0 %

Актуальна тема «Інгібітори mTOR в лікуванні комплексу туберозного склерозу» Головна сторінка теми

Значення еверолімусу у лікуванні пацієнтів з рефрактерними судомами, асоційованими з туберозно-склерозним комплексом: сучасні перспективи

03.10.2019

Стаття у форматі PDF

Місце інгібіторів mTOR у лікуванні TSC-асоційованої епілепсії

У зв’язку з отриманням результатів дослідження EXIST‑3 та реєстрацією еверолімусу для лікування TSC-асоційованих судом, які важко піддаються терапії, рекомендації щодо ведення таких хворих зазнали певних змін (табл.). Оскільки у дослідження EXIST‑3 було включено дітей віком від 2 років, еверолімус не може бути рекомендований пацієнтам, молодшим зазначеного віку. Крім того, дані I рівня доказовості щодо ефективності еверолімусу отримані лише у пацієнтів, у котрих терапія щонайменше двома протиепілептичними засобами була неефективною. Тому застосування еверолімусу як терапії 1-ї та 2-ї лінії не рекомендоване. У ході дослідження EXIST‑3 спостерігалася краща відповідь на терапію вищою дозою еверолімусу, що свідчить про дозозалежний ефект препарату. Згідно з сучасними рекомендаціями, початкова доза препарату має становити 5-7 нг/мл, у разі недостатньої клінічної відповіді вона може бути збільшена до 5-15 нг/мл.

Питання до обговорення

Чи ефективний еверолімус для усунення судом і профілактики епілепсії? Яка оптимальна тривалість терапії?

Инструкция для медицинского применения

Важливим питанням для обговорення є визначення ролі еверолімусу як протисудомного засобу і/або протиепілептогенного агента. Якщо епілепсія є результатом вогнищевої дисплазії кори, яка виникла у пренатальний період на етапі нейронної міграції та диференціації, тоді, ймовірно, епілептогенний процес уже запущений, і розвиток епілепсії є неминучим. У пацієнтів з TSC формування епілептичного вогнища пов’язане з так званими туберами. Після хірургічного видалення цих утворень і прилеглих тканин існує високий ризик ремісії нападів судом. Цей факт свідчить на користь гіпотези про те, що центральне місце в епілептогенезі займає дисплазія кортексу. Однак коли головною рушійною силою епілептогенезу є mTOR-залежні процеси, пригнічення гіперактивації mTOR може запобігти розвитку епілепсії. На тваринних моделях було продемонстровано, що гіперактивність mTOR може виступати тригером епілепсії за відсутності ознак дисплазії кори, це є аргументом до останнього твердження.

Для оцінювання стану розвитку мозкової тканини можна використовувати магнітно-резонансну томографію (МРТ) білої речовини мозку із застосуванням дифузійних технік. У багатьох пацієнтів з TSC виявляли порушення цілості білої речовини головного мозку. Дані МРТ, отримані у ході вивчення ефективності еверолімусу для лікування субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (NCT004116190), показали, що у пацієнтів з TSC застосування інгібітора mTOR сприяє покращенню стану білої речовини головного мозку.

Достовірних даних щодо ефектів еверолімусу поки немає, проте, ймовірно, цей препарат володіє протиепілептогенною дією у пацієнтів з TSC. Також цілком імовірно, що ця підгрупа пацієнтів матиме вікові обмеження. Застосування інгібіторів mTOR як симптоматичного та превентивного лікування у дітей молодше 2 років потребує подальшого вивчення.

Чи може введення еверолімусу запобігти розладам інтелекту та розвитку аутизму у пацієнтів з TSC?

Важливим предиктором когнітивного розвитку у дітей з TSC є час появи перших нападів судом та швидкість настання відповіді на призначене лікування. Крім того, існує тісний взаємозв’язок між часом появи перших судом і тяжкістю порушень аутистичного спектра, що дозволяє зробити припущення про кращі нейрокогнітивні наслідки для пацієнта у разі раннього призначення агресивної терапії. У дітей раннього віку з TSC, вогнищевими судомами та інфантильними спазмами рекомендовано застосовувати вігабатрин. Введення цього препарату немовлятам одразу після перших нападів судом асоційоване з істотним зниженням ризику інтелектуальних розладів та аутизму порівняно з дітьми, котрим лікування призначено пізніше. Прийом вігабатрину до появи судом також може бути корисним для пацієнта, і є сподівання, що нещодавно розпочаті дослідження EPISTOP та PREVENT зможуть пояснити цей феномен.

Оскільки епілепсія є важливим фактором ризику розвитку інтелектуальних порушень та аутизму у дітей з TSC, експерти погоджуються, що раннє призначення агресивного лікування є цілком виправданим. Проте нині невідомо, чи може передчасно призначене лікування інгібіторами mTOR запобігти розвитку епілепсії та сприяти кращому когнітивному розвитку. Дані про позитивний ефект 6-місячного лікування інгібітором mTOR у дітей з TSC віком 6 років і старше не представлені. Також відсутні відомості стосовно доцільності призначення еверолімусу для поліпшення поведінки чи когнітивних функцій пацієнтам без рефрактерної епілепсії.

Чи існують переваги щодо застосування комбінації, яка включала б еверолімус та інший лікарський засіб?

Коли обговорюється роль інгібіторів mTOR у контексті лікування TSC, зазвичай йдеться про прицільне пригнічення mTORC1. Однак TSC-протеїни можуть бути синтезовані внаслідок мутації TSC1 або TSC2, що відбивається на фенотипі патології. Наприклад, TSC1 та TSC2 функціонують незалежно одне від одного, пригнічують ріст клітин, індукований трансформуючим фактором росту-β, модулюють епітеліально-мезенхімальний перехід. Втрата функції TSC-протеїнів також впливає на mTORC2 та активність АКТ (протеїнкіназу В). Вплив цих механізмів на фенотип TSC остаточно не з’ясований, проте результати подальших досліджень можуть відкрити нові можливості лікування.

Висновки

Еверолімус приносить велику користь пацієнтам з TSC як щодо пригнічення пухлинного росту, так і рефрактерної епілепсії. Проте препарат поки не виправдав очікування як засіб, котрий здатний змінити перебіг хвороби. Щонайменше кожен другий пацієнт з TSC та рефрактерною епілепсією не відмічають клінічно значущого зниження частоти нападів судом. Також поки відсутні переконливі дані щодо позитивного впливу препарату на когнітивні функції та нейропсихічний дефіцит у пацієнтів з TSC. Подальші дослідження щодо оптимального часового діапазону, схем дозування та, можливо, комбінацій з іншими лікарськими засобами можуть підвищити користь еверолімусу для пацієнтів з TSC.

Therapeutics and Clinical Risk Management 2019; 15: 951-955.

Переклала з англ. Ілона Цюпа

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.