20 червня, 2019
Застосування дабрафенібу і траметинібу при метастатичній меланомі
Меланома є 20-м за частотою видом ракових новоутворень у світі. Очікувана у 2020 р. кількість нових випадків меланоми дорівнює близько 301,7 тис., у 2040 р., за прогнозами, цей показник зросте до 466,9 тис. Загальна стандартизована за віком захворюваність на меланому становить 3,1 випадку, поширеність – 12,7 випадку на 100 тис. населення. Щороку меланома стає причиною приблизно 60 тис. випадків смерті (Bray F. et al., 2018).
Слід зазначити, що меланома є надзвичайно небезпечним різновидом злоякісних новоутворень: згідно з даними міжнародної організації Skin Cancer Foundation, у США на частку меланоми припадає менш ніж 4% випадків раку шкіри і водночас понад 30% летальних наслідків у результаті дерматологічних новоутворень. Відповідно до інших даних, ця пухлина є причиною понад 75% смертей унаслідок раку шкіри (Carvajal R. D. et al., 2014).
Найважливішим, на думку деяких авторів, і єдиним негенетичним фактором ризику меланоми є ультрафіолетове (УФ) опромінення, яке призводить до утворення реактивних форм кисню під дією УФ-променів типу А (Liu-Smith F. et al., 2014; Khan A. Q. et al., 2018) та/або до мутації ДНК під дією УФ-променів типу B (Pfeifer G. P. et al., 2005; Emri G. et al., 2018). Метааналізи обсерваційних досліджень виявили, що особливо важливу роль у розвитку меланоми відіграють періодичне сонячне опромінення та наявність в анамнезі сонячних опіків, натомість постійне опромінення (наприклад, під час роботи) зазвичай є захисним фактором (тільки не в осіб із дуже світлою шкірою) (Gandini S. et al., 2005; Lo J. A. et al., 2014).
Меланома, як і інші злоякісні новоутворення, виникає та прогресує шляхом накопичення генетичних мутацій, які ведуть до неконтрольованої проліферації клітин та інвазивного росту. У більшості випадків генез меланом шкіри має характер лінійного процесу, який розпочинається з появи вогнищ-попередників (доброякісних меланоцитарних невусів, диспластичних невусів), що поступово проходять стадії малігнізації від меланоми in situ до метастатичної меланоми різного ступеня агресивності (Clark W. H. et al., 1984; Shain A. H. et al., 2015; Duffy K. et al., 2012; Colebatch A. J. et al., 2018). Слід зазначити, що можливий також розвиток пухлини безпосередньо з трансформованих меланоцитів (Miller A. J. et al., 2006).
З-поміж усіх злоякісних новоутворень людини меланома характеризується одним з найвищих показників смертності, що пов’язано з метастатичним потенціалом цієї пухлини (Timar et al., 2016). Хоча повна резекція локалізованих меланом супроводжується виліковуванням майже в усіх випадках (Shain, Bastian, 2016), виживаність пацієнтів з метастатичною меланомою досить низька: середня тривалість життя після встановлення діагнозу варіює в межах 6-11 міс (Fruehauf et al., 2011; Clark et al., 2018).
Метастазування є складним процесом, у якому вагому роль відіграє стан кровопостачання та лімфообігу (Adler et al., 2017). Так, високий ступінь васкуляризації асоціюється з прогресуванням меланоми (Chung, Mahalingam, 2014; Timar et al., 2016). Меланома шкіри здатна метастазувати різними шляхами, уражаючи навколишні тканини, лімфатичні вузли та внутрішні органи. Меланоми слизових оболонок характеризуються більшою частотою метастазування, ніж шкірні (близько 12%) чи меланоми ока (3%) (Tas F. et al., 2011). Так, у дослідженні G. Grozinger і співавт. (2015) метастазування було зафіксовано в 58% хворих на меланому слизових оболонок.
