Застосування інгібіторів BRAF при метастатичній меланомі: PD-L1-статус не є предиктором результату лікування

25.07.2020

Стаття у форматі PDF

В останні роки стандарти лікування пацієнтів з метастатичною меланомою (ММ) істотно змінилися завдяки появі принципово нових лікарських засобів. В основу їх розробки були покладені визначні досягнення сучасної молекулярної онкобіології. Якщо ще у недалекому минулому можливості лікування пацієнтів з ММ були обмежені променевою терапією та хіміотерапією, то на сьогодні ефективними підходами стали імунотерапія та таргетна терапія. Зокрема, відкриття ролі, яку відіграє у патогенезі цього злоякісного новоутворення ген BRAF та його мутації, дозволило створити інноваційний клас таргетних препаратів – ​низькомолекулярні інгібітори BRAF, здатні сповільнювати ріст пухлини. Встановлено, що активуюча мутація у кодоні V600 гена BRAF, яка стимулює ріст пухлинних клітин, визначається приблизно у 50% пацієнтів з ММ. Саме ці пацієнти отримують перевагу при лікуванні селективними інгібіторами BRAF (такими як вемурафеніб, дабрафеніб або енкорафеніб) як у режимі монотерапії, так і в комбінації з інгібіторами МЕК (такими як кобіметиніб, траметиніб або бініметиніб). Іншим можливим варіантом ефективного лікування цих пацієнтів також є імунотерапія – ​застосування інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, що блокують програмовану загибель клітин (блокатори PD‑1 – ​ніволумаб чи пембролізумаб), або інгібіторів CTLA‑4 (іпілімумаб).

Через наявність різних варіантів терапії ММ сьогодні вкрай необхідне виявлення біомаркерів, які дозволили б прогнозувати результат лікування з точки зору відповіді на нього та виживаності пацієнтів. Потенційним «кандидатом» на роль такого біомаркера є статус експресії ліганда 1 програмованої загибелі клітин (PD-L1). Показано, що експресія PD-L1 в тканині пухлини, а також у лімфоцитах, які інфільтрують пухлину (ЛІП), асоційована з покращенням відповіді на терапію блокаторами PD‑1 та подовженням виживаності без прогресування (ВБП; J.M. Taube et al., 2014). Щодо терапії інгібіторами BRAF існують суперечливі дані. Так, нещодавно повідомлялося (D. Massi et al., 2015), що експресія PD-L1 може бути предиктором резистентності до цих препаратів і несприятливого прогнозу у пацієнтів з ММ. Таким чином, PD‑L1‑статус може враховуватися лікарями під час прийняття рішення щодо вибору імунотерапії інгібіторами PD‑1 порівняно із таргетною терапією на основі інгібіторів BRAF у пацієнтів з ММ і наявністю мутації V600 гена BRAF, але чи дійсно існує стійка кореляція між експресією PD-L1 та клінічною ефективністю терапії на основі інгібіторів BRAF, достеменно не з’ясовано.

Для подальшої перевірки цієї гіпотези німецькі вчені (К. Schaper-Gerhardt et al., 2018) нещодавно провели масштабне дослідження з вивчення кореляції між PD‑L1‑статусом пухлинної тканини пацієнтів з ММ та наслідками терапії інгібіторами BRAF. Результати цієї роботи, оприлюднені на сторінках авторитетного спеціалізованого видання European Journal of Cancer у 2018 р., безумовно, заслуговують на докладний розгляд та пильну увагу онкологів. У ході цього дослідження були обстежені пацієнти з ММ з 2 незалежних когорт, які мали мутацію V600 гена BRAF та отримували терапію на основі інгібіторів BRAF. До 1-ї когорти увійшли 83 пацієнти (медіана віку – ​57 років), які отримували лікування в 3 спеціалізованих онкологічних центрах Німеччини з 2010 по 2016 р. (їх дані були проаналізовані ретроспективно). Експресія PD-L1 та щільність ЛІП були оцінені в останньому доступному зразку пухлинної тканини до початку терапії інгібіторами BRAF. Друга когорта включала 58 пацієнтів (медіана віку – ​61 рік) з 15 німецьких центрів, що спеціалізуються на лікуванні раку шкіри. У цих хворих проспективно брали зразки пухлинної тканини й аналізували їх у рамках багатоцентрового трансляційного дослідження TRIM (Tissue Registry in Melanoma). Відповідь на лікування оцінювали згідно з Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (E.A. Eisenhauer et al., 2009).

