22 травня, 2025

Застосування протиревматичних препаратів під час підготовки до вагітності, гестаційного періоду та лактації

Рекомендації EULAR: оновлення 2024 року

Лікування пацієнтів із ревматичними та м’язово-скелетними захворюваннями (РМСЗ) у період планування вагітності, під час вагітності та грудного вигодовування є складним завданням. З 2016 року широко використовуються рекомендації Європейського альянсу асоціацій ревматологів (EULAR) щодо використання протиревматичних препаратів у жінок, які планують зачаття, під час вагітності та лактації. Сучасні підходи до лікування РМСЗ орієнтовані на концепцію «лікувати до досягнення мети» задля уникнення негативного впливу захворювання на фертильність та наслідки вагітності. На сьогодні з’явилися нові дані щодо ефективності та безпеки протиревматичних препаратів у контексті вагітності та грудного вигодовування, а також репродуктивного здоров’я чоловіків. Зважаючи на ці важливі досягнення, у 2024 році були опубліковані оновлені рекомендації EULAR щодо застосування протиревматичних препаратів під час підготовки до вагітності, гестаційного періоду та лактації. Ці настанови засновані на доказах і оцінюють безпеку протиревматичних препаратів у жінок та чоловіків, які планують зачаття, а також у вагітних і жінок, які лактують.

Ключові слова: ревматичні та м’язово-скелетні захворювання, вагітність, лактація, грудне вигодовування, протиревматичні препарати, сумісні з вагітністю ліки, сумісні з лактацією ліки.

Основні принципи консенсусу

Загальні принципи відображають ключові аспекти консультування пацієнтів із РМСЗ, які планують зачаття, і стосуються як жінок, так і чоловіків. Ці принципи були засновані на консенсусі EULAR.

(A) Усім пацієнтам, як жінкам, так і чоловікам, слід пропонувати раннє та регулярне консультування з питань репродуктивного здоров’я та необхідності коригування терапії РМСЗ у зв’язку з вагітністю.

Щоб уникнути ризиків незапланованої вагітності у фазі активного захворювання або впливу тератогенних препаратів, клініцисти повинні пропонувати консультування на ранніх стадіях захворювання всім пацієнтам фертильного віку. Консультування має включати обговорення сумнівів пацієнта щодо вагітності, наголошувати на важливості запланованої вагітності та використання сумісних із вагітністю ліків.

(В) Лікування пацієнтів із РМСЗ до зачаття, під час та після вагітності має бути спрямоване на ремісію або низьку активність захворювання.

Цей принцип наголошує на важливості підтримки стабільного перебігу захворювання під час прийому сумісних ліків як передумови покращення результатів для матері та дитини. Це також стосується пацієнтів чоловічої статі, які планують зачаття. У разі активного захворювання зачаття слід відкласти, а лікування скоригувати до досягнення оптимального контролю за захворюванням.

(C) Потенційний ризик медикаментозної терапії для плода або дитини слід порівнювати з наслідками нелікованого захворювання матері.

Неліковане РМСЗ пов’язане з підвищеним ризиком несприятливих наслідків вагітності. Цей важливий аспект слід враховувати під час аналізу ризиків та користі терапії під час вагітності.

(D) Враховуючи переваги грудного вигодовування, жінкам не слід від нього відмовлятися, приймаючи сумісні з лактацією ліки.

Це новий принцип, який наголошує на перевагах грудного вигодовування. Для немовляти грудне молоко є найкращим варіантом вигодовування, який забезпечує короткостроковий захист від інфекцій, зниження смертності та надає довгострокові переваги: зниження ризику розвитку запальних захворювань кишечника, ожиріння, цукрового діабету та деяких видів дитячого раку. Для матері грудне вигодовування знижує ризик цукрового діабету, гіпертонічної хвороби, раку грудних залоз, яєчників, ендометрія та щитоподібної залози. Міжнародні медичні товариства рекомендують виключно грудне вигодовування протягом приблизно 6 міс після пологів. Жінки мають бути проінформовані про сприятливий ефект грудного вигодовування при прийомі сумісних із лактацією ліків, а безпеку застосування препаратів з обмеженими даними слід обговорювати з пацієнтами в кожному індивідуальному випадку.

