5 березня, 2025

Діагностичне та терапевтичне застосування перорального мікронізованого прогестерону в ендокринології

Прогестерон – природний стероїдний гормон, який бере участь у регуляції секреції лютеїнізувального та фолікулостимулювального гормонів гіпоталамуса; разом з естрадіолом контролює циклічні зміни проліферації та децидуалізації ендометрія; чинить антимітогенну дію на епітеліальні клітини ендометрія; регулює менструальний цикл; сприяє заплідненню і збереженню вагітності; бере участь у початку пологів. Окрім того, він чинить численні впливи на інші ендокринні системи. Мікронізований прогестерон (МП) є природним прогестероном із підвищеною біодоступністю завдяки його фармакотехнічній мікронізованій структурі, що робить його привабливим діагностичним, а також терапевтичним засобом.

Прогестерон – природний стероїдний гормон, тоді як прогестини є синтетичними молекулами. В 1929 році кристалічний прогестерон був виділений з жовтого тіла свині. Лише в 1939 році A. Butenandt і співавт. розробили ін’єкційний олійний розчин прогестерону, за що A. Butenandt отримав Нобелівську премію. Прогестини з’явилися наприкінці 30-х років і використовувалися переважно для контролю народжуваності в 50-х роках. На той час вони були ефективнішим засобом лікування, ніж пероральний природний прогестерон, який демонстрував погане всмоктування та швидкий метаболічний розпад. У 1984 році був створений МП – природний прогестерон із підвищеною біодоступністю. Його фармакотехнічна мікронізована структура зберігає потенціал активності, не спричиняючи значних побічних ефектів, властивих прогестинам (McAuley et al., 1996). Мікронізація, вперше застосована у Франції, зараз використовується в інших європейських країнах, а також у США.

Фармакологія і фізіологія МП

Мікронізація – це процес, який зменшує розмір частинок до <10 мкм, збільшує площу поверхні активних хімічних частинок і збагачує швидкість розведення мікронізованої сполуки, збільшуючи в такий спосіб шлунково-кишкову абсорбцію та біодоступність препарату. Прогестерон є ліпофільним, стимулює секрецію та емульгування жовчних солей, завдяки чому водорозчинні міцели легко поглинаються лімфатичною системою, минаючи першочерговий метаболізм у печінці. Таблетки MП із пролонгованим вивільненням були розроблені з використанням гідрофільних полімерів, які поступово набрякають, розчиняються та вимиваються розтягнуто в часі, щоб забезпечити контроль вивільнення діючої речовини впродовж 16-24 год (Malik & Krishnaprasad, 2016). При застосуванні таблеток з уповільненим вивільненням відбувається мінімальне вивільнення речовини до шлункової рідини, тоді як у кишечнику досягається поступове розмивання полімерної матриці. В такий спосіб МП уникає дії 5α-редуктази – ферменту, що метаболізує прогестерон, який міститься у верхній стінці кишечнику та кишковій мікробіоті (Malik & Krishnaprasad, 2016). Фізіологія МП майже ідентична такій природного прогестерону, демонструючи багато позитивних ефектів останнього.

Застосування МП із діагностичною метою

Введення прогестерону під час провокаційного тесту може надати інформацію про адекватну естрогенізацію ендометрія пацієнтки та цілісність репродуктивного тракту, а також функціональність осі «гіпоталамус – гіпофіз – яєчники». Оскільки застосування МП є безпечним під час вагітності, його можна без вагань призначати як провокаційний тест (за потреби) (Shangold et al., 1991). Відповідь на стимуляцію прогестероном може надати додаткову інформацію про естрогенний статус пацієнтки, особливо в тих випадках, коли існує накладання між функціональною гіпоталамічною аменореєю (ФГА) та синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) (Gordon et al., 2017). Крім того, тест на прогестерон або прогестин можна призначати жінкам з аменореєю або олігоменореєю (зокрема, при СПКЯ) для індукції кровотечі відміни, щоб визначити час взяття крові з діагностичною метою (вимірювання рівня гормонів) на ранній фолікулярній фазі.

Терапевтичне застосування МП

Схеми гінекологічного застосування МП перорально наведені в таблиці.