У 1-й когорті експресію PD-L1 оцінювали як відсоток від усіх пухлинних клітин у зразку (діапазон 0-100%). Результат оцінки вважався позитивним при зафарбовуванні після інкубації з моноклональними антитілами до PD-L1 ≥1 та 5% пухлинних клітин відповідно (два граничні значення). Ступінь вираженості запалення оцінювали за напівкількісною шкалою від 0 до 3: відсутність запалення (немає – ​0), більше пухлинних клітин, ніж ЛІП (легке запалення – ​1), однакова кількість пухлинних клітин та ЛІП (помірне запалення – ​2), більше ЛІП, ніж пухлинних клітин (виражене запалення – ​3). У 2-й когорті експресію PD-L1 оцінювали у зафіксованих формаліном та залитих парафіном зразках з використанням кролячих моноклональних антитіл до PD-L1 (клон 28-8) і аналітично підтверджували методом автоматизованого імуногістохімічного аналізу.

У 1-й когорті 64 (77,1%) пацієнти отримували монотерапію інгібіторами BRAF (вемурафеніб, дабрафеніб та енкорафеніб), а решта хворих – ​комбіноване лікування інгібіторами BRAF та інгібіторами MEK. У 2-й когорті 4 (6,9%) пацієнти отримували монотерапію дабрафенібом, 16 (27,6%) – ​комбінацію вемурафенібу та кобіметинібу, а 38 (65,5%) – ​комбінацію дабрафенібу та траметинібу.

Експресія PD-L1 та щільність ЛІП у зразках меланоми

У 1-й когорті експресія PD-L1 була проаналізована у 77 зразках, взятих з метастазів, та у 6 зразках первинної меланоми. При застосуванні граничного значення ≥1% від загальної кількості пухлинних клітин експресія PD-L1 у зразку пухлинної тканини була зафіксована у 41% пацієнтів; при оцінці експресії PD-L1 в тканині пухлини та/або у ЛІП вона була підтверджена у 53% хворих. При застосуванні граничного значення ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин PD-L1-позитивними виявилися 18,1% пухлин та 31,3% пухлин та/або ЛІП.

Кількість ЛІП (класифікована як відсутня, незначна, помірна та значна) була оцінена в 52 зразках меланоми. У 19 (36,5%) зразках ЛІП не були виявлені, у той час як у 33 (63,5%) зразках була виявлена їх незначна або помірна кількість. Вираженість запалення позитивно корелювала з експресією PD-L1 як у тканині пухлини, так і у ЛІП. З експресією PD-L1 були достовірно асоційовані рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові та оцінка загального статусу за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). Не спостерігалося жодної статистично значущої кореляції між експресією PD‑L1 та статтю, віком або попереднім лікуванням пацієнтів.

У 2-й когорті експресія PD-L1 була оцінена у 44 зразках із метастазів та у 14 зразках тканини первинної пухлини. Позитивний PD-L1-статус був виявлений у 58,6% (граничне значення ≥1%) та 39,7% (граничне значення ≥5%) зразках відповідно.

Кореляція між експресією PD-L1, наявністю ЛІП і результатом лікування інгібіторами BRAF

У 1-й когорті після завершення періоду подальшого спостереження, медіана тривалості якого складала 11,1 міс (діапазон 1,3-68,1 міс), у 60 (72,3%) пацієнтів було констатовано прогресування захворювання, а 54 (65,1%)  пацієнти померли. Об’єктивна відповідь на лікування (повна або часткова) відзначалася у 53 (63,9%) пацієнтів. PD-L1-статус пухлинної тканини не асоціювався з відповіддю на терапію на основі інгібіторів BRAF – ​ні при граничному значенні ≥1%, ні при граничному значенні ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин.

