0 %

Актуальна тема «Інгібітори mTOR в лікуванні комплексу туберозного склерозу» Головна сторінка теми

Роль ингибиторов mTOR в лечении пациентов с комплексом туберозного склероза: доказательная база и экспертные мнения

02.07.2018

Комплекс туберозного склероза (КТС) – ​редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией генов TSC1 или TSC2 [1]. Мутации этих генов могут приводить к гиперактивации сигнального пути мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), результатом которой становится утрата контроля над процессами клеточного роста и деления. Как следствие, пациенты с КТС предрасположены к образованию доброкачественных опухолей в разных органах и тканях (в коже, головном мозге, почках, сердце, печени и органе зрения) [2, 3].

КТС можно диагностировать еще на этапе внутриутробного развития плода: предположить это заболевание можно в случае выявления рабдомиом в сердце при пренатальном ультразвуковом исследовании (УЗИ). Затем пренатальный диагноз КТС подтверждается при дополнительном проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ), результаты которой демонстрируют наличие типичных КТС-ассоциированных поражений головного мозга плода, таких как кортикальная дисплазия и субэпендимальные узлы [4].

Во время недавно прошедшей Международной консенсусной конференции по КТС экспертами были пересмотрены критерии диагностики этого заболевания, а также даны рекомендации по мониторингу состояния пациентов [5, 6]. Поскольку течение КТС часто сопровождается неврологическими проявлениями, которые возникают на ранних стадиях этого заболевания, именно детский невролог играет ключевую роль в клиническом наблюдении за пациентом и мониторинге эффективности системного лечения [7].

Ингибиторы mTOR (сиролимус и эверолимус) представляют собой класс ­лекарственных средств, специфически подавляющих сигнальный путь mTOR посредством уменьшения фосфо­ри­ли­рования нисходящих эффекторов mTOR [8, 9]. Их фармакодинамические и фар­мако­кинетические характеристики в целом аналогичны, однако эверолимус ­фактически разрабатывался с целью улуч­шения фармакокинетики своего пред­шественника.

Именно эверо­лимус в настоящее время является единственным препаратом, одобренным для лечения ассоциированных с КТС клинических проявлений [2]. Клинические исследования показали, что ингибиторы mTOR эффективны в лечении субэпенди­маль­ных гигантоклеточных астро­цитом (СЭГА) и почечных ангиомиолипом [1-14]. Про­дол­жаются клинические исследования по оценке возможнос­тей использования ингибиторов mTOR в лечении эпилепсии у пациентов с КТС.

Имеются также клинические доказательства того, что ингибиторы mTOR могут оказывать положительный терапевтический эффект в отношении других ассоциированных с КТС клинических про­яв­лений, таких как раб­домиома сердца, ­легочный лимфан­гиолейомиоматоз и кожные симптомы. В ноябре 2013 г. состо­ялась встреча группы европейских экспертов, в ходе которой обсуждались обоснованные с позиций доказательной медицины варианты лечения и современная клиническая практика лечения КТС. Выводы, сде­ланные в рамках данной встречи, легли в основу этого обзора, в котором рассматриваются варианты ­лечения пациентов с СЭГА, КТС-ассоциированной эпилепсией и почечными ангиомиолипо­мами с акцентом на применении ингибиторов mTOR.

Лечение пациентов с СЭГА

СЭГА развиваются почти у 20% пациентов с КТС, причем вероятность их формирования выше в детском и подростковом возрасте, нежели у взрослых. Скрининг пациентов на наличие СЭГА или изменение их течения с момента установления диагноза критически важен для предотвращения серьезных последствий [6, 15]. У пациентов с бессимптомным КТС в возрасте моложе 25 лет сле­дует каждые 1-3 года выполнять МРТ ­головного мозга с целью мониторинга возникновения новых поражений. Паци­ентам с уже существующими СЭГА при их бессимптомном течении необходимо проводить МРТ чаще и обязательно информировать их о возможном возникновении новых симптомов. Пациенты, у которых развились бессимптомные СЭГА в детстве, также должны периодически проходить визуализационные исследо­вания, чтобы гарантировать отсутст­вие роста этих опухолей [6]. В случаях подтверждения опухолевого роста или острого ухудшения неврологического статуса пациента нейровизуализационные исследования следует выполнять чаще.