(E) Вибір лікування до, під час та після вагітності має бути спільним процесом прийняття рішень лікарем і пацієнткою.

Цей принцип наголошує на важливості спільного прийняття рішень щодо вибору лікування у чоловіків та жінок до зачаття, а також у вагітних і жінок, які лактують.

Застосування протиревматичних препаратів до та після вагітності

Традиційні синтетичні протиревматичні препарати, що модифікують хворобу (csDMARDs), та інші препарати, які використовуються в ревматологічній практиці та сумісні з вагітністю, включають: гідроксихлорохін, хлорохін, азатіоприн або меркаптопурин, циклоспорин, такролімус, сульфасалазин і колхіцин.

Сучасні дані щодо цих препаратів не свідчать про збільшення частоти вроджених вад розвитку або інших несприятливих наслідків вагітності.

Щодо антималярійної групи, докази безпеки під час вагітності стосуються переважно гідроксихлорохіну в добових дозах ≤400 мг, якому слід віддавати перевагу перед хлорохіном.

Жінкам із нормальним метаболізмом тіопуринів (наприклад, нормальною активністю тіопуринметилтрансферази) азатіоприн можна застосовувати в добових дозах до 2 мг/кг протягом усієї вагітності.

Циклоспорин і такролімус можна застосовувати під час вагітності в найнижчих ефективних дозах.

Сульфасалазин можна застосовувати в дозі до 2 г/добу протягом усієї вагітності. Варто враховувати, що сульфасалазин пригнічує всмоктування фолієвої кислоти, тому рекомендовано щоденне вживання добавок на основі даного вітаміну.

Колхіцин сумісний із вагітністю і може застосовуватися в дозах від 1 до 2 мг/добу.

Циклофосфамід, метотрексат і мікофенолат є тератогенними, тому слід припинити їх застосування до вагітності.

Циклофосфамід, метотрексат і мікофенолат є ембріотоксичними та тератогенними препаратами. Це означає, що їх призначення протягом І триместру вагітності може призводити до викидня або вроджених вад розвитку. Пацієнтки, які отримують циклофосфамід, метотрексат і мікофенолат, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, а в разі планування вагітності їх прийом слід припинити до зачаття (рекомендовані терміни: метотрексат – 1-3 міс; мікофенолат – 1,5 міс; циклофосфамід – 3 міс).

Застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), преднізону і преднізолону можна розглянути під час вагітності, якщо це необхідно для контролю активності захворювання. Слід також розглянути можливість додавання або заміни на csDMARDs, сумісних із вагітністю, або біологічних протиревматичних препаратів, що модифікують захворювання (bDMARDs), якщо це необхідно для контролю його активності.

Активний перебіг ревматичного захворювання під час вагітності є відомим фактором ризику несприятливих наслідків як для матері, так і для плода. НПЗП та глюкокортикоїди можна використовувати, якщо необхідно контролювати ознаки та симптоми активного захворювання під час вагітності. Однак нещодавно з’явилися докази, які підтверджують необхідність обмеженого використання цих препаратів. Щоб контролювати активне захворювання, слід розглянути стратегії, які включають глюкокортикоїди та НПЗП, додаючи або замінюючи на сумісні з вагітністю препарати групи csDMARDs або bDMARDs.

3а. Під час вагітності НПЗП слід застосовувати з перервами та припинити їх прийом після 28‑го тижня вагітності. Через обмежені дані щодо безпеки селективних інгібіторів циклооксигенази 2 (ЦОГ‑2) перевагу надають неселективним НПЗП із коротким періодом напіввиведення (наприклад, ібупрофену). Слід розглянути питання про припинення прийому НПЗП, якщо є труднощі з настанням вагітності.