Шляхи та терміни метастазування меланом шкіри добре вивчені. При первинних меланомах шкіри приблизно в половини пацієнтів метастазування розпочинається з регіонарних лімфатичних вузлів (Meier F. et al., 2002; Leiter U. et al., 2004). Своєю чергою, для меланом слизових оболонок більш характерні віддалені метастази (Grozinger G. et al., 2015).
Метастази меланом шкіри були зафіксовані в більшості органів і тканин, у тому числі в ділянках, нетипових для інших солідних пухлин (Balch C. M. et al., 2009). Найбільш типовою локалізацією одиночних віддалених метастазів є легені (близько 25% випадків), мозок (14%), печінка (5%) та віддалені лімфатичні вузли (близько 10% випадків). Дисеміноване метастазування відзначається в третині випадків (Francken A. B. et al., 2015). Ці знахідки підтверджуються дослідженнями аутопсії, при яких найтиповішим місцем метастазування виявилися легені, рідше – печінка та мозок (Patel J. K. et al., 1978). Варто зауважити, що при первинній меланомі шкіри з віддаленим метастазуванням пацієнти із метастазами в легені мають кращий прогноз, ніж хворі з одиночними метастазами в інші ділянки або з дисемінованим метастазуванням (Francken A. B. et al., 2015).
Не так давно прогноз для пацієнтів з метастатичною меланомою був надзвичайно поганим: 5-річна виживаність становила близько 6%, а медіана тривалості виживання – 7,5 міс (Barth A. et al., 1995). Нині спостерігається стабільне зниження смертності від меланоми. Ця тенденція стійко корелює з упровадженням у 2011 р. у клінічну практику інгібіторів BRAF-кінази (Savoia P. et al., 2019).
Інгібітори BRAF-кінази – малі молекули, які можна розподілити на 2 типи. Препарати І типу (вемурафеніб, дабрафеніб, енкорафеніб) стабілізують кіназу в її активній конформації, фіксуючись до АТФ-зв’язувальної ділянки, натомість інгібітори BRAF-кінази ІІ типу є неконкурентними, тобто зв’язуються з гідрофобною ділянкою, прилеглою до АТФ-зв’язувальної кишені (Liu Y. et al., 2006). Ця відмінність у типі стабілізації супроводжується різницею в інгібіторній активності. Хоча вважалося, що інгібітори ІІ типу мають більший потенціал гальмування BRAF, ці засоби не виправдали очікувань у лікуванні меланоми (Savoia P. et al., 2019).
Дабрафеніб, що належить до класу сульфанілідів, є зворотним АТФ-конкурентним інгібітором BRAF-кінази І типу. Цей препарат у 2013 р. було схвалено для лікування меланоми Управлінням з контролю продуктів харчування і лікарських засобів США та Європейським агентством з медикаментів. Підґрунтям для цього стали результати багатоцентрового відкритого рандомізованого дослідження III фази BREAK‑3 (Hauschild A. et al., 2012). Доклінічні випробування показали, що взаємодія дабрафенібу в наномолярних концентраціях із клітинними лініями меланоми протягом 72 год характеризувалася потужним гальмуванням фосфорилювання позаклітинної сигнал-регульованої кінази (extracellular signal-regulated kinase, ERK) та проліферації клітин (Gentilcore G. et al., 2013). В експериментальній моделі меланоми з BRAFV600E мутацією пероральний прийом дабрафенібу забезпечував гальмування ERK і пригнічення росту пухлини (King A. J. et al., 2013).
Оптимальним режимом призначення дабрафенібу є 150 мг перорально двічі на день у вигляді монотерапії або в комбінації з траметинібом. Після перорального прийому препарат досягає пікової концентрації в плазмі крові через 2 год; середня абсолютна біодоступність становить 95% (Mittapalli R. K. et al., 2013). У дослідженні BREAK‑3 250 пацієнтів було рандомізовано в групи дабрафенібу (150 мг 2 р/добу) та дакарбазину (1000 мг/м2 внутрішньовенно що три тижні). Медіана виживаності без прогресування захворювання в групі дабрафенібу виявилася істотно більшою: 5,1 міс проти 2,7 міс у групі дакарбазину (Grob J. J. et al., 2014).