Рекомендации по ведению пациентов с симптомными СЭГА

  •     В настоящее время стандартом лечения является хирургическая резекция опухоли [15-17].
  •     Если у пациентов отмечаются симптомы, обусловленные повышением внутричерепного давления, это требует срочного выполнения визуализационного исследования (предпочтительно – ​МРТ) и рассмотрения следующих вариантов дальнейшего лечения:

–    оперативное вмешательство (безотлагательное шунтирование и откладывание удаления СЭГА либо срочная операция по удалению опухоли при наличии соответствующих условий для ее прове­дения);

–    терапия ингибиторами mTOR (в случаях когда выполнение соответствующих операций в силу тех или иных причин невозможно) [18].

Рекомендации по лечению пациентов с бессимптомными, но растущими СЭГА

  •     Вариант 1 – ​терапия ингибитором mTOR (при отсутствии противопоказаний, например, известной гиперчувствительности к эверолимусу) [19]; это может индуцировать регрессирование СЭГА и также воздействовать на другие клинические проявления КТС [6, 15].
  •     Вариант 2 – ​хирургическое вмешательство (может выступать в качестве первой линии терапии только в том случае, если технически возможно осуществить полное удаление опухоли).
  •     Вариант 3 – ​медикаментозное лечение, которое рекомендуется в случае возобновления роста СЭГА либо рецидива после операции.

Применение клинических доказательств на практике

Оперативное вмешательство является первой линией терапии при симптомных СЭГА [15, 16]. Нейрохирургу совместно с членами мультидисциплинарной команды, занимающейся ведением пациента, необходимо оценить соотношение пользы и риска оперативного вмешательства до принятия решения о его выполнении. Доказательства, полученные в ходе крупнейшего к настоящему времени европейского исследования, свидетельствуют о том, что откладывание выполнения операции может приводить к значимому повышению заболеваемости [20]. Однако операция не всегда возможна и может быть опасна, особенно у пациентов в возрасте ≤3 лет либо у больных с билатеральными опухолями и/или крупными очагами поражения [20].

Возобновление роста СЭГА может также наблюдаться в тех случаях, когда хирургическим путем была удалена только часть опухоли. В этой ситуации требуется повторное оперативное вмешательство, сопровождающееся повышенным риском послеоперационных осложнений [20]. Данные об эффективности и безопасности ингибиторов mTOR в лечении СЭГА, полученные в ходе клинических исследований I/II и III фазы, обобщены в таблице 1 [10-13, 20-25].

Сообщалось о возобновлении роста опухоли после прекращения терапии ингибиторами mTOR; следовательно, для сохранения достигнутого эффекта может понадобиться постоянное лечение этими препаратами [10]. У тех пациентов, которым в силу каких-либо причин не может быть выполнено оперативное вмешательство, терапия ингибитором mTOR эверолимусом может оказаться эффективной.

В исследовании I/II фазы показано, что первичный объем СЭГА уменьшался на ≥30% от исходного (ответ на лечение) у 75% пациентов, и эти положительные результаты были подтверждены в исследовании EXIST‑1 – ​рандомизированном контролируемом исследовании III фазы. Оно продемонстрировало уменьшение размера СЭГА на 50% и более у 35% пролеченных пациентов и почти у 47% пациентов в расширенной фазе исследования (рис. 1) [10, 12, 21, 26].

Рис. 1. МРТ СЭГА, сделанные до лечения эверолимусом и спустя 23 мес применения этого препарата у пациента, который не рассматривался в качестве кандидата на проведение хирургического вмешательства. Уменьшение размера субэпендимального узла сопровождалось ослаблением проявлений атаксии и улучшением когнитивных функций и поведения. У пациента не отмечалось судорожных припадков с мая 2012 г.

Терапия ингибитором mTOR также может играть определенную роль у тех пациентов, которым планируется операция, с целью потенциального уменьшения объема опухоли перед ее резекцией. Этот подход может быть особенно полезен у пациентов с билатеральными опухолями, новообразованиями необычной локализации и с агрессивным ростом [16]; однако пока нет опубликованных данных о применении этого подхода на практике. Более того, все еще неизвестен точный риск развития кровотечения после неоадъювантного вмешательства; также может иметь место повышение риска возникновения инфекций либо медленного заживления раны. Однако в том случае если рассматривается вариант оперативного вмешательства после предшествующего лечения ингибиторами mTOR, рекомендуемый интервал между ними должен составлять как минимум 2-3 недели [17].

Одним из факторов, который следует учитывать при выборе между операцией и терапией ингибиторами mTOR, является возраст пациента. Дети в возрасте ≤3 лет могут иметь повышенный риск неблагоприятных исходов после опера­тивного лечения СЭГА [20], что делает терапию ингибиторами mTOR достаточно привлекательным вариантом.