Таблиця. Схеми гінекологічного застосування мікронізованого прогестерону перорально
Функціональна гіперталамічна аменорея¹	200 мг протягом 12 днів кожного місяця (в поєднанні з пластирем 17β E2 100 мкг)
Передчасна недостатність яєчників¹	Щодня протягом 12 днів кожного місяця по 200 мг циклічно або безперервно щоденно по 100 мг
Аномальна маткова кровотеча, пов’язана з овуляторною дисфункцією¹	200-400 мг на ніч 2 тижні кожні 4 тижні або 200-400 мг на ніч із 5-го дня менструального циклу 21 день або 200-400 мг на ніч 12 днів кожного календарного місяця ± підтримувальна циклічна терапія 200 мг на ніч у лютеїнову фазу кожного циклу протягом принаймні 6 місяців
СПКЯ¹	100 мг вранці та 200 мг перед сном 7 днів 200 мг 7 днів 300 мг 10 днів
ЗГТ²	Послідовно протягом 12-14 днів/місяць у дозі 200 мг/день (до 5 років)
Гіперплазія ендометрія³	Постійне тривале призначення 100-300 мг на добу
Недостатність лютеїнової фази⁴ (передменструальний синдром, порушення менструального циклу, передменопауза, фіброзно-кістозна мастопатія)	Протягом 10 діб (зазвичай із 17-ї по 26-ту добу циклу включно) 200-300 мг в 1 або 2 прийоми (200 мг ввечері перед сном та 100 мг вранці, якщо виникає така потреба)
Примітки: ¹ Memi E., Pavli P., Papagianni M. et al. Diagnostic and therapeutic use of oral micronized progesterone in endocrinology; ² Stute P., Neulen J., Wildt L. The impact of micronized progesterone on the endometrium: a systematic review; ³ Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Гіперплазія ендометрія». Наказ МОЗ від 05.05.2021 № 869; ⁴ Інструкція для медичного використання лікарського засобу Прогинорм Ово.

Первинна аменорея

Первинна аменорея – це відсутність початку менструації до 13 років за відсутності вторинних статевих ознак або менархе до 15 років незалежно від наявності нормального росту та розвитку вторинних статевих ознак (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine, 2008). Його етіологія містить генетичні, анатомічні та функціональні дефекти, включаючи дисгенезію гонад (тобто синдром Тернера) (43%), агенезію Мюллера (15%), фізіологічну затримку статевого дозрівання (14%), СПКЯ (7%), ізольований дефіцит гонадотропін-рилізинг гормона (ГнРГ) (5%), поперечну вагінальну перегородку (3%), гіпоталамічну аменорею (внаслідок стресу та/або дефіциту енергії) (2%) та гіпопітуїтаризм (2%) (Nezi et al., 2016; Marsh & Grimstad, 2014).

Застосування прогестерону зумовлює відновлення циклу та зниження ризику гіперплазії ендометрія (Marsh & Grimstad, 2014). Терапія естрогеном розпочинається з низьких доз у віці від 11 до 12 років. Приблизно через 2 роки лікування естрогенами чи раніше, особливо якщо в пацієнтки є менструальна кровотеча або мажучі виділення, слід додати прогестерон (Backeljauw & Klein, 2019). МП – хороший терапевтичний вибір у разі первинної аменореї через його сприятливий профіль безпеки (насамперед щодо ризику раку грудної залози та венозної тромбоемболії, а також для пацієнток, які мають підвищений ризик серцево-судинної смерті й смертності через усі причини) (Backeljauw & Klein, 2019; Giordano et al., 2011).

У подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) вивчали ефективність прогестерону щодо профілактики втрати щільності кісткової тканини в молодих жінок, які страждали через аменорею або порушення овуляції. Виявлено, що щільність кісткової тканини покращилася в жінок на тлі приймання прогестерону, тоді як у групі плацебо щільність кісткової тканини знизилася. Препарати кальцію забезпечили позитивні результати, але без статистичної значущості (Prior et al., 1994).

Аномальна маткова кровотеча (АМК), пов’язана з овуляторною дисфункцією

Позитивний терапевтичний ефект прогестерону при АМК був визнаний ще в першій половині XX ст. Згідно з даними Міжнародної федерації гінекології та акушерства, хронічна кровотеча з тіла матки є аномальною за тривалістю, об’ємом, частотою та/або регулярністю (варіація циклу: ±4 дні; цикли від ≥24 до ≤38 днів вважаються нормальними з погляду частоти), яка спостерігається впродовж останніх 6 міс. Гострий АМК – це епізод сильної кровотечі, що потребує негайного втручання (Munro et al., 2018). Термін «дисфункціональна маткова кровотеча» раніше використовувався за відсутності структурної причини АМК. Окрім того, овуляторна дисфункція (АМК-О), яка може бути наявна в спектрі порушень менструального циклу, охоплює розлади, за яких овуляція або відсутня, або рідкісна, або нерегулярна (Munro et al., 2011). За цих патологій наявне нерегулярне продукування прогестерону жовтим тілом (Munro et al., 2011).

