіторами BRAF (такими як вемурафеніб, дабрафеніб або енкорафеніб) як у режимі монотерапії, так і в комбінації з інгібіторами МЕК (такими як кобіметиніб, траметиніб або бініметиніб). Іншим можливим варіантом ефективного лікування цих пацієнтів також є імунотерапія – ​застосування інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, що блокують програмовану загибель клітин (блокатори PD‑1 – ​ніволумаб чи пембролізумаб), або інгібіторів CTLA‑4 (іпілімумаб).

Инструкция для медицинского применения МЕКИНИСТ

Инструкция для медицинского применения ТАФИНЛАР

Через наявність різних варіантів терапії ММ сьогодні вкрай необхідне виявлення біомаркерів, які дозволили б прогнозувати результат лікування з точки зору відповіді на нього та виживаності пацієнтів. Потенційним «кандидатом» на роль такого біомаркера є статус експресії ліганда 1 програмованої загибелі клітин (PD-L1). Показано, що експресія PD-L1 в тканині пухлини, а також у лімфоцитах, які інфільтрують пухлину (ЛІП), асоційована з покращенням відповіді на терапію блокаторами PD‑1 та подовженням виживаності без прогресування (ВБП; J.M. Taube et al., 2014). Щодо терапії інгібіторами BRAF існують суперечливі дані. Так, нещодавно повідомлялося (D. Massi et al., 2015), що експресія PD-L1 може бути предиктором резистентності до цих препаратів і несприятливого прогнозу у пацієнтів з ММ. Таким чином, PD‑L1‑статус може враховуватися лікарями під час прийняття рішення щодо вибору імунотерапії інгібіторами PD‑1 порівняно із таргетною терапією на основі інгібіторів BRAF у пацієнтів з ММ і наявністю мутації V600 гена BRAF, але чи дійсно існує стійка кореляція між експресією PD-L1 та клінічною ефективністю терапії на основі інгібіторів BRAF, достеменно не з’ясовано.

Для подальшої перевірки цієї гіпотези німецькі вчені (К. Schaper-Gerhardt et al., 2018) нещодавно провели масштабне дослідження з вивчення кореляції між PD‑L1‑статусом пухлинної тканини пацієнтів з ММ та наслідками терапії інгібіторами BRAF. Результати цієї роботи, оприлюднені на сторінках авторитетного спеціалізованого видання European Journal of Cancer у 2018 р., безумовно, заслуговують на докладний розгляд та пильну увагу онкологів. У ході цього дослідження були обстежені пацієнти з ММ з 2 незалежних когорт, які мали мутацію V600 гена BRAF та отримували терапію на основі інгібіторів BRAF. До 1-ї когорти увійшли 83 пацієнти (медіана віку – ​57 років), які отримували лікування в 3 спеціалізованих онкологічних центрах Німеччини з 2010 по 2016 р. (їх дані були проаналізовані ретроспективно). Експресія PD-L1 та щільність ЛІП були оцінені в останньому доступному зразку пухлинної тканини до початку терапії інгібіторами BRAF. Друга когорта включала 58 пацієнтів (медіана віку – ​61 рік) з 15 німецьких центрів, що спеціалізуються на лікуванні раку шкіри. У цих хворих проспективно брали зразки пухлинної тканини й аналізували їх у рамках багатоцентрового трансляційного дослідження TRIM (Tissue Registry in Melanoma). Відповідь на лікування оцінювали згідно з Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (E.A. Eisenhauer et al., 2009).

У 1-й когорті експресію PD-L1 оцінювали як відсоток від усіх пухлинних клітин у зразку (діапазон 0-100%). Результат оцінки вважався позитивним при зафарбовуванні після інкубації з моноклональними антитілами до PD-L1 ≥1 та 5% пухлинних клітин відповідно (два граничні значення). Ступінь вираженості запалення оцінювали за напівкількісною шкалою від 0 до 3: відсутність запалення (немає – ​0), більше пухлинних клітин, ніж ЛІП (легке запалення – ​1), однакова кількість пухлинних клітин та ЛІП (помірне запалення – ​2), більше ЛІП, ніж пухлинних клітин (виражене запалення – ​3). У 2-й когорті експресію PD-L1 оцінювали у зафіксованих формаліном та залитих парафіном зразках з використанням кролячих моноклональних антитіл до PD-L1 (клон 28-8) і аналітично підтверджували методом автоматизованого імуногістохімічного аналізу.