Когда операция может обеспечить достижение ожидаемого результата (т.е. существует возможность полного удаления опухоли), предпочтительным вариантом у детей может быть избежание длительной фармакотерапии. Последняя может быть необходима для сохранения достигнутых клинических преимуществ, но поскольку известно, что рост СЭГА часто спонтанно замедляется на 3-4 десятилетия [27, 28], оптимальную длительность лечения таких пациентов еще предстоит изучить в ходе долгосрочных мониторинговых исследований.

Лечение пациентов с КТС и эпилепсией

Дебют эпилепсии у пациентов с КТС часто отмечается уже на 1-м году жизни в форме фокальных судорожных припадков (62%), которые могут сочетаться с младенческими судорогами либо трансформироваться в них. У младенцев и детей раннего возраста сочетание высокой частоты судорожных припадков и высокой межприступной эпилептической активности (особенно спайковая активность во время II фазы сна) может при­водить к необратимой тяжелой задержке психомоторного развития и/или к поведенческим нарушениям [29, 30]. Однако ранний дебют эпилепсии отмеча­ется не у всех пациентов с КТС. У некоторых пациентов имеет место зависимая от возраста эволюция типов судорожных припадков и эпилептических синдромов с возможностью развития в направлении эпилептических энцефалопатий, таких как синдром Леннокса – ​Гасто [31]. Решающее значение имеет персонализация лечения, позволяющего целенаправленно воздействовать на наиболее дискомфортные для каждого пациента судорожные припадки, такие как атонические судороги и дроп-атаки [32].

Рекомендации по лечению пациентов с эпилепсией, ассоциированной с КТС

  •     Противоэпилептические препараты (ПЭП): назначение вигабатрина представляет собой первую линию терапии у младенцев с фокальными судорожными припадками и/или с младенческими судорогами. Терапию необходимо начинать, если у младенцев и детей с КТС возникают иктальные разряды (с клиническими проявлениями или без таковых) [32].
  •     Следует максимально рано оценить возможности хирургического лечения.
  •     Кетогенная диета (КД) или диета с низким гликемическим индексом.
  •     Стимуляция блуждающего нерва (СБН).

Применение клинических доказательств на практике

Вигабатрин продемонстрировал высокую эффективность как при ассоции­рованных с КТС судорогах, так и при фокальных судорожных припадках на 1-м году жиз­ни [33]. Вигабатрин представляет собой ингибитор трансаминазы гамма-аминомасляной кислоты, однако этот препарат также способен уменьшать гиперактивацию mTOR, что может выступать возможным объяснением его высокой специфичности при КТС [34]. Неза­мед­лительное лечение ПЭП (вскоре после появления судорожных припадков либо еще до их клинической манифестации) также может минимизировать долгосрочные нейрокогнитивные последствия заболевания [30].

В то же время известно, что с длительной терапией вигабатрином ассоциированы необратимые дефекты полей зрения и даже потеря зрения [35]. Зачастую пациенту необходима комбинированная терапия ПЭП, назначаемая с целью получения пользы от сочетания различных механизмов действия и воздействия на различные типы судорожных припадков, однако она также сопряжена с риском НЯ [32]. Хотя вигабатрин может быть предпочтительным вариантом лечения младенческих судорог у пациентов с КТС, адренокортикотропный гормон и его аналоги могут рассматриваться в качестве второй линии терапии у пациентов с судорогами, рефрактерными к вигабатрину [36].

Приемлемым вариантом лечения пациентов с КТС и резистентной к ПЭП эпилепсией является оперативное вмешательство, возможность которого должна быть оценена уже в ранние сроки после появления судорожных припадков. В систематическом обзоре было выявлено, что полное отсутствие судорожных припадков достигнуто у 59% проопери­рованных пациентов [37]. Вероятность успеха оперативного вмешательства повышается при его раннем выполнении, определении точной локализации эпилептогенной зоны и при наличии технической возможности ее полной резекции (отсутствие вовлечения в процесс функционально важной коры головного мозга) [38]. Обзор методик выявления локализации эпилептогенной зоны представлен в работе Pittau и соавт. [38]. Данные об эффективности и безопасности ингибиторов mTOR (эверолимуса) в лечении ассоциированной с КТС эпилепсии, полученные в ходе исследований I/II и III фазы, обобщены в таблице 2 [10, 12, 13].

