11 січня, 2025
Комплексний підхід до менеджменту ендометріозу: фокус на репродуктивні наслідки
Ендометріоз є хронічним гінекологічним захворюванням із багатофакторним патогенезом, включаючи генетичні, епігенетичні, імунологічні та гормональні механізми порушень. Системний характер ендометріозу негативно впливає на фертильність жінок, що зумовлено розладами фолікулогенезу внаслідок оксидативного стресу та запальних змін у тканині яєчників. Ці явища призводять до зниження якості ооцитів через мітохондріальну дисфункцію та порушення імплантації через зміни рецептивності ендометрія та дисбаланс імунних факторів. З огляду на складність патогенезу сучасні протоколи лікування безпліддя, що базуються на застосуванні агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), зокрема гозереліну, демонструють значне покращення результатів, особливо у циклах кріоембріотрансферу, де спостерігаються достовірно вищі показники клінічної вагітності, імплантації та триваючої вагітності порівняно зі стандартними протоколами. У рамках VIII Всеукраїнського форуму з міжнародною участю «Vagina, Cervix, Uterus: інфекція, запалення, неоплазія» медичний директор медичного центру «Мати та дитина», лікар акушер-гінеколог, репродуктолог, кандидат медичних наук Володимир Володимирович Котлік презентував доповідь «Ендометріоз: значення та підходи до лікування в контексті застосування допоміжних репродуктивних технологій».
Ключові слова: ендометріоз, безпліддя, запалення, оксидативний стрес, фолікулогенез, імплантація, допоміжні репродуктивні технології, агоністи ГнРГ, гозерелін.
Ендометріоз залишається однією з найскладніших проблем сучасної репродуктивної медицини через свою значну поширеність та суттєвий вплив на якість життя пацієнток. Масштаб проблеми підтверджується епідеміологічними дослідженнями, які демонструють, що близько 50% жінок, які звертаються до репродуктолога, мають різні форми ендометріозу, що робить це захворювання однією з провідних причин жіночого безпліддя (Taylor H.S., 2021).
Розуміння природи ендометріозу зазнало суттєвої еволюції протягом більш ніж 160 років досліджень, трансформувавшись із концепції локального гінекологічного захворювання у системний хронічний запальний процес із множинними патофізіологічними механізмами (Batt R.E., 2011). Ця трансформація відбувалася поетапно, починаючи від періоду опису локальних проявів у 1860-1920 роках і досягнувши кульмінації у відкритті генетичних механізмів у 1990-2010 роках, що значно розширило розуміння патогенезу захворювання.
На сучасному етапі ендометріоз характеризується як системне хронічне захворювання із множинними патофізіологічними механізмами, що підтверджується численними науковими спостереженнями. Згідно з епідеміологічними даними, у пацієнток з ендометріозом часто діагностуються супутні системні захворювання, особливо серцево-судинного генезу, що пов’язано із хронічним оксидативним стресом та підвищеними концентраціями прозапальних цитокінів. Системний характер патології додатково підтверджується його впливом на метаболізм у печінці та жировій тканині, що призводить до системного запалення через порушення регуляції субпопуляцій імунних клітин. Більше того, дослідження демонструють значний вплив ендометріозу на центральну нервову систему через зміну експресії генів у мозку, що зумовлює розвиток хронічного больового синдрому й асоційованих із ним психоемоційних розладів (Taylor H.S., 2021).
Патофізіологія ендометріозу
Сучасне розуміння етіопатогенезу ендометріозу базується на декількох взаємодоповнюючих теоретичних концепціях. Фундаментальною є класична теорія ретроградної менструації Сампсона (1925), яка пояснює первинний механізм транслокації ендометріальних клітин через маткові труби. Подальше формування ендометріоїдних вогнищ описується TIAR-теорією, що розкриває механізми тканинного ушкодження та репарації. Теорія метаплазії та метастатична теорія (1927) розширюють розуміння шляхів поширення захворювання, включаючи гематогенне та лімфогенне розповсюдження ендометріальних клітин, а МСК-теорія доповнює це розуміння, пояснюючи роль мезенхімальних стовбурових клітин у його патогенезі.
Молекулярно-генетична основа ендометріозу характеризується складною взаємодією генетичних та епігенетичних факторів. Ключову роль у цій взаємодії відіграють близько 40 підтипів мікро-РНК, які контролюють проліферацію ендометріальних клітин, регулюють апоптоз, модулюють клітинну диференціацію та впливають на міграцію клітин. Процеси тканинного ремоделювання при ендометріозі регулюються через матриксні металопротеїнази, синтез колагену, фібринолітичну систему та механізми загоєння тканин (Agrawal S., 2018).
! Генетична складова захворювання підтверджується численними дослідженнями, включаючи вивчення монозиготних близнюків, які демонструють високу конкордантність щодо розвитку ендометріозу.
Спадковий характер захворювання додатково підтверджується спостереженнями, що дочки матерів із хірургічно підтвердженим ендометріозом мають більш ніж подвоєний ризик розвитку захворювання, а наявність захворювання в родичів першого ступеня споріднення корелює з розвитком більш тяжких форм ендометріозу (Taylor H.S., 2021).
Прогресування захворювання тісно пов’язане з процесами ангіогенезу та васкуляризації, які регулюються через експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF), формування нових судин, зміни судинної проникності та ендотеліальної функції. Ці процеси супроводжуються комплексними запальними реакціями, що включають синтез прозапальних цитокінів, активацію імунних клітин і посилення оксидативного стресу (Hsu A.L., 2010).