У кількох дослідженнях (NCT00880321, BREAK-MB) було також продемонстровано відповідь на лікування дабрафенібом метастазів у мозок. Так, у випробуванні BREAK-MB за участю пацієнтів з інтракраніальними метастазами меланоми терапевтичну відповідь було отримано в 6,7% пацієнтів, що не приймали лікування, та у 22,2% хворих групи дабрафенібу (Long G. V. et al., 2012).
Відкриття ролі сигнального шляху RAS/RAF/MEK/ERK у меланомагенезі та його подальше вивчення ознаменували початок нової ери в лікуванні меланом. Утім, незважаючи на відмінні результати застосування інгібіторів кінази І покоління, що значно перевищували ефективність традиційної схеми – поєднання оперативного втручання та хіміотерапії, – середня тривалість терапевтичної відповіді була невеликою у зв’язку із запуском генетичних й епігенетичних механізмів резистентності до лікування, переважно за рахунок парадоксальної реактивації сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (mitogen-activated protein kinase, MAPK) (Kakadia S. et al., 2018; Flaherty K. T. et al., 2010; Long G. V. et al., 2012; Savoia P. et al., 2019). Інноваційною стратегією, спрямованою на протидію цій резистентності, стало сполучення інгібіторів BRAF-кінази з інгібіторами кіназ низхідного сигнального шляху фосфорилювання MAPK, а саме MEK та ERK. Подібна комбінація дозволяє подолати парадоксальні ефекти, блокуючи найважливіший шлях вислизання пухлини з-під терапевтичного впливу, і до того ж характеризується низкою додаткових переваг, у тому числі потужнішою та тривалішою клінічною відповіддю, а також меншою токсичністю і зниженням кількості побічних ефектів, що виникали внаслідок парадоксальної реактивації сигнального шляху MAPK при монотерапії BRAF-інгібітором (Savoia P. et al., 2019; Flaherty K. T. et al., 2012; Long G. V. et al., 2015; Robert C. et al., 2015; Ascierto P. A. et al., 2016).
Окрім подолання згаданої парадоксальної активації, важливим показанням до призначення інгібіторів MEK є лікування NRAS-мутантних меланом, які характеризуються більшою агресивністю та гіршим прогнозом, ніж BRAF-мутантні (Devitt B. et al., 2011).
Траметиніб є зворотним алостеричним не-АТФ-конкурентним інгібітором МЕК1 та МЕК2 III типу. Як агент ІІІ типу, траметиніб вбудовується в розщелину між малою та великою часткою молекули кінази поруч з АТФ-зв’язувальною ділянкою (Roskoski R., 2018). Траметиніб може призначатися у вигляді монотерапії, однак частіше застосовується в комбінації з дабрафенібом для лікування дорослих пацієнтів із неоперабельною чи метастатичною меланомою з мутацією BRAFV600 (Abe H. et al., 2011). Траметиніб призначається перорально в дозі 2 мг 1 р/день; біодоступність цього засобу становить 72% (FDA, 2014). Траметиніб переважно метаболізується в печінці шляхом деацетилювання, в тому числі в поєднанні з монооксигенацією та/або глюкуронізацією, і не є субстратом найбільш типових ферментів системи цитохрому P450. Понад 80% траметинібу виводиться з фекаліями, залишкові метаболіти – із сечею (Savoia P. et al., 2019).