В соответствии с консенсусным мнением экспертов, терапия эверолимусом должна быть продолжительной – ​для того, чтобы получить клинически значимое уменьшение частоты судорожных припадков. Оптимальную длительность лечения еще предстоит установить. Согласно результатам небольшого исследования с участием получавших эверолимус детей в возрасте ≤3 лет с КТС и резистентной к ПЭП эпилепсией частота судорожных припадков снизилась (как минимум на 50%) у 4 из 5 детей [39].

Поскольку пациенты с эпилепсией с большой долей вероятности уже получают ПЭП, важно помнить о том, что при назначении эверолимуса в ком­бинации с ПЭП следует соблюдать осторожность ввиду взаимодействия с индукторами и/или инги­биторами CYP3A4/p-гликопротеина (p-GP) [19].

Использование СБН, КД и диеты с низким гликемическим индексом у пациентов с КТС и резистентной к ПЭП эпилепсией изучалось в ходе ретро­спективных исследований [40-42]. В целом 72% пациентов сообщили об уменьшении частоты судорожных припадков на 50% и более на фоне СБН, при этом данный эффект сохранялся на протяжении вплоть до 36 мес [40]. СБН не препятствует последующему снижению частоты судорог при оперативном вмешательстве по поводу эпилепсии [43]. На фоне КД свыше 90% детей отмечали уменьшение частоты судорог более чем на 50% через 6 мес, а 67% – ​более чем на 90%.

У многих детей было констати­ровано полное отсутствие судорог на протяжении 5 мес и более [41]. КД характеризуется множественными механизмами действия, включая ингибирование пути mTOR [44]. Диета с низким гликемическим индексом была разработана в качестве более приемлемой альтернативы классической КД. Сообщается, что она также оказывает благоприятные эффекты в плане уменьшения частоты судорожных припадков: через 6 мес ее соблюдения 47% пациентов отмечали уменьшение частоты судорожных припадков более чем на 50% [42].

Лечение пациентов с почечными ангиомиолипомами

Ангиомиолипомы, развивающиеся в почках, представляют собой важное клиническое проявление КТС [45]. Одна­ко при их наличии далеко не всегда следует начинать незамедлительное лечение; в случае небольших по размерам почечных ангиомиолипом требуется только регулярный мониторинг. Сосудистый компонент этих опухолей повышает риск развития кровотечений, а в более крупных по размерам почечных ангиомиолипомах часто формируются аневризмы, которые могут разрываться. В целом кровотечения возникают у 25-50% пациентов с КТС и почечными ангиомиолипомами [46].

Преждевременное снижение функции почек (оцененное по скорости клубочковой фильтрации) в настоящее время является общепризнанной проблемой у взрослых с КТС, оно имеет место почти у 40% пациентов [47]. При отсутствии ­почечных ангиомиолипом скорость клубочковой фильтрации и уровень артериального давления следует оценивать как минимум 1 раз в год. Мониторинг роста почечных ангиомиолипом следует осуществлять с использованием МРТ/УЗИ каждые 1-3 года. При крупных почечных ангиомиолипомах (>3 см) требуются более частые обследования с применением МРТ/УЗИ – ​как минимум ежегодно [24].

Рекомендации по лечению пациентов с почечными ангиомиолипомами

  •     Назначение ингибитора mTOR является первой линией терапии при бессимптомных растущих ангиомиолипомах (>3 см) [6].
  •     Если терапия ингибитором mTOR недоступна, второй линией терапии при растущих почечных ангиомиолипомах является эмболизация.
  •     Срочная эмболизация является первой линией терапии при почечных ангио­миолипомах, осложненных острым кровотечением или развитием аневризмы [6].
  •     Оперативное вмешательство рассматривается в качестве «терапии отчаянья», учитывая вероятность утраты почечной функции.

Применение клинических доказательств на практике

Эверолимус зарегистрирован для лечения почечных ангиомиолипом у взрослых, но не у детей. Однако в исследо­ваниях было показано, что эти препараты высокоэффективны в уменьшении размеров почечных ангиомиолипом у детей и подростков при минимальных и переносимых побочных эффектах (рис. 2) [48].

