19 серпня, 2025

Мікологічний інтелект: як Candida створює оборону і як її зруйнувати

Біоплівки – ключовий резервуар патогенів, що спричиняє хронізацію вульвовагінальних інфекцій. Candida spp. і Gardnerella vaginalis в умовах біоплівки демонструють високу стійкість до стандартного лікування, що зумовлює рецидиви та ускладнення перебігу. У межах біоплівкової структури мікроорганізми набувають зниженої чутливості до антимікотиків і антибіотиків, тож саме ця форма існування мікробів має бути основною мішенню терапії у випадках рецидивування (Swidsinski A. et al., 2008; Cauchie M. et al., 2017).

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) є другою за частотою інфекційною причиною симптомів вагініту та становить приблизно третину всіх його випадків (Workowski et al., 2015). Рецидивуючий ВВК (рВВК) зазвичай визначається як ≥3 підтверджених епізодів протягом 1 року (Vieira-Baptista et al., 2023). Після первинного епізоду ймовірність розвитку рВВК становить 10% до 25 років і 25% до 50 років (Foxman et al., 2013).

Ілюзія вилікування: чому ВВК повертається і як це змінити

Формування стійких біоплівок на поверхні вагінального епітелію є одним із ключових чинників рВВК. Саме біоплівкова архітектура забезпечує мікроорганізмам захист від дії протимікробних препаратів, сприяє їхній персистенції у тканинах навіть після клінічного покращення та унеможливлює повну елімінацію інфекційного агента. Провідними учасниками формування таких біоплівок є Gardnerella vaginalis і Candida spp., здатні до симбіотичної взаємодії та посилення вірулентних властивостей один одного.

Однією з визначальних характеристик грибів роду Candida є їхня здатність до формування складних тривимірних біоплівкових структур, що щільно адгезують як до біотичних (епітеліальні клітини), так і до абіотичних (медичні пристрої) поверхонь. Такі структури занурені в самосинтезовану позаклітинну матрицю (ЕКМ), до складу якої входять полісахариди, білки, ліпіди та нуклеїнові кислоти. Для C. albicans характерним є переважання таких компонентів, як α-манан, β‑1,6- та β‑1,3-глюкани, що обумовлює стійкість до протигрибкових засобів і сприяє рецидивам інфекції (Zarnowski et al., 2014). На сьогодні встановлено здатність до біоплівкоутворення щонайменше в 5 представників роду Candida: C. albicans, C. glabrata, C. guilliermondii, C. parapsilosis і C. tropicalis (Paiva et al., 2012; Shin et al., 2002).

Формування біоплівки Candida – це складний поетапний процес, що розпочинається з адгезії дріжджоподібних клітин до слизової оболонки (Tsui et al., 2016). Подальші етапи включають проліферацію клітин, утворення герм-трубок, ініціацію гіфального морфогенезу та стадію дисперсії, коли від біоплівки відокремлюються окремі planktonic-клітини, здатні колонізувати нові поверхні (Tsui et al., 2016). У цьому процесі білок Hsp90 виконує роль ключового регулятора дисперсії у біоплівках C. albicans (Mayer et al., 2013; Harriott et al., 2010; Robbins et al., 2011).

У патогенезі Candida spp. важливу роль відіграє фарнезол – сигнальна молекула кворумного чуття, яка регулює морфогенез грибка. Зокрема, фарнезол пригнічує перехід дріжджової форми в гіфальну, що є критичним етапом у формуванні біоплівок. Окрім того, він впливає на експресію генів, пов’язаних із вірулентністю, знижуючи інвазивність та здатність C. albicans до колонізації тканин. Отже, фарнезол-опосередковані шляхи відіграють ключову роль у регуляції біоплівкоутворення та процесів дисперсії клітин, що визначають хронічний перебіг кандидозу і стійкість до лікування.

Здатність до гіфального морфогенезу тісно пов’язана з ефективністю біоплівкоутворення. Обидві морфологічні форми – гіфальна та дріжджова – відіграють важливу роль у патогенезі: гіфи є переважно інвазивними, а дріжджі – відповідальними за дисемінацію (поширення) інфекції (Mayer et al., 2013; Naglik, 2014).