Дані щодо впливу НПЗП на ранніх термінах вагітності не підтверджують ризики викидня або тератогенні ефекти. Найбільш безпечний профіль має ібупрофен, за ним йде диклофенак, тоді як дані щодо інгібіторів ЦОГ‑2 обмежені. Що стосується використання НПЗП у ІІ триместрі, то короткочасний прийом (7-10 днів) не становить суттєвого ризику для плода (найбільш безпечний профіль має ібупрофен).

Оскільки дані щодо безпеки НПЗП у ІІ триместрі вказують на те, що побічні ефекти на плід залежать від тривалості лікування, дозування та інтенсивності інгібування простагландинів, консенсус віддає перевагу неселективним НПЗП із коротким періодом напіввиведення, наприклад ібупрофену, у найнижчій ефективній дозі протягом короткого періоду часу (7-10 днів). Прийом НПЗП слід припинити після 28‑го тижня вагітності (кінець ІІ триместру), оскільки чутливість до них у плода зростає на пізніх термінах.

Варто зауважити, що НПЗП можуть перешкоджати овуляції, оскільки цей процес залежить від простагландинів. Постійний періовуляторний вплив НПЗП може спричиняти синдром лютеїнізованого нерозірваного фолікула (LUF) і таким чином знижувати репродуктивну здатність жінки. Рекомендовано жінкам, які мають труднощі із зачаттям, розглянути питання припинення прийому НПЗП.

3b. Під час вагітності дозу преднізону та преднізолону слід знизити, якщо це можливо, до підтримуючої (≤5 мг/добу) або, якщо це можливо, відмінити. При застосуванні вищих доз слід провести оцінку ризиків ускладнень у матері та плода.

Преднізон і преднізолон не пов’язані зі збільшенням частоти вроджених вад, їх призначення можна розглядати під час вагітності, якщо це необхідно для контролю перебігу захворювання. Однак дозозалежні потенційні ризики для матері та плода слід враховувати. Побічні ефекти лікування глюкокортикоїдами під час вагітності протягом тривалого періоду у високих дозах можуть включати остеопороз, пов’язаний із вагітністю, гестаційний діабет, інфекційні ускладнення та передчасні пологи, тоді як добові дози ≤5 мг пов’язані з низьким ризиком цих ускладнень.

У разі тяжкого рефрактерного перебігу захворювання в матері під час вагітності можна розглянути внутрішньовенну (в/в) пульс-терапію метилпреднізолоном, сумісні з вагітністю препарати груп csDMARDs і/ або bDMARDs, в/в імуноглобулін (IVIG) та силденафіл; циклофосфамід або мікофенолат у ІІ та ІІІ триместрах.

Це положення стосується лікування тяжких, рефрактерних або небезпечних для життя захворювань у матері під час вагітності. Найбезпечнішими варіантами є в/в пульс-терапія метилпреднізолоном, csDMARDs, bDMARDs, IVIG та силденафіл. За потреби можуть бути рекомендовані комбінації цих груп препаратів. Якщо немає іншого доцільного варіанта, циклофосфамід або мікофенолат у ІІ або ІІІ триместрі вагітності може бути виправданим для лікування захворювань у матері, які становлять загрозу для життя.

При застосуванні bDMARD під час вагітності слід оцінювати індивідуальну ефективність препарату та можливість трансплацентарного переходу.

Необхідно враховувати два важливі аспекти щодо використання bDMARD під час вагітності. По-перше, слід оцінити ефективність біологічного препарату для контролю активності захворювання порівняно з ризиком погіршення перебігу РМСЗ у разі відсутності його прийому. По-друге, біологічні препарати на основі імуноглобуліну G (IgG) проникають трансплацентарно, як і природні материнські антитіла IgG, починаючи з приблизно 20‑го тижня, що зумовлено наявністю фетальних Fc-рецепторів (FcRn). Афінність зв’язування з плацентарними FcRn найбільш висока у моноклональних антитіл IgG1 (наприклад, інфліксимаб [IFX], адалімумаб [ADA], голімумаб [GOL], ритуксимаб [RTX]), низька – для злитих Fc-білків (етанерцепт [ETA], абатацепт [ABA]) і незначна – для молекул, які не містять фрагменту Fc (цертолізумаб [CZP]). Анакінра не містить імуноглобулінових структур, а отже, не підлягає трансплацентарному переносу, опосередкованому FcRn. У немовлят із виявленими IFX або ADA у крові при народженні середній час виведення препарату становить від 4 до 7 міс.