Прогестерон є ефективним у лікуванні АМК-О за рахунок пригнічення росту ендометрія (Deligeoroglou et al., 2013). Існують значні варіації у дозі та типі прогестерону, а також запропонованому графіку введення. Для дозрівання та відшарування ендометрія може застосовуватися лише прогестинова терапія (Santos et al., 2014).

Передменструальний синдром (ПМС)

ПМС характеризується рецидивними помірними афективними та фізичними симптомами, які виникають під час лютеїнової фази в 3-8% жінок і зникають під час менструації (Biggs & Demuth, 2011). Клінічно значущий ПМС складається зі щонайменше одного афективного (спалаху гніву, виснаження, тривоги, дратівливості, депресії, перепадів настрою) або соматичного (здуття живота, болючість грудей, біль у суглобах) симптому, що виникає протягом 5 днів до початку менструації упродовж щонайменше 3 послідовних менструальних циклів (Yonkers et al., 2008). Термін «передменструальний дисфоричний розлад» належить до найтяжчої форми ПМС, за якої виражені симптоми гніву, дратівливості та внутрішньої напруги (Yonkers et al., 2008). Додавання прогестерону зменшує затримку рідини під час лютеїнової фази завдяки його діуретичним властивостям (сприяння виведенню натрію нирками), протидіючи в такий спосіб затримці рідини та симптомам здуття живота, пов’язаним із підвищеною активністю реніну плазми й альдостеронової системи при ПМС (Rosenfeld et al., 2008).

L. Dennerstein і співавт. (1985) продемонстрували сприятливий вплив МП per os у жінок із ПМС на афективні та соматичні симптоми. В іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому РКД у жінок із ПМС введення MП per os у високих добових дозах було ефективнішим, ніж плацебо, щодо соматичних симптомів (Freeman et al., 1995). Метааналіз K. Wyatt і співавт. (2001) продемонстрував значний позитивний ефект МП per os порівняно із плацебо. Отримані дані свідчать про те, що застосування МП per os може бути корисним для лікування симптомів ПМС.

СПКЯ

СПКЯ – найпоширеніше ендокринно-обмінне захворювання в жінок репродуктивного віку. Його поширеність (залежно від різних визначень) коливається від 5 до 14% (Bozdag et al., 2016). Недостатня концентрація прогестерону в яєчниках протягом ранньої, середньої та пізньої лютеїнової фаз була виявлена в безплідних жінок із СПКЯ або олігоменореєю, а також у жінок з ановуляцією, пов’язаною із СПКЯ (Cassar et al., 2016; Rosenfield & Ehrmann, 2016). Для подолання спричиненого гіперандрогенемією порушення регуляції виділення ГнРГ і нормалізації менструального циклу можна запропонувати лікування МП в адекватних дозах (Unfer et al., 2005). Пероральний МП чинив сприятливий вплив на інсулінорезистентність та ліпідний профіль у жінок із СПКЯ (Bagis et al., 2002; Livadas et al., 2009). У пацієнток, що перебувають у періоді передменопаузи, з СПКЯ та гіперплазією ендометрія пероральне введення МП контролює гіперплазію ендометрія (McCartney & Marshall, 2016; Apparao et al., 2002). Слід зазначити, що в молодих жінок із СПКЯ та супутнім первинним преінвазивним раком ендометрія 6-місячне вагінальне введення МП у поєднанні з трансдермальним естрадіолом відновлює нормальну гістопатологічну картину ендометрія (Apparao et al., 2002).

Вторинна аменорея

ФГА

ФГА є формою хронічної ановуляції, не пов’язаної з ідентифікованими органічними причинами (діагноз виключення) (Gordon et al., 2017). Поширені причини включають обмеження в харчуванні та/або надмірні фізичні навантаження з негативним енергетичним балансом і сильний стрес, пов’язані з функціональним зниженням стимуляції ГнРГ, подальшим зниженням продукції лютеїнізувального гормону (Berga et al., 1989; Marcus et al., 2001).

Пацієнткам із ФГА із хронічною ановуляцією може бути корисним циклічне введення МП у поєднