26 листопада, 2019
Меланома кожи: медикаментозное лечение в адъювантном режиме
На протяжении последних нескольких лет отмечается устойчивый рост распространенности онкологических заболеваний, в том числе опухолевого поражения кожных покровов. Одним из самых агрессивных и злокачественных новообразований кожи, плохо поддающихся лечению, считается меланома. Высокий потенциал к прогрессивному инвазивному росту, регионарному и системному метастазированию выделяет эту опухоль среди многих других новообразований кожи.
Несмотря на увеличение заболеваемости меланомой, отмечается повышение выживаемости таких больных. Данную тенденцию связывают с проведением множества научных исследований, публикацией серии практических руководств, формирующих онкологическую настороженность и регламентирующих действия врача при подозрении на меланому, а также с появлением на фармацевтическом рынке новых эффективных противоопухолевых средств.
Генетические мутации: определять или нет?
Благодаря научным изысканиям стало известно, что к возникновению меланомы предрасположены лица, имеющие онкогенную мутацию гена BRAF. Этот факт подчеркивается в Национальном практическом руководстве «Меланома головы и шеи» (2016), подготовленном ведущими специалистами Великобритании (табл.).
В рассматриваемом руководстве отмечается важность определения мутантного гена BRAF, поскольку более чем в 50% случаев меланомы происходит замена валина на глутамат в 600 кодоне (эта мутация известна также как V600E или V600K). Эксперты подчеркивают, что обнаружение данной мутации дает таким пациентам высокий шанс на выживание при применении препаратов, ингибирующих BRAF: 60-70% больных, получающих вемурафениб или дабрафениб, преодолевают 3-летний рубеж после диагностики заболевания.
Результаты исследования COBMI-АD
Целесообразность включения ингибиторов BRAF в схемы лечения меланомы кожи подтверждена результатами различных испытаний, в том числе продемонстрирована в серии исследований COBMI. В двух независимых исследованиях ІІІ фазы (COBMI-d и COMBI-v) назначение ингибитора BRAF дабрафениба (150 мг 2 р/сут) совместно с ингибитором МЕК траметинибом (2 мг 1 р/сут) способствовало увеличению выживаемости пациентов – носителей мутации V600E или V600K гена BRAF с нерезектабельной либо метастатической меланомой. В исследовании COMBI-AD доказана эффективность данной комбинации на более ранних стадиях заболевания: в этом двойном слепом плацебо-контролированном исследовании III фазы приняли участие 870 больных меланомой кожи III стадии, перенесших полное хирургическое удаление первичного опухолевого очага. Обязательным условием включения в исследования являлось носительство мутантного гена BRAF: у всех больных выявлена мутация V600E или V600K. Ни один из пациентов ранее не получал системного медикаментозного противоопухолевого лечения и не проходил курсов радиотерапии меланомы. Также все участники исследования перенесли тотальную лимфаденэктомию регионарных лимфатических узлов за 12 нед до проведения рандомизации и успели восстановиться после хирургического вмешательства.
читывая стадию опухолевого процесса и наличие отдаленных метастазов, пациентов рандомизировали для проведения комбинированной терапии (n=438) дабрафенибом (150 мг 2 р/сут) и траметинибом (2 мг 1 р/сут) или приема плацебо (n=432) на протяжении 12 мес. Впоследствии за состоянием участников исследования наблюдали до развития рецидива заболевания / летального исхода. Всем больным проводили компьютерную томографию и/или магнитно-резонансную томографию перед включением в исследование. Визуализирующие исследования повторяли каждые 3 мес на протяжении первого года наблюдения, затем – каждые 6 мес до возникновения рецидива заболевания или завершения исследования.
В качестве первичной конечной точки анализировали безрецидивную выживаемость больных. Вторичными конечными точками являлись общая выживаемость, выживаемость без формирования отдаленных метастазов (эту конечную точку определяли как время от рандомизации до даты появления первого отдаленного метастаза или летального исхода в зависимости от того, какое событие развилось первым), длительность безрецидивного периода, безопасность препарата.
После прохождения завершения курса химиотерапии под диспансерным наблюдением находился 331 (76%) пациент, получавший комбинацию дабрафениба и траметиниба, и 277 (64%) больных, принимавших плацебо; остальные участники исследования – 47 (11%) и 62 (14%) соответственно – скончались и не принимали участие в этой фазе исследования.