Враховуючи, що прийом bDMARDs у другій половині вагітності може вплинути на планування проведення вакцинації у немовляти, варто дотримуватися наступних рекомендацій:

припинення прийому біологічних препаратів на основі IgG1 (IFX, ADA) до 20‑го гестаційного тижня;
припинення прийому препаратів на основі злитих Fc-білків (ETA) з 30-го до 32-го тижня гестації;
дозволене безперервне використання Fc-вільних молекул (CZP) протягом усієї вагітності.

5а. Усі інгібітори фактора некрозу пухлини (TNFi) bDMARDs можна використовувати під час вагітності.

Сучасні дані показують, що TNFi bDMARDs (IFX, ADA, GOL, ETA та CZP) не пов’язані з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку, викидня чи будь-яких інших несприятливих наслідків вагітності.

5b. За потреби ефективного контролю активності захворювання в матері можна використовувати наступні bDMARDs (за винятком TNFi): абатацепт, анакінра, белімумаб, канакінумаб, іксекізумаб, ритуксимаб, сарілумаб, секукінумаб, тоцилізумаб та устекінумаб.

Сучасні дані свідчать про те, що bDMARDs (за винятком TNFi) не збільшують частоту несприятливих наслідків вагітності порівняно з фоновою частотою в загальній популяції. Однак для більшості цих біологічних препаратів показник ефективності контролю захворювання слабший, ніж для групи TNFi. Слід зазначити, що застосування препаратів проти В-клітин (RTX, белімумаб) у другій половині вагітності може призводити до тимчасового виснаження В-клітин або інших цитопеній у новонародженого, але без ризиків інфекційних ускладнень і з подальшим відновленням пулу В-клітин протягом 6 міс.

5c. Дані про безпечне застосування під час вагітності аніфролумабу, екулізумабу, гуселкумабу, меполізумабу та ризанкізумабу дуже обмежені або відсутні. Ці препарати слід використовувати лише під час вагітності, якщо жоден препарат, який є більш безпечним під час вагітності, не може ефективно контролювати захворювання в матері.

5d. Неживі вакцини можна вводити всім немовлятам після впливу будь-якого bDMARD під час вагітності. Введення живих ослаблених вакцин протягом перших 6 міс після пологів залежить від тривалості прийому препаратів групи bDMARDs під час вагітності, можливості трансплацентарного проходження bDMARD і типу вакцини.

Щодо щеплень неживими вакцинами протягом першого року життя дітей після внутрішньоутробного впливу bDMARDs, відсутні дані, які вказують на підвищення частоти серйозних побічних ефектів. У дитини зберігається адекватна імунна відповідь. Вакцинацію БЦЖ слід відкласти на 6 міс у немовлят, які зазнали внутрішньоутробного впливу препаратів TNFi bDMARDs із трансплацентарним переходом протягом другої половини вагітності (тобто IFX, ADA, GOL після 20‑го тижня гестації; ETA після 32‑го тижня). CZP не проходить трансплацентарно і не потребує жодних змін у графіку вакцинації немовлят. Що стосується живої атенуйованої ротавірусної вакцини, дані свідчать про те, що немовлята, які зазнали впливу TNFi bDMARDs внутрішньоутробно, не мають підвищеного ризику побічних ефектів порівняно з дітьми, які не отримували вакцину. Таким чином, вакцинацію проти ротавірусу можна проводити згідно зі звичайним графіком. Натомість введення живих вакцин слід відкласти на 6 міс. Загальна класифікація та оцінка безпеки протиревматичних препаратів під час вагітності представлені в табл. 1.