Імунологічні порушення при ендометріозі характеризуються суттєвими змінами в популяціях імунних клітин (Cao Y., 2024). Спостерігається збільшення кількості макрофагів із проендометріоїдним фенотипом, дисфункція природних кілерів, дисбаланс у співвідношенні Т-хелперів і Т-регуляторних клітин, а також зміни в популяції В-лімфоцитів. Ці зміни супроводжуються порушенням цитокінового профілю, що проявляється підвищенням рівнів інтерлейкінів 1b і 6, фактора некрозу пухлини a, змінами в експресії хемокінів та активацією системи комплементу.
Патогенез ендометріозу посилюється через формування порочного кола, де локальна гіперестрогенія та хронічне запалення взаємно потенціюють одне одного. Це призводить до стимуляції локального ангіогенезу та індукції стійкої гіперперистальтики міометрія, що посилює аутотравматизацію. Як наслідок, порушується рецептивність ендометрія й відбуваються патологічні зміни контрактильної активності матки, що додатково ускладнює процеси імплантації (Cao Y., 2024).
Ендометріоз-асоційоване безпліддя
Вплив ендометріозу на репродуктивну функцію реалізується через множинні патофізіологічні механізми, що насамперед проявляються в порушенні фолікулогенезу. Ознаками цих порушень є зміни мікрооточення фолікулів, оксидативний стрес, погіршення васкуляризації та запальні процеси в тканині яєчників.
! Сучасні дослідження підтверджують, що ендометріоз першочергово знижує якість ооцитів через індукцію апоптозу гранульозних клітин, посилення запалення, оксидативний стрес, порушення стероїдогенезу та аномальний мітохондріальний енергетичний метаболізм (Fan W., 2023).
Окрім впливу на фолікулогенез ендометріоз суттєво порушує процеси імплантації через зміни рецептивності ендометрія, порушення децидуалізації, дисбаланс імунних факторів та аномальну експресію адгезивних молекул (Sunkara S.K., 2011). Для оцінки репродуктивного потенціалу при ендометріозі необхідне комплексне дослідження оваріального резерву, що включає визначення біохімічних маркерів (антимюллерів і фолікулостимулюючий гормони, інгібін В, естрадіол) та ультразвукових параметрів, таких як кількість антральних фолікулів, об’єм яєчників, їх васкуляризація та структурні зміни.
Сучасні терапевтичні стратегії при ендометріозі базуються на комбінації медикаментозного та хірургічного лікування (Європейське товариство з репродукції людини та ембріології, 2022). В основі гормональної терапії лежить застосування агоністів ГнРГ, зокрема гозереліну, який уводиться підшкірно в дозі 3,6 мг за довгим або супердовгим протоколом. Особливу ефективність демонструє схема із двома-трьома ін’єкціями препарату при підготовці до циклів кріоембріотрансферу в пацієнток з аденоміозом.
Ефективність різних схем застосування агоністів ГнРГ була продемонстрована в дослідженні K.W. Cheon et al. (2008), де порівнювалось одноразове введення гозереліну (3,6 мг) із щоденним застосуванням короткодіючих агоністів ГнРГ. Результати показали зіставну клінічну ефективність обох підходів: частота клінічної вагітності склала 72,7% проти 53,6%, частота імплантації – 31,3% проти 20%, частота запліднення – 75,3% проти 74,2% відповідно. При цьому схема з одноразовим введенням продемонструвала значні переваги у зручності застосування, що підтверджувалося меншою кількістю візитів до клініки та ін’єкцій.
Подальше підтвердження ефективності агоністів ГнРГ надав систематичний Кокранівський огляд (Ghobara T., et al., 2017), який показав значне покращення клінічних результатів при їх застосуванні в пацієнток з ендометріозом у протоколах перенесення кріоконсервованих ембріонів. Зокрема, комбінація спонтанних менструальних циклів із замісною гормональною терапією продемонструвала достовірно вищі показники порівняно з призначенням лише гормонального лікування: частота клінічної вагітності (51,35% проти 24,83%), рівень імплантації (32,56% проти 16,07%) і частота триваючої вагітності (48,91% проти 21,38%).
! Особливо значущим є використання протоколів Freez-All&FET із тривалим попереднім лікуванням агоністами ГнРГ, що демонструє суттєве покращення результатів у пацієнток з аденоміозом. Цей підхід є особливо ефективним при тяжких формах захворювання завдяки нормалізації маткової перистальтики та покращенню умов для імплантації, натомість як протоколи без блокади гіпофіза не рекомендовані через ризик негативного впливу гіперестрогенії на результати лікування.
У жінок з ендометріозом своєчасна реалізація репродуктивної функції має критичне значення, що зумовлює необхідність використання лише перевірених методик і препаратів із доведеною ефективністю. У цьому контексті на особливу увагу заслуговує Золадекс (AstraZeneca), що містить діючу речовину гозерелін, який має потужну доказову базу щодо ефективності та безпеки в терапії доброякісних гінекологічних новоутворень, а також значний позитивний досвід застосування саме в репродуктології. При застосуванні у протоколах Freez-All&FET Золадекс забезпечує надійну блокаду гіпофіза та створення оптимальних умов для подальшої імплантації, що особливо важливо у пацієнток з аденоміозом і тяжкими формами ендометріозу, при яких прогнозованість результатів терапії має вирішальне значення для успішного настання вагітності.
Отже, ефективне лікування ендометріоз-асоційованого безпліддя потребує персоналізованого підходу з використанням комбінації сучасних терапевтичних стратегій, включаючи медикаментозні та хірургічні методи. Застосування агоніста ГнРГ гозереліну має високу клінічну ефективність, що підтверджується значущими показниками настання вагітності як при одноразовому введенні (72,7%), так і за протоколами кріоембріотрансферу (51,35%) при суттєвому спрощенні схеми лікування для пацієнток.
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 5 (61) 2024 р.
