Застосування інгібіторів BRAF при метастатичній меланомі: PD-L1-статус не є предиктором результату лікування

25.07.2020

Стаття у форматі PDF

В останні роки стандарти лікування пацієнтів з метастатичною меланомою (ММ) істотно змінилися завдяки появі принципово нових лікарських засобів. В основу їх розробки були покладені визначні досягнення сучасної молекулярної онкобіології. Якщо ще у недалекому минулому можливості лікування пацієнтів з ММ були обмежені променевою терапією та хіміотерапією, то на сьогодні ефективними підходами стали імунотерапія та таргетна терапія. Зокрема, відкриття ролі, яку відіграє у патогенезі цього злоякісного новоутворення ген BRAF та його мутації, дозволило створити інноваційний клас таргетних препаратів – ​низькомолекулярні інгібітори BRAF, здатні сповільнювати ріст пухлини. Встановлено, що активуюча мутація у кодоні V600 гена BRAF, яка стимулює ріст пухлинних клітин, визначається приблизно у 50% пацієнтів з ММ. Саме ці пацієнти отримують перевагу при лікуванні селективними інгібіторами BRAF (такими як вемурафеніб, дабрафеніб або енкорафеніб) як у режимі монотерапії, так і в комбінації з інгібіторами МЕК (такими як кобіметиніб, траметиніб або бініметиніб). Іншим можливим варіантом ефективного лікування цих пацієнтів також є імунотерапія – ​застосування інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, що блокують програмовану загибель клітин (блокатори PD‑1 – ​ніволумаб чи пембролізумаб), або інгібіторів CTLA‑4 (іпілімумаб).

Через наявність різних варіантів терапії ММ сьогодні вкрай необхідне виявлення біомаркерів, які дозволили б прогнозувати результат лікування з точки зору відповіді на нього та виживаності пацієнтів. Потенційним «кандидатом» на роль такого біомаркера є статус експресії ліганда 1 програмованої загибелі клітин (PD-L1). Показано, що експресія PD-L1 в тканині пухлини, а також у лімфоцитах, які інфільтрують пухлину (ЛІП), асоційована з покращенням відповіді на терапію блокаторами PD‑1 та подовженням виживаності без прогресування (ВБП; J.M. Taube et al., 2014). Щодо терапії інгібіторами BRAF існують суперечливі дані. Так, нещодавно повідомлялося (D. Massi et al., 2015), що експресія PD-L1 може бути предиктором резистентності до цих препаратів і несприятливого прогнозу у пацієнтів з ММ. Таким чином, PD‑L1‑статус може враховуватися лікарями під час прийняття рішення щодо вибору імунотерапії інгібіторами PD‑1 порівняно із таргетною терапією на основі інгібіторів BRAF у пацієнтів з ММ і наявністю мутації V600 гена BRAF, але чи дійсно існує стійка кореляція між експресією PD-L1 та клінічною ефективністю терапії на основі інгібіторів BRAF, достеменно не з’ясовано.

Для подальшої перевірки цієї гіпотези німецькі вчені (К. Schaper-Gerhardt et al., 2018) нещодавно провели масштабне дослідження з вивчення кореляції між PD‑L1‑статусом пухлинної тканини пацієнтів з ММ та наслідками терапії інгібіторами BRAF. Результати цієї роботи, оприлюднені на сторінках авторитетного спеціалізованого видання European Journal of Cancer у 2018 р., безумовно, заслуговують на докладний розгляд та пильну увагу онкологів. У ході цього дослідження були обстежені пацієнти з ММ з 2 незалежних когорт, які мали мутацію V600 гена BRAF та отримували терапію на основі інгібіторів BRAF. До 1-ї когорти увійшли 83 пацієнти (медіана віку – ​57 років), які отримували лікування в 3 спеціалізованих онкологічних центрах Німеччини з 2010 по 2016 р. (їх дані були проаналізовані ретроспективно). Експресія PD-L1 та щільність ЛІП були оцінені в останньому доступному зразку пухлинної тканини до початку терапії інгібіторами BRAF. Друга когорта включала 58 пацієнтів (медіана віку – ​61 рік) з 15 німецьких центрів, що спеціалізуються на лікуванні раку шкіри. У цих хворих проспективно брали зразки пухлинної тканини й аналізували їх у рамках багатоцентрового трансляційного дослідження TRIM (Tissue Registry in Melanoma). Відповідь на лікування оцінювали згідно з Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (E.A. Eisenhauer et al., 2009).