Застосування протиревматичних засобів у період лактації

Препарати csDMARDs та інші, які використовуються в ревматологічній практиці і є сумісними з грудним вигодовуванням, включають: азатіоприн або меркаптопурин, целекоксиб, хлорохін, колхіцин, циклоспорин, гідроксихлорохін, IVIG, в/в пульс-терапія метилпреднізолоном, неселективні НПЗП (наприклад, ібупрофен), преднізон і преднізолон, сульфасалазин і такролімус.

Що стосується в/в пульс-терапії метилпреднізолоном (1000 мг), то максимальний рівень у грудному молоці спостерігається протягом 2 год після введення дози і в подальшому знижується, а отже, введення препарату за 2-4 год до годування грудьми може обмежити вплив гормону на немовля. Зважаючи на надзвичайно низьку екскрецію ібупрофену в грудне молоко, йому слід віддавати перевагу в лактуючих жінок. Дуже рідко фармакогенетичні порушення (наприклад, дефіцит глюкозо‑6‑фосфатдегідрогенази або тіопуринметилтрансферази) можуть призводити до побічних ефектів, пов’язаних із прийомом ліків, у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Мінімальне проникнення в грудне молоко та обмежена системна дія на організм дитини, що перебуває на грудному вигодовуванні, були показані для bDMARDs. Продовження терапії на основі TNFi bDMARDs і bDMARDs без TNFi слід розглядати як сумісне із грудним вигодовуванням.

Підґрунтям даної рекомендації є дві загальні характеристики всіх bDMARDs. По-перше, біопрепарати – це переважно білки на основі IgG1 з молекулярною масою від 17 000 (наприклад, анакінра) до 150 000 Да (наприклад, IFX), що перешкоджає їх пасивній дифузії через міжклітинний простір грудної залози в грудне молоко. По-друге, вони мають незначну біодоступність при пероральному прийомі. Дослідження показали, що всі bDMARDs не виявляються або з’являються лише в мінімальних кількостях у грудному молоці. У немовлят, чиї матері почали лікування під час лактації, bDMARDs у сироватці крові виявлені не були. Сукупність доказів щодо різних bDMARDs підтверджує безпечність продовження їх прийому під час грудного вигодовування.

3а. Препарати, дані щодо яких обмежені або відсутні. Наступні препарати мають дуже низькі рівні в грудному молоці й не чинять негативного впливу на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні: бозентан, силденафіл і метотрексат ≤25 мг/тиждень. Їх призначення можна розглянути під час грудного вигодовування, якщо не можна використовувати альтернативні лікарські засоби, сумісні з лактацією.

Ризик застосування даних препаратів може бути прийнятним під час грудного вигодовування, якщо не можна використовувати альтернативні засоби, для яких встановлений профіль безпеки і вони є сумісними з лактацією.

3b. Лікарські засоби, щодо яких обмежені або відсутні дані щодо безпеки під час лактації: апреміласт, авакопан, барицитиніб, циклофосфамід, еторикоксиб, філготиніб, ілопрост, лефлуномід, мікофенолат, тофацитиніб, упадацитиніб і воклоспорин. Жінкам, які годують грудьми, слід уникати застосування даних препаратів та розглянути альтернативні засоби.

Недостатність даних, а не доказів шкоди для немовлят, є причиною уникання призначення апреміласту, авакопану, еторикоксибу, ілопросту, усіх інгібіторів JAK, лефлуноміду, мікофенолату та воклоспорину в лактуючих жінок. Стосовно циклофосфаміду раніше було описано два випадки пригнічення функції кісткового мозку в немовлят, які отримували його через грудне молоко.

Загальна оцінка безпеки протиревматичних препаратів під час лактації представлена в табл. 2.

Застосування протиревматичних засобів у пацієнтів чоловічої статі

Терапія наступними препаратами не продемонструвала клінічно значущого впливу на розвиток плода, тому її можна продовжувати у пацієнтів чоловічої статі у період планування зачаття. Це положення стосується: азатіоприну або меркаптопурину, колхіцину, циклоспорину, гідроксихлорохіну та хлорохіну, в/в імуноглобулінів, лефлуноміду, метотрексату ≤25 мг/тиждень, мікофенолату, НПЗП, преднізону та преднізолону, силденафілу, сульфасалазину, такролімусу, TNFi bDMARDs та bDMARDs без TNFi.

Враховуючи, що висока активність захворювання може погіршити чоловічу фертильність, контроль ревматичних захворювань за допомогою сумісних препаратів є найкращою стратегією. Сучасні дані свідчать про те, що вищезазначені препарати не мають негативного впливу на результати вагітності та пологів і можуть призначатися пацієнтам чоловічої статі, які планують зачаття. Це також стосується препаратів, прийом яких припиняється жінками перед спробою завагітніти, таких як метотрексат, лефлуномід і мікофенолат, оскільки дані щодо чоловіків не показали жодних ознак підвищеного ризику вроджених вад. Сульфасалазин може мати зворотний негативний вплив на якість сперми, але не збільшує частоту несприятливих результатів вагітності. Вважається, що окислювальний стрес є можливим механізмом розвитку зазначених змін сперми, додавання антиоксидантів (наприклад, фолієвої кислоти) може бути корисним у чоловіків, які приймають сульфасалазин і планують зачаття.

Циклофосфамід пов’язаний із дозозалежним потенційним ризиком незворотного безпліддя. Перед початком лікування пацієнтів чоловічої статі слід проконсультувати щодо можливостей збереження фертильності.

Існують чіткі докази того, що алкілуючий агент циклофосфамід чинить дозозалежний негативний вплив на сперматогенез і спричиняє вторинний андрогенний дефіцит. Так, порогове значення дози ≥4000 мг/м²може призводити до постійної азооспермії, тоді як порогове значення дози <4000 мг/м² асоційоване з меншим ризиком безпліддя. Консенсус рекомендує проконсультувати пацієнтів чоловічої статі щодо збереження фертильності перед початком лікування та припинити прийом циклофосфаміду щонайменше за 3 міс до спроби зачаття.

Обмежені або відсутні дані щодо наслідків лікування чоловіків такими препаратами: аніфролумаб, апреміласт, авакопан, барицитиніб, бозентан, екулізумаб, філготініб, гуселкумаб, меполізумаб, різанкізумаб, тофацитиніб, упадацитиніб і воклоспорин. Слід розглянути можливість переходу на альтернативний протиревматичний препарат.

Хоча доказів несприятливого впливу препарату філготинібу групи інгібіторів JAK на якість сперми немає, є обмежені дані щодо результатів пологів після прийому батьками препаратів тофацитинібу та філготинібу. Також недостатньо даних щодо безпеки інших інгібіторів JAK. Варто розглянути можливість заміни цих препаратів на альтернативні засоби з більшою кількістю даних щодо збереження чоловічої фертильності та зниження ризиків для потомства. Загальна оцінка безпеки протиревматичних препаратів для чоловіків, які планують зачаття, представлені в табл. 3.

Висновки

З моменту публікації настанов EULAR 2016 року з використання протиревматичних засобів до та під час вагітності результати клінічних досліджень розширили знання щодо безпеки препаратів у цій галузі та дозволили суттєво оновити рекомендації для клініцистів. Рекомендації 2024 року підтримуються експертним консенсусом і мають високий рівень доказовості. Оновлена версія включає рекомендації щодо використання протиревматичних препаратів у пацієнтів жіночої та чоловічої статі, які планують зачаття, а також у вагітних і жінок, які лактують.

Реферативний огляд підготувала Катерина Пашинська

За матеріалами: Rüegg L., Pluma A., Hamroun S еt al. EULAR recommendations for use of antirheumatic drugs in reproduction, pregnancy, and lactation: 2024 update. Ann Rheum Dis. 2025 Apr 25: S0003-4967(25)00818-0. doi: 10.1016/j.ard.2025.02.023.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 2 (63) 2025 р.