Не спостерігалося значущої асоціації між експресією PD-L1 та ВБП (граничне значення ≥1%: відношення ризиків – ​ВР – ​0,72; 95% довірчий інтервал – ​ДІ – ​0,5-1,16; граничне значення ≥5%: ВР 0,69; 95% ДІ 0,39-1,19) або загальною виживаністю (ЗВ; граничне значення 5%: ВР 0,64; 95% ДІ 0,35-1,7). Однак у пацієнтів з пухлинами, у яких експресію PD-L1 виявляли в ≥1% клітин, було продемонстровано тенденцію до подовження ВБП і достовірне покращення ЗВ (ВР 0,57; 95% ДІ 0,33-0,97). Наявність ЛІП також асоціювалася з тенденцією до покращення ЗВ. У свою чергу, підвищений рівень ЛДГ та оцінка загального функціонального стану, що дорівнювала 1 балу, були достовірно асоційовані зі зниженими ВБП і ЗВ.

У 2-й когорті після завершення періоду подальшого спостереження, медіана тривалості якого складала 10,3 міс (діапазон 0,6-36,3 міс), у 21 (36,2%) пацієнта було зафіксовано прогресування захворювання, а 12 (20,7%) осіб померли. Об’єктивна відповідь на лікування була констатована у 24 (41,4%) пацієнтів. У цій когорті PD‑L1‑статус також не асоціювався з відповіддю на терапію на основі інгібіторів BRAF ні при граничному значенні ≥1%, ні при граничному значенні ≥5% від загальної кількості пухлинних клітин. Не спостерігалося достовірної асоціації між експресією PD-L1 та ВБП (граничне значення ≥1%: ВР 0,54; 95% ДІ 0,21-1,39; граничне значення ≥5%: ВР 0,68; 95% ДІ 0,29-1,62) або ЗВ (граничне значення ≥1%: ВР 0,318; 95% ДІ 0,09-1,07; граничне значення ≥5%: ВР 0,69; 95% ДІ 0,29-1,6). Як і в 1-й когорті, у пацієнтів з наявністю експресії PD-L1 у ≥1% пухлинних клітин було продемонстровано тенденцію до покращення ЗВ.

Висновки

У цьому дослідженні була вивчена кореляція між експресією PD-L1 у пухлинній тканині та результатом лікування на основі інгібіторів BRAF у двох незалежних когортах за участі загалом 141 пацієнта з ММ та мутацією в кодоні V600 гена BRAF. У 1-й когорті дані про 83 пацієнтів були проаналізовані ретроспективно з урахуванням експресії PD-L1, і виявлено, що PD-L1-статус пухлинних клітин і поєднаний PD-L1-статус клітин пухлини та ЛІП не корелюють з відповіддю на лікування інгібіторами BRAF. Ці результати були підтверджені у 2-й когорті, у якій проводився проспективний аналіз експресії PD‑L1 у життєздатних пухлинних клітинах пацієнтів з ММ, які отримували лікування інгібіторами BRAF. Збільшення ЗВ спостерігалося у пацієнтів з PD‑L1‑позитивними пухлинами порівняно з популяцією пацієнтів з PD‑L1‑негативним статусом.

Отримані результати свідчать про те, що сама по собі експресія PD-L1 не може слугувати валідним біомаркером, який був би здатний допомогти у прийнятті клінічного рішення щодо лікування (імунотерапія чи таргетна терапія) у пацієнтів з ММ. Нещодавно опубліковані результати інших досліджень також не продемонстрували жодного зв’язку між експресією PD-L1 у клітинах меланоми та відповіддю на лікування різними засобами, такими як алкілувальний препарат дакарбазин, інгібітор CTLA‑4 іпілімумаб, інгібітор гена активації лімфоцитів 3 (LAG3; C. Robert et al., 2015; J. Larkin et al., 2015; P. Acierto et al., 2017), інтерлейкін‑2, інтерферон альфа або хіміотерапія (T. Steiniche et al., 2017).