Рис. 2. МРТ почек у 21-летнего пациента с несколькими крупными ангиомиолипомами обеих почек, выполненная до лечения, через 3 и 17 мес после лечения эверолимусом. Существенное уменьшение размера гамартомы, особенно четко выраженное в более крупных опухолях. Уменьшение размеров ангиомиолипом на фоне терапии эверолимусом сопровождалось снижением частоты судорожных припадков и улучшением поведения, что дало возможность постепенно снизить дозу ПЭП (Р. Dill, личное сообщение)

Эмболизация – первая линия терапии при остром кровотечении из аневризмы ангиомиолипомы. Однако ингибиторы mTOR могут быть эффективны в качестве первой линии терапии, учитывая их влияние на васкуляризацию и снижение риска при эмболизации. Это означает, что размер аневризмы может быть уменьшен вследствие регрессирования сосудистой сетки, ассоциированного с терапией ингибитором mTOR. Именно регрессирование сосудистой сетки может объяснять тот факт, что выраженное уменьшение размеров почечных ангиомиолипом ассоциировано с очень низкой частотой кровотечений [11; J.C. Kingswood, личное сообщение].

Выводы

В настоящее время существует 2 зарегистрированных показания к применению эверолимуса при КТС – ​СЭГА (независимо от возраста) и почечные ангиомиолипомы (у взрослых). Другие потенци­альные показания к его назначению в настоящее время оцениваются в ходе продолжающихся клинических исследований. Они включают тяжелую эпилепсию, нейрокогнитивный дефицит и расстройства аутистического спектра, а также легочный лимфангиолейомиоматоз и поражения кожи у пациентов с КТС. Сиролимус одобрен для лечения легочного лимфангиолейомиоматоза в США и Японии.

У многих пациентов КТС характе­ризуется системным и прогрессирующим с возрастом клиническим течением. Следовательно, было бы логичнее в течение жизни использовать шкалу риска для принятия решения о том, необхо­димо ли назначать ингибиторы mTOR, чем основывать это решение на наличии отдельных органных поражений у конкретного индивидуума.

При принятии такого решения во внимание также следует принимать ограниченное количество сведений об эффектах долго­срочной терапии ингибиторами mTOR, начатой у детей раннего возраста. ­Иден­ти­фикация и оптимальное лечение невро­логических и других клинических проявлений КТС требуют мультидисциплинарного подхода и глубокого сотрудничества между педиат­рами, неврологами, нейрохирургами и нефрологами.

Хотя оперативное вмешательство долгое время было единственным вариантом лечения КТС-ассо­ци­и­рован­ных опухолей, доступная сегодня терапия ингибиторами mTOR предостав­ляет принципиально новую возможность инновационного, таргетного фармакологического лечения, назначение которого следует рассматривать наряду с другими подходами. Более того, ввиду систем­ного механизма действия терапии ­ин­гибиторами mTOR она может быть показана пациентам с наличием одного либо большего количества клини­ческих проявлений КТС (на­п­ри­мер, некоторые пациенты с эпилепсией и/или кожными симптомами заболевания).

Дискуссионными остаются вопросы, связанные с надлежащим дозированием ингибиторов mTOR, достигаемыми сывороточными уровнями препарата, сроками начала и отмены лечения, его длительностью и длительными побочными эффектами. Однако есть основания надеяться, что данные эпидемиологических регистров (таких как регистр TOSCA) и продолжающихся в настоящее время клинических исследований поз­волят ответить на них уже в обозримом будущем.

Статья печатается в сокращении.

Curatolo P., Bjrnvold M., Dill P.E. et al. 
The Role of mTOR Inhibitors 
in the Treatment of Patients 
with Tuberous Sclerosis Complex: 
Evidence-based and Expert Opinions. Drugs. 2016; 76: 551-565.

Список литературы, включающий 61 источник, 
находится в редакции.

Перевела с англ. Елена Терещенко


Ключевые моменты

 

  •  Доказана эффективность ингибиторов mTOR в лечении СЭГА и почечных ангиомиолипом, ассоциированных с КТС.
  • Продемонстрированы многообещающие терапевтические эффекты ингибиторов mTOR при целом ряде неврологических и других клинических проявлений КТС в ходе продолжающихся в настоящее время исследований.
  •  Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального режима дозирования и длительности лечения ингибиторами mTOR пациентов разных возрастных групп и при различных показаниях к назначению этих препаратов.
  •  В ходе долгосрочных исследований по оценке безопасности ингибиторов mTOR пациенты сообщали о возникновении 1 НЯ или более, все из них имели легкую или среднюю степень тяжести; чаще всего на фоне лечения возникали инфекции верхних дыхательных путей и стоматит/мукозит.

Статья в формате PDF

Тематичний номер «Педіатрія» №2 (45), червень 2018 р.