Анализируя эффективность терапии, специалисты отметили, что рецидив заболевания развился у 37% больных, получавших комбинированную терапию, и у 57% пациентов, принимавших плацебо. Время до достижения первичной конечной точки в основной группе достоверно превосходило таковое в группе плацебо, свидетельствуя о снижении риска рецидива меланомы на 53% (отношение шансов (ОШ) рецидива или летального исхода 0,47; 95% ДИ 0,39-0,58%; р<0,001) (рис.).
За время наблюдения зафиксировано 153 летальных исхода, из них 14% – в группе комбинированной терапии и 22% – в группе плацебо. Наиболее распространенной причиной смерти являлась меланома (12 vs 18% случаев соответственно). В отношении других случаев причина смерти трактовалась как «другая» или была не установлена. Сред скончавшихся от других причин рецидив меланомы перед летальным исходом диагностировали у 5 больных из группы комбинированной терапии и 15 пациентов из группы плацебо. Ориентировочная длительность общей выживаемости при применении комбинированной терапии в 97% случаев составила 1 год, в 91% случаев – 2 года, в 86% случаев – 3 года, тогда как в группе сравнения эти показатели оказались равны соответственно 94%, 83%, 77% (ОШ летального исхода 0,57; 95% ДИ 0,42-0,79; р=0,0006). Безрецидивная выживаемость в группе комбинированной терапии в 88% случаев составила 1 год, у 67% больных – 2 года, в 58% случаев – 3 года; в группе плацебо эти показатели составили соответственно 56%, 44%, 39%. Высокая противорецидивная активность препаратов сохранялась в различных подгруппах пациентов: указанные лекарственные средства эффективно предупреждали возникновение рецидивов как у мужчин, так и у женщин, у пациентов молодого и пожилого возраста, носителей мутации V600K или V600E, больных с IIIА, IIIВ и IIIС стадией заболевания, наличием/отсутствием метастазов и вне зависимости от количества пораженных лимфатических узлов.
При возникновении первого рецидива меланомы у 12% пациентов основной группы диагностировали местный рецидив, в 2% случаев – местный и отдаленный рецидив, у 22% больных выявляли отдаленные рецидивы. В группе плацебо с одинаковой частотой фиксировали возникновение местных (25%) и отдаленных (29%) метастазов, сочетанное появление регионарных и отдаленных метастазов отмечали только в 2% случаев. У пациентов из группы комбинированной терапии реже формировались отдаленные метастазы; в основной группе реже констатировали летальные исходы по сравнению с группой плацебо (25 vs 35%; ОШ 0,51; 95% ДИ 0,40-0,65; р<0,001).
В рамках исследования анализировалась также безопасность комбинированной терапии. В основной группе одной из самых распространенных причин преждевременного завершения участия в исследовании являлось возникновение побочных действий (25% для дабрафениба, 24% для траметиниба), в группе сравнения – рецидив заболевания. Нежелательные явления возникали с примерно одинаковой частотой в основной (97%) и контрольной (88%) группах. Наиболее распространенными побочными действиями при применении комбинации препаратов оказались гипертермия, усталость, тошнота. В группе комбинированной терапии в 26% случаев врачи вынуждены были отменить прием препарата по причине появления побочных действий, в 38% случаев пришлось снизить дозу препарата, в 66% случаев – временно прекратить прием медикаментов; в группе плацебо к таким мерам прибегли в 3%, 3% и 15% случаев соответственно.
Таким образом, 12-месячная адъювантная комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом позволила сократить риск рецидива заболевания на 53%. Спустя 3 года наблюдения безрецидивная выживаемость в основной и контрольной группах составила 58% и 39% соответственно. Комбинированная терапия позволила увеличить общую выживаемость, выживаемость без формирования отдаленных метастазов и возникновения рецидива по сравнению с плацебо на 43%, 49%, 53% соответственно. Общая выживаемость спустя 3 года в группе комбинированной терапии составила 86% по сравнению с 77% в группе плацебо. Основываясь на полученных данных, эксперты рекомендуют использовать комбинированную терапию ингибиторами BRAF и MEK (дабрафенибом и траметинибом) для увеличения выживаемости больных меланомой кожи III стадии с мутацией гена BRAF.
В настоящее время таргетная терапия BRAF-MEK ингибиторами используется для лечения метастатической меланомы, а также в адъювантном режиме. Безусловно, прогноз при меланоме наиболее благоприятен при ранней диагностике заболевания и радикальном удалении опухоли, но и у больных с III стадией заболевания высоки шансы справиться с болезнью при помощи комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом.
Подготовила Лада Матвеева
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (465), жовтень 2019 р.