У 1-й когорті експресію PD-L1 оцінювали як відсоток від усіх пухлинних клітин у зразку (діапазон 0-100%). Результат оцінки вважався позитивним при зафарбовуванні після інкубації з моноклональними антитілами до PD-L1 ≥1 та 5% пухлинних клітин відповідно (два граничні значення). Ступінь вираженості запалення оцінювали за напівкількісною шкалою від 0 до 3: відсутність запалення (немає – ​0), більше пухлинних клітин, ніж ЛІП (легке запалення – ​1), однакова кількість пухлинних клітин та ЛІП (помірне запалення – ​2), більше ЛІП, ніж пухлинних клітин (виражене запалення – ​3). У 2-й когорті експресію PD-L1 оцінювали у зафіксованих формаліном та залитих парафіном зразках з використанням кролячих моноклональних антитіл до PD-L1 (клон 28-8) і аналітично підтверджували методом автоматизованого імуногістохімічного аналізу.

У 1-й когорті 64 (77,1%) пацієнти отримували монотерапію інгібіторами BRAF (вемурафеніб, дабрафеніб та енкорафеніб), а решта хворих – ​комбіноване лікування інгібіторами BRAF та інгібіторами MEK. У 2-й когорті 4 (6,9%) пацієнти отримували монотерапію дабрафенібом, 16 (27,6%) – ​комбінацію вемурафенібу та кобіметинібу, а 38 (65,5%) – ​комбінацію дабрафенібу та траметинібу.

Експресія PD-L1 та щільність ЛІП у зразках меланоми

У 1-й когорті експресія PD-L1 була проаналізована у 77 зразках, взятих з метастазів, та у 6 зразках первинної меланоми. При застосуванні граничного значення ≥1% від загальної кількості пухлинних клітин експресія PD-L1 у зразку пухлинної тканини була зафіксована у 41% пацієнтів; при оцінці експресії PD-L1 в тканині пухлини та/або у ЛІП вона була підтверджена у 53% хворих. При застосуванні граничного значення ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин PD-L1-позитивними виявилися 18,1% пухлин та 31,3% пухлин та/або ЛІП.

Кількість ЛІП (класифікована як відсутня, незначна, помірна та значна) була оцінена в 52 зразках меланоми. У 19 (36,5%) зразках ЛІП не були виявлені, у той час як у 33 (63,5%) зразках була виявлена їх незначна або помірна кількість. Вираженість запалення позитивно корелювала з експресією PD-L1 як у тканині пухлини, так і у ЛІП. З експресією PD-L1 були достовірно асоційовані рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові та оцінка загального статусу за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). Не спостерігалося жодної статистично значущої кореляції між експресією PD‑L1 та статтю, віком або попереднім лікуванням пацієнтів.

У 2-й когорті експресія PD-L1 була оцінена у 44 зразках із метастазів та у 14 зразках тканини первинної пухлини. Позитивний PD-L1-статус був виявлений у 58,6% (граничне значення ≥1%) та 39,7% (граничне значення ≥5%) зразках відповідно.

Кореляція між експресією PD-L1, наявністю ЛІП і результатом лікування інгібіторами BRAF

У 1-й когорті після завершення періоду подальшого спостереження, медіана тривалості якого складала 11,1 міс (діапазон 1,3-68,1 міс), у 60 (72,3%) пацієнтів було констатовано прогресування захворювання, а 54 (65,1%)  пацієнти померли. Об’єктивна відповідь на лікування (повна або часткова) відзначалася у 53 (63,9%) пацієнтів. PD-L1-статус пухлинної тканини не асоціювався з відповіддю на терапію на основі інгібіторів BRAF – ​ні при граничному значенні ≥1%, ні при граничному значенні ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин.