Останніми роками з’являються докази участі біоплівок у патогенезі ВВК. Harriott і співавт. (2010) продемонстрували етапне формування біоплівки C. albicans упродовж 24-72 год: із початковою появою дріжджів та гіф, формуванням позаклітинного матриксу на 48 год і щільної зрілої біоплівки до 72 год. Thamke та співавт. (2014) порівнювали штами C. albicans, ізольовані від жінок із ВВК і безсимптомних носіїв. Обидві групи виявили подібну біоплівкову активність, що свідчить про залучення додаткових чинників вірулентності в патогенезі ВВК.

На особливу увагу заслуговує феномен стійкості біоплівкових структур до протигрибкових засобів: чутливість до азолів у таких спільнотах може знижуватися в 1000 разів порівняно планктонними формами клітин. Механізми цієї резистентності мають багатофакторний характер. Серед ключових чинників – обмежене проникнення протигрибкових препаратів у матрицю, зміни або надекспресія мішеней дії, підвищена експресія генів ефлюксних насосів, стійкість до стресу, висока щільність клітин і наявність клітин-персистерів.

У такій структурі патогени демонструють значно знижену чутливість до традиційних антимікотиків і антибіотиків, що зумовлює їхнє виживання, рецидиви симптомів та формування хронічного перебігу, тому ефективне лікування рВВК має спрямовуватися не лише на знищення окремих збудників, а й на руйнування біоплівкових структур, які підтримують їхню персистенцію.

Полімікробна реальність ВВК: вузький спектр – незадовільний результат

З огляду на патогенез утворення біоплівок, їхню складну архітектуру та участь як грибкових, так і бактеріальних збудників ефективна терапія ВВК потребує застосування препаратів, котрі впливають на всі ключові компоненти інфекційного процесу. Комплексна дія на кожну ланку патогенезу – від руйнування біоплівкової матриці до ерадикації основних мікроорганізмів – є необхідною умовою для досягнення клінічної ремісії та профілактики рецидивів (Sobel et al., 2023). Неотризол – представник комплексних засобів для лікування ВВК, особливо його рецидивуючих форм.

Неотризол має низку переваг при лікуванні рВВК, зумовлених його комплексним складом і механізмом дії. Завдяки цільовому впливу на ключові мікроорганізми, що формують біоплівку, – Candida spp. і Gardnerella vaginalis, активні речовини препарату сприяють руйнуванню мікробних резервуарів, стійких до лікування. Це, своєю чергою, створює передумови для зниження частоти рецидивів і досягнення стійкої клінічної ремісії. Комбінація антимікотика й антибіотика забезпечує зниження ризику повторного загострення, що особливо важливо при хронічному перебігу захворювання. Отже, ефективність лікування рВВК залежить від здатності препарату одночасно впливати на основні етіологічні збудники – грибкові та бактеріальні.

Оскільки Candida spp. і Gardnerella vaginalis часто присутні одночасно, використання засобу, що охоплює обидві мішені, є не лише раціональним, а й необхідним кроком, що відповідає сучасним уявленням про патогенез захворювання.

Дослідження показують, що Gardnerella vaginalis і Candida spp. часто зустрічаються разом (Sarkar et al., 2024). Неотризол ефективно адресує коінфекцію Candida та Gardnerella, оскільки обидва патогени здатні формувати біоплівку, що ускладнює їхню ерадикацію. Біоплівка є захисною структурою, яка дозволяє мікроорганізмам виживати в несприятливих умовах, знижуючи ефективність стандартної терапії.

Candida spp. здатна утворювати щільні біоплівки, що захищають колонії грибків від антимікотичних препаратів (Al-Fattani et al., 2003; Zarnowski et al., 2014). Це ускладнює лікування, особливо при рецидивуючих формах інфекції. Gardnerella vaginalis також бере участь у формуванні біоплівки, що сприяє хронічному перебігу бактеріального вагінозу (БВ) і підвищує стійкість до антибіотиків (Flemming et al., 2016; Jung et al., 2017). Спільне існування цих патогенів у біоплівці створює сприятливе середовище для їхнього розмноження, що пояснює часті рецидиви змішаних інфекцій.