У 1-й когорті 64 (77,1%) пацієнти отримували монотерапію інгібіторами BRAF (вемурафеніб, дабрафеніб та енкорафеніб), а решта хворих – ​комбіноване лікування інгібіторами BRAF та інгібіторами MEK. У 2-й когорті 4 (6,9%) пацієнти отримували монотерапію дабрафенібом, 16 (27,6%) – ​комбінацію вемурафенібу та кобіметинібу, а 38 (65,5%) – ​комбінацію дабрафенібу та траметинібу.

Експресія PD-L1 та щільність ЛІП у зразках меланоми

У 1-й когорті експресія PD-L1 була проаналізована у 77 зразках, взятих з метастазів, та у 6 зразках первинної меланоми. При застосуванні граничного значення ≥1% від загальної кількості пухлинних клітин експресія PD-L1 у зразку пухлинної тканини була зафіксована у 41% пацієнтів; при оцінці експресії PD-L1 в тканині пухлини та/або у ЛІП вона була підтверджена у 53% хворих. При застосуванні граничного значення ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин PD-L1-позитивними виявилися 18,1% пухлин та 31,3% пухлин та/або ЛІП.

Кількість ЛІП (класифікована як відсутня, незначна, помірна та значна) була оцінена в 52 зразках меланоми. У 19 (36,5%) зразках ЛІП не були виявлені, у той час як у 33 (63,5%) зразках була виявлена їх незначна або помірна кількість. Вираженість запалення позитивно корелювала з експресією PD-L1 як у тканині пухлини, так і у ЛІП. З експресією PD-L1 були достовірно асоційовані рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові та оцінка загального статусу за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). Не спостерігалося жодної статистично значущої кореляції між експресією PD‑L1 та статтю, віком або попереднім лікуванням пацієнтів.

У 2-й когорті експресія PD-L1 була оцінена у 44 зразках із метастазів та у 14 зразках тканини первинної пухлини. Позитивний PD-L1-статус був виявлений у 58,6% (граничне значення ≥1%) та 39,7% (граничне значення ≥5%) зразках відповідно.

Кореляція між експресією PD-L1, наявністю ЛІП і результатом лікування інгібіторами BRAF

У 1-й когорті після завершення періоду подальшого спостереження, медіана тривалості якого складала 11,1 міс (діапазон 1,3-68,1 міс), у 60 (72,3%) пацієнтів було констатовано прогресування захворювання, а 54 (65,1%)  пацієнти померли. Об’єктивна відповідь на лікування (повна або часткова) відзначалася у 53 (63,9%) пацієнтів. PD-L1-статус пухлинної тканини не асоціювався з відповіддю на терапію на основі інгібіторів BRAF – ​ні при граничному значенні ≥1%, ні при граничному значенні ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин.

Не спостерігалося значущої асоціації між експресією PD-L1 та ВБП (граничне значення ≥1%: відношення ризиків – ​ВР – ​0,72; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,5-1,16; граничне значення ≥5%: ВР 0,69; 95% ДІ 0,39-1,19) або загальною виживаністю (ЗВ; граничне значення 5%: ВР 0,64; 95% ДІ 0,35-1,7). Однак у пацієнтів з пухлинами, у яких експресію PD-L1 виявляли в ≥1% клітин, було продемонстровано тенденцію до подовження ВБП і достовірне покращення ЗВ (ВР 0,57; 95% ДІ 0,33-0,97). Наявність ЛІП також асоціювалася з тенденцією до покращення ЗВ. У свою чергу, підвищений рівень ЛДГ та оцінка загального функціонального стану, що дорівнювала 1 балу, були достовірно асоційовані зі зниженими ВБП і ЗВ.

У 2-й когорті після завершення періоду подальшого спостереження, медіана тривалості якого складала 10,3 міс (діапазон 0,6-36,3 міс), у 21 (36,2%) пацієнта було зафіксовано прогресування захворювання, а 12 (20,7%) осіб померли. Об’єктивна відповідь на лікування була констатована у 24 (41,4%) пацієнтів. У цій когорті PD‑L1‑статус також не асоціювався з відповіддю на терапію на основі інгібіторів BRAF ні при граничному значенні ≥1%, ні при граничному значенні ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин. Не спостерігалося достовірної асоціації між експресією PD-L1 та ВБП (граничне значення ≥1%: ВР 0,54; 95% ДІ 0,21-1,39; граничне значення ≥5%: ВР 0,68; 95% ДІ 0,29-1,62) або ЗВ (граничне значення ≥1%: ВР 0,318; 95% ДІ 0,09-1,07; граничне значення ≥5%: ВР 0,69; 95% ДІ 0,29-1,6). Як і в 1-й когорті, у пацієнтів з наявністю експресії PD-L1 у ≥1% пухлинних клітин було продемонстровано тенденцію до покращення ЗВ.