Не спостерігалося значущої асоціації між експресією PD-L1 та ВБП (граничне значення ≥1%: відношення ризиків – ​ВР – ​0,72; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,5-1,16; граничне значення ≥5%: ВР 0,69; 95% ДІ 0,39-1,19) або загальною виживаністю (ЗВ; граничне значення 5%: ВР 0,64; 95% ДІ 0,35-1,7). Однак у пацієнтів з пухлинами, у яких експресію PD-L1 виявляли в ≥1% клітин, було продемонстровано тенденцію до подовження ВБП і достовірне покращення ЗВ (ВР 0,57; 95% ДІ 0,33-0,97). Наявність ЛІП також асоціювалася з тенденцією до покращення ЗВ. У свою чергу, підвищений рівень ЛДГ та оцінка загального функціонального стану, що дорівнювала 1 балу, були достовірно асоційовані зі зниженими ВБП і ЗВ.

У 2-й когорті після завершення періоду подальшого спостереження, медіана тривалості якого складала 10,3 міс (діапазон 0,6-36,3 міс), у 21 (36,2%) пацієнта було зафіксовано прогресування захворювання, а 12 (20,7%) осіб померли. Об’єктивна відповідь на лікування була констатована у 24 (41,4%) пацієнтів. У цій когорті PD‑L1‑статус також не асоціювався з відповіддю на терапію на основі інгібіторів BRAF ні при граничному значенні ≥1%, ні при граничному значенні ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин. Не спостерігалося достовірної асоціації між експресією PD-L1 та ВБП (граничне значення ≥1%: ВР 0,54; 95% ДІ 0,21-1,39; граничне значення ≥5%: ВР 0,68; 95% ДІ 0,29-1,62) або ЗВ (граничне значення ≥1%: ВР 0,318; 95% ДІ 0,09-1,07; граничне значення ≥5%: ВР 0,69; 95% ДІ 0,29-1,6). Як і в 1-й когорті, у пацієнтів з наявністю експресії PD-L1 у ≥1% пухлинних клітин було продемонстровано тенденцію до покращення ЗВ.

Висновки

У цьому дослідженні була вивчена кореляція між експресією PD-L1 у пухлинній тканині та результатом лікування на основі інгібіторів BRAF у двох незалежних когортах за участі загалом 141 пацієнта з ММ та мутацією в кодоні V600 гена BRAF. У 1-й когорті дані про 83 пацієнтів були проаналізовані ретроспективно з урахуванням експресії PD-L1, і виявлено, що PD-L1-статус пухлинних клітин і поєднаний PD-L1-статус клітин пухлини та ЛІП не корелюють з відповіддю на лікування інгібіторами BRAF. Ці результати були підтверджені у 2-й когорті, у якій проводився проспективний аналіз експресії PD‑L1 у життєздатних пухлинних клітинах пацієнтів з ММ, які отримували лікування інгібіторами BRAF. Збільшення ЗВ спостерігалося у пацієнтів з PD‑L1‑позитивними пухлинами порівняно з популяцією пацієнтів з PD‑L1‑негативним статусом.

Отримані результати свідчать про те, що сама по собі експресія PD-L1 не може слугувати валідним біомаркером, який був би здатний допомогти у прийнятті клінічного рішення щодо лікування (імунотерапія чи таргетна терапія) у пацієнтів з ММ. Нещодавно опубліковані результати інших досліджень також не продемонстрували жодного зв’язку між експресією PD-L1 у клітинах меланоми та відповіддю на лікування різними засобами, такими як алкілувальний препарат дакарбазин, інгібітор CTLA‑4 іпілімумаб, інгібітор гена активації лімфоцитів 3 (LAG3; C. Robert et al., 2015; J. Larkin et al., 2015; P. Acierto et al., 2017), інтерлейкін‑2, інтерферон альфа або хіміотерапія (T. Steiniche et al., 2017).

Окрім експресії PD-L1, у 1-й когорті також оцінювали інфільтрацію пухлини імуноцитами. Було виявлено тенденцію до збільшення ЗВ у пацієнтів із пухлинами, в яких відзначалася легка та помірна лімфоцитарна інфільтрація, порівняно з пацієнтами, у пухлинах яких не було знайдено імунних клітин. Отже, ці результати підкреслюють важливість додаткової оцінки інфільтрації імуноцитами з позиції відповіді на лікування та виживаності у хворих на меланому. Повідомлялося, що у пацієнтів з меланомою оцінка експресії PD-L1 та кількості ЛІП упродовж 2 міс від початку лікування має більшу прогностичну цінність, ніж оцінка даних біопсії, виконаної до лікування блокаторами PD‑1 (R.E. Vilain et al., 2017). Тому постійний моніторинг експресії PD-L1 та ЛІП може також сприяти підвищенню точності прогнозу в контексті відповіді на лікування.