З урахуванням патогенезу коінфекції Candida та Gardnerella комбінована терапія є доцільним і ефективним підходом. Поєднання антимікотичних і антибактеріальних компонентів у складі Неотризолу забезпечує ерадикацію обох збудників та руйнування біоплівки – ключового резервуара інфекції. Синергічна дія орнідазолу та міконазолу сприяє підвищенню терапевтичної ефективності та зменшенню ризику рецидивів, що є критично важливим при рецидивуючих формах ВВК.

Склад, обґрунтований патогенезом: чому Неотризол працює саме там, де треба

Одна вагінальна таблетка Неотризолу містить орнідазолу 500 мг, неоміцину сульфату 100 мг, міконазолу нітрату 100 мг, преднізолону 3 мг. Міконазол демонструє багаторівневу протигрибкову активність, що суттєво вирізняє його серед інших препаратів, як-от натаміцин і ністатин (табл.). Його механізм дії не обмежується інгібуванням синтезу ергостеролу, що спричиняє дестабілізацію клітинної мембрани, а включає також ініціацію утворення активних форм кисню – джерела окислювального стресу, що запускає апоптоз грибкової клітини. Такий ефект не притаманний ані ністатину, ані натаміцину.

Таблиця. Порівняльна характеристика ефектів міконазолу, ністатину й натаміцину (адаптовано за Vandenbosch D. et al., 2010)
Параметр	Міконазол	Ністатин / натаміцин
Інгібування синтезу ергостеролу	Зв’язування з мембранним стеролом + інгібування синтезу ергостеролу + індукція АФК	Тільки зв’язування зі стеролами, без інших ефектів
Вплив на біоплівки	Фунгіцидна дія на сформовані біоплівки + підвищення АФК у біоплівкових клітинах (Vandenbosch D. et al., 2010)	Мінімальний або взагалі відсутній
Індукція АФК	Значне підвищення АФК (механізм fungicidal) (Vandenbosch D. et al., 2010)	Ні (відсутня)
Потенціал до запобігання рецидивам	Глибока дія на біоплівки та АФК + інгібування ферментів біоплівкоутворення (фарнезолу)	Поверхневий, без впливу на біоплівки або синтез фарнезолу
Інгібування фарнезолу	Підтверджене дослідженнями: зменшує утворення гіф і біоплівок через фарнезол-опосередковані шляхи	Ні (відсутнє)
Примітка: АФК – активні форми кисню.

Крім того, міконазол чинить вплив на один із ключових регуляторів патогенності Candida spp. – фарнезол; це сигнальна молекула, яка сприяє гіфогенезу та формуванню біоплівок, що особливо важливо в контексті рВВК, де біоплівки – основні резервуари інфекції.

Отже, міконазол не лише руйнує уже сформовані біоплівки, а й запобігає їхньому повторному утворенню, забезпечуючи триваліший терапевтичний ефект і зменшуючи ризик рецидивів. Ці властивості обґрунтовують його застосування як засобу першого вибору при біоплівко-асоційованих формах кандидозу (Venkatachalam and Vadlamudi, 2020; DrugBank; Cordero et al., 2019; Ramage et al., 2012; Zarnowski et al., 2014; CDC, 2021).

Синергізм дії міконазолу й орнідазолу ґрунтується на їхній належності до класу нітроімідазолів, що забезпечує подвійну антибактеріальну й антимікотичну активність. Орнідазол ефективно діє проти анаеробних бактерій, пригнічуючи їхню ДНК і порушуючи процеси клітинного метаболізму. Міконазол, своєю чергою, чинить потужну антимікотичну дію, блокуючи синтез ергостеролу в мембранах грибкових клітин, що спричиняє їхню загибель. Поєднання цих двох препаратів створює синергетичний ефект, оскільки міконазол не лише знищує грибкові патогени, а й підсилює антибактеріальну дію орнідазолу. Це особливо важливо під час лікування змішаних інфекцій, де наявні як анаеробні бактерії, так і грибкові збудники. Крім того, обидва препарати мають схожий механізм проникнення до клітин, що забезпечує глибоку антиінфекційну дію.