Висновки

У цьому дослідженні була вивчена кореляція між експресією PD-L1 у пухлинній тканині та результатом лікування на основі інгібіторів BRAF у двох незалежних когортах за участі загалом 141 пацієнта з ММ та мутацією в кодоні V600 гена BRAF. У 1-й когорті дані про 83 пацієнтів були проаналізовані ретроспективно з урахуванням експресії PD-L1, і виявлено, що PD-L1-статус пухлинних клітин і поєднаний PD-L1-статус клітин пухлини та ЛІП не корелюють з відповіддю на лікування інгібіторами BRAF. Ці результати були підтверджені у 2-й когорті, у якій проводився проспективний аналіз експресії PD‑L1 у життєздатних пухлинних клітинах пацієнтів з ММ, які отримували лікування інгібіторами BRAF. Збільшення ЗВ спостерігалося у пацієнтів з PD‑L1‑позитивними пухлинами порівняно з популяцією пацієнтів з PD‑L1‑негативним статусом.

Отримані результати свідчать про те, що сама по собі експресія PD-L1 не може слугувати валідним біомаркером, який був би здатний допомогти у прийнятті клінічного рішення щодо лікування (імунотерапія чи таргетна терапія) у пацієнтів з ММ. Нещодавно опубліковані результати інших досліджень також не продемонстрували жодного зв’язку між експресією PD-L1 у клітинах меланоми та відповіддю на лікування різними засобами, такими як алкілувальний препарат дакарбазин, інгібітор CTLA‑4 іпілімумаб, інгібітор гена активації лімфоцитів 3 (LAG3; C. Robert et al., 2015; J. Larkin et al., 2015; P. Acierto et al., 2017), інтерлейкін‑2, інтерферон альфа або хіміотерапія (T. Steiniche et al., 2017).

Окрім експресії PD-L1, у 1-й когорті також оцінювали інфільтрацію пухлини імуноцитами. Було виявлено тенденцію до збільшення ЗВ у пацієнтів із пухлинами, в яких відзначалася легка та помірна лімфоцитарна інфільтрація, порівняно з пацієнтами, у пухлинах яких не було знайдено імунних клітин. Отже, ці результати підкреслюють важливість додаткової оцінки інфільтрації імуноцитами з позиції відповіді на лікування та виживаності у хворих на меланому. Повідомлялося, що у пацієнтів з меланомою оцінка експресії PD-L1 та кількості ЛІП упродовж 2 міс від початку лікування має більшу прогностичну цінність, ніж оцінка даних біопсії, виконаної до лікування блокаторами PD‑1 (R.E. Vilain et al., 2017). Тому постійний моніторинг експресії PD-L1 та ЛІП може також сприяти підвищенню точності прогнозу в контексті відповіді на лікування.

Таким чином, у двох незалежних когортах пацієнтів з ММ та мутацією V600 у гені BRAF не було встановлено кореляції між експресією PD-L1 у зразках пухлинної тканини, взятих до лікування та досліджених із використанням двох різних антитіл (клон E1L3N і клон 28-8), та результатом лікування інгібіторами BRAF. Враховуючи ці результати та дані аналогічних спостережень за пацієнтами з меланомою, які отримували лікування препаратами з різними механізмами дії (такими як дакарбазин, іпілімумаб або антитіла до LAG‑3), експресія PD-L1 зараз не може вважатися прогностичним біомаркером результату терапії. Для точного визначення того, які саме пацієнти отримають переваги від таргетної терапії інгібіторами BRAF (в монотерапії або в комбінації), необхідні інші надійні біомаркери.

Підготувала Інга Боброва

Більше матеріалів тут: http://health-ua.com/actual-theme/oncology/42113-aktualna-tema-targetna-terapya-melanomi-z-mutatcyami-BRAF?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42113_melanomi&utm_campaign=Novartis

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.