Окрім експресії PD-L1, у 1-й когорті також оцінювали інфільтрацію пухлини імуноцитами. Було виявлено тенденцію до збільшення ЗВ у пацієнтів із пухлинами, в яких відзначалася легка та помірна лімфоцитарна інфільтрація, порівняно з пацієнтами, у пухлинах яких не було знайдено імунних клітин. Отже, ці результати підкреслюють важливість додаткової оцінки інфільтрації імуноцитами з позиції відповіді на лікування та виживаності у хворих на меланому. Повідомлялося, що у пацієнтів з меланомою оцінка експресії PD-L1 та кількості ЛІП упродовж 2 міс від початку лікування має більшу прогностичну цінність, ніж оцінка даних біопсії, виконаної до лікування блокаторами PD‑1 (R.E. Vilain et al., 2017). Тому постійний моніторинг експресії PD-L1 та ЛІП може також сприяти підвищенню точності прогнозу в контексті відповіді на лікування.

Таким чином, у двох незалежних когортах пацієнтів з ММ та мутацією V600 у гені BRAF не було встановлено кореляції між експресією PD-L1 у зразках пухлинної тканини, взятих до лікування та досліджених із використанням двох різних антитіл (клон E1L3N і клон 28-8), та результатом лікування інгібіторами BRAF. Враховуючи ці результати та дані аналогічних спостережень за пацієнтами з меланомою, які отримували лікування препаратами з різними механізмами дії (такими як дакарбазин, іпілімумаб або антитіла до LAG‑3), експресія PD-L1 зараз не може вважатися прогностичним біомаркером результату терапії. Для точного визначення того, які саме пацієнти отримають переваги від таргетної терапії інгібіторами BRAF (в монотерапії або в комбінації), необхідні інші надійні біомаркери.

Підготувала Інга Боброва

Більше матеріалів тут: http://health-ua.com/actual-theme/oncology/42113-aktualna-tema-targetna-terapya-melanomi-z-mutatcyami-BRAF?utm_source=qr-code&utm_medium=AT_oncology_42113_melanomi&utm_campaign=Novartis

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (64) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

05.08.2020 Онкологія та гематологія Ключові аспекти набутої гемофілії

Набута гемофілія (НГ) – це рідкісне порушення гемостазу, що характеризується спонтанною кровотечею за відсутності попереднього анамнезу кровотеч. Особливістю НГ є поява інгібіторів до факторів згортання (найчастіше до VIII фактора). Небезпека цього стану пов’язана передусім із масивною кровотечею, котра може призвести до летального наслідку....

31.07.2020 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Передопераційне лікування пазопанібом покращує результати хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени високого рівня

У статті представлено результати дослідження ефективності передопераційного прийому пазопанібу для покращення результатів хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени III або IV рівня. Прийом пазопанібу сприяє зменшенню об’єму крововтрати і тривалості післяопераційної госпіталізації, а також дозволяє уникнути таких інвазивних втручань, як використання апарата штучного кровообігу, мобілізація печінки й створення доступу до грудної порожнини....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Аналіз останніх міжнародних рекомендацій щодо системного лікування поширеного раку нирки

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою раку нирки і становить близько 80-85% усіх злоякісних уражень органа. У структурі онкологічної захворюваності дорослого населення на патологію припадає 2-3% усіх випадків злоякісних пухлин (B.I. Rini et al., 2009). Щороку у світі реєструють близько 209 тис. нових випадків захворювання та 102 тис. смертей від НКР....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Фізичні навантаження та вправи у пацієнтів з раком легені: чи справдяться очікування?

Раніше хворим на рак рекомендували відпочивати, одужувати й економити енергію, уникаючи втомливих фізичних навантажень. Тим не менше з кінця 1980-х років [1] з’являлися нові дані, підтримуючи уявлення про те, що фізична активність (будь-які тілесні рухи, що виробляються скелетними м’язами та призводять до енерговитрат) і фізичні вправи (включаючи лише заплановану, структуровану та повторювану діяльність, спрямовану на покращення або підтримку одного чи декількох компонентів фізичної форми) можуть забезпечити відповідну користь в онкології. Було повідомлено про обернену кореляцію між фізичною активністю (ФА) та смертю або рецидивом у хворих на рак [2-4]....