Завдяки подовженому періоду напіввиведення орнідазолу (14-14,7 год) порівняно з метронідазолом його дія є тривалішою, що дозволяє підтримувати стабільний рівень антибактеріальної активності. Міконазол, своєю чергою, забезпечує тривалу антимікотичну дію, що знижує ризик рецидивів грибкових інфекцій. Отже, комбінація цих препаратів може бути ефективною стратегією для лікування складних інфекцій, що потребують одночасного контролю над бактеріальними та грибковими патогенами.

Результати нещодавнього метааналізу Y. Fan і співавт. (2024), який включав 42 клінічні випробування та порівнював ефективність різних препаратів у лікуванні БВ, оцінюючи клінічну ефективність, побічні ефекти й оптимальні режими застосування, засвідчили, що орнідазол продемонстрував значні переваги.

Клінічний рівень вилікування орнідазолом був значно вищим порівняно із кліндаміцином (відносний ризик (ВР) 16,08; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,72-150,47) та секнідазолом (ВР 8,17; 95% ДІ 1,66-40,25), що свідчить про його потужну антибактеріальну дію. Крім того, орнідазол виявився стійкішим до патогенних бактерій, що забезпечує його довготривалий терапевтичний ефект і зменшує ризик рецидивів (Zhao et al., 2023). Завдяки тривалому періоду напіввиведення (14-14,7 год) він підтримує стабільний рівень концентрації в організмі, що сприяє повному знищенню патогенів і знижує потребу в частому прийомі препарату. Отже, орнідазол є перспективним засобом для ефективного лікування БВ і може бути рекомендований як один з основних препаратів у терапії цього захворювання. Один із ключових факторів успішності орнідазолу – триваліший період напіввиведення (14-14,7 год) порівняно з метронідазолом (7,9-8,8 год) (Martin et al., 1990; Gillis et al., 1996). Забезпечення тривалої підтримки мікробіоценозу (МІС) сприяє зменшенню ризику формування резистентних штамів, оскільки не створює умов для селекції опірності серед умовно-патогенних мікроорганізмів. Такий підхід дозволяє зберігати мікробіологічну рівновагу слизових оболонок і запобігати хронізації інфекційного процесу.

Отже, орнідазол демонструє високу ефективність та безпеку в лікуванні БВ, випереджаючи кліндаміцин і секнідазол за рівнем вилікування. Завдяки тривалішому періоду напіввиведення він забезпечує стабільний терапевтичний ефект і може бути перспективною альтернативою метронідазолу.

З огляду на формування біоплівок як ключового патогенетичного чинника рецидивів вульвовагінальних інфекцій сучасна терапія має бути спрямована не лише на тимчасове клінічне полегшення, а й на цілеспрямоване руйнування цих структур. Біоплівки, утворені Candida spp. і Gardnerella vaginalis, є складними мікробними спільнотами, які захищають патогени від дії антимікробних препаратів, сприяють їхній персистенції та забезпечують сприятливе середовище для розвитку рецидивів.

Саме здатність цих мікроорганізмів до симбіозу та синергічного біоплівкоутворення обумовлює необхідність використання терапевтичних засобів із комбінованим механізмом дії. Завдяки поєднанню орнідазолу, що ефективно діє проти анаеробних бактерій, і міконазолу – протигрибкового засобу з антибіоплівковими властивостями – лікування набуває потенціалу як руйнувати структуру біоплівки, так й елімінувати основних етіологічних збудників. Такий підхід дозволяє не лише усунути інфекцію, а й знизити ризик повторного загострення, впливаючи на критичні етапи патогенезу.

Підготувала Людмила Суржко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 13-14 (599-600), 2025 р