У дослідженні METRIC322 пацієнти з метастатичною меланомою з BRAFV600E/K мутаціями були рандомізовані у групи траметинібу (2 мг/добу) та хіміотерапії (дакарбазину 1000 мг/м2 або паклітакселу 175 мг/м2 що три тижні внутрішньовенно). Пацієнтів групи хіміотерапії, у яких спостергіалося прогресування хвороби, переводили на траметиніб. У порівнянні зі стандартною хіміотерапією монотерапія траметинібом покращувала і загальну виживаність, і виживаність без прогресування хвороби. Так, у групі траметинібу медіана виживаності без прогресування становила 4,8 міс, загальна виживаність через 6 міс – 81% (проти 1,5 міс та 67% відповідно у групі звичайної хіміотерапії) (Flaherty K. T. et al., 2012).
Комбінація траметинібу та дабрафенібу дозволяє значно покращити клінічну відповідь на лікування, а також полегшити контроль токсичності, пов’язаної з парадоксальною активацією МАРК-шляху при застосуванні BRAF-інгібіторів. У дослідженні ІІІ фази COMBI-D взяли участь 432 пацієнти, рандомізовані в групи дабрафенібу і траметинібу (150 мг двічі на день + 2 мг 1 р/день відповідно) або дабрафенібу та плацебо. У пацієнтів, які підлягали лікуванню комбінацією дабрафенібу і траметинібу, виживаність без прогресування хвороби та загальна виживаність були вищими, ніж у групі монотерапії дабрафенібом (9,3 проти 8,8 міс та 67 проти 51% відповідно) (Long G. V. et al., 2014). Подальший аналіз виживаності серед учасників дослідження COMBI-D підтвердив, що комбінація дабрафеніб/траметиніб є більш ефективною, ніж монотерапія дабрафенібом. Так, загальна одно- та дворічна виживаність склала 74% та 51% відповідно у групі комбінованого лікування проти 68% та 42% у групі монотерапії дабрафенібом. Медіана тривалості життя становила 25,1 міс у групі комбінованого лікування та 18,7 міс у групі монотерапії, а медіана виживаності без прогресування хвороби – 11,0 та 8,8 міс відповідно (Long G. V. et al., 2015). Трирічна виживаність у групі дабрафенібу/траметинібу дорівнювала 44%, а в групі монотерапії BRAF-інгібітором – лише 32% (Long G. V. et al., 2017). Для групи комбінованого лікування було також підтверджено меншу кількість побічних ефектів.
Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ІІІ фази COMBI-AD (n=870) оцінювало роль комбінованої терапії дабрафенібом/траметинібом у пацієнтів із прооперованою меланомою ІІІ стадії високого ризику (метастази в лімфатичні вузли >1 мм) з мутаціями BRAFV600E/K. Учасників дослідження було рандомізовано в групи активного лікування та прийому плацебо упродовж 12 міс. Через 2,8 року спостереження трирічна виживаність без рецидивів становила 58% у групі лікування та 39% у групі плацебо, а загальна виживаність – 86% та 77% відповідно. Виживаність без віддалених метастазів також була вищою в групі лікування. Профіль безпеки в обох групах був однаковим (Long G. V. et al., 2017).
Таким чином, протягом тривалого часу стандартне ведення пізніх стадій меланоми було обмежене хіміотерапією, що характеризувалася низькою частотою відповіді на лікування та мінімальним впливом на виживаність. Відкриття ролі мутацій BRAF у патогенезі меланом змінило погляди на лікування цього новоутворення, дозволивши з’ясувати, що наріжним каменем меланомагенезу є активація сигнального шляху МАРК під дією онкогенних мутації. Саме цей шлях підтримує ріст, виживання та розповсюдження злоякісних меланоцитів. Подальші фармацевтичні розробки дозволили гальмувати сигнальний шлях MAPK за допомогою малих молекул, впливаючи на мутований BRAF-протеїн та низхідні MEK-кінази. Хоча монотерапія була клінічно ефективною, комбіноване лікування BRAF- та MEK-інгібіторами разюче покращило клінічну відповідь та виживаність пацієнтів з меланомою.
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (455), травень 2019 р