Таким чином, у двох незалежних когортах пацієнтів з ММ та мутацією V600 у гені BRAF не було встановлено кореляції між експресією PD-L1 у зразках пухлинної тканини, взятих до лікування та досліджених із використанням двох різних антитіл (клон E1L3N і клон 28-8), та результатом лікування інгібіторами BRAF. Враховуючи ці результати та дані аналогічних спостережень за пацієнтами з меланомою, які отримували лікування препаратами з різними механізмами дії (такими як дакарбазин, іпілімумаб або антитіла до LAG‑3), експресія PD-L1 зараз не може вважатися прогностичним біомаркером результату терапії. Для точного визначення того, які саме пацієнти отримають переваги від таргетної терапії інгібіторами BRAF (в монотерапії або в комбінації), необхідні інші надійні біомаркери.

Підготувала Інга Боброва

Більше матеріалів тут: http://health-ua.com/actual-theme/oncology/42113-aktualna-tema-targetna-terapya-melanomi-z-mutatcyami-BRAF?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42113_melanomi&utm_campaign=Novartis

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

30.10.2020 Онкологія та гематологія Пульмонологія та оториноларингологія Звіт ERS/EACTS щодо ведення пацієнтів зі злоякісним плевральним випотом

Злоякісний плевральний випіт (ПВ) є поширеним ускладненням онкологічного захворювання, яке виникає приблизно у 15% усіх хворих на рак [1]. Більшість випадків ПВ мають симптоматичний характер, а задишка є найчастішим симптомом [2]. Наявність ПВ зазвичай свідчить про поширене або метастатичне онкологічне захворювання, а отже, виживаність таких пацієнтів є поганою, з медіаною від 3 до 12 міс [2]. Лікування при цьому має паліативний характер і спрямоване на полегшення симптомів....

30.10.2020 Онкологія та гематологія Успішний досвід профілактики грибкової інфекції у дітей, які перенесли специфічне лікування онкологічної патології

Під інвазивними грибковими захворюваннями (ІГЗ) слід розуміти стани, при яких розвивається системне, генералізоване ураження внутрішніх органів грибковою інфекцією, що становить загрозу для життя людини. Особливо небезпечні ІГЗ для імуноскомпрометованих осіб, у тому числі для пацієнтів, які перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), онкологічних і гематологічних хворих, котрі отримують специфічне лікування. Найбільш вразливою категорією пацієнтів є діти. ...

30.10.2020 Онкологія та гематологія Хіміоіндукована гепатотоксичність в онкологічних хворих і сучасні погляди на її корекцію

Епідеміологічна ситуація в світі загалом та в Україні зокрема дала поштовх для широкого впровадження дистанційних освітніх заходів. Науково-практична конференція з онлайн-трансляцією UkraineOncoGlobal‑2020, що відбулася 15 липня (м. Київ), є черговим прикладом втілення концепції безперервного професійного розвитку в сучасних умовах. У рамках заходу було представлено доповіді провідних вітчизняних фахівців, які висвітлювали різноманітні актуальні питання лікування онкологічних хворих. ...

30.10.2020 Онкологія та гематологія Лапатиніб у лікуванні HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози

Рак молочної залози (РМЗ) є найчастішим онкологічним захворюванням у жінок. Надмірна експресія рецепторів епідермального фактора росту (EGFR), особливо рецептора людського епідермального фактора росту типу 2 (HER2), що часто зустрічається при РМЗ, є несприятливим прогностичним чинником. Застосування анти-HER2 терапії, яка включає моноклональні антитіла та інгібітори тирозинкінази, істотно покращує прогноз для пацієнтів з HER2‑позитивним метастатичним РМЗ (J.-C. Xuhong et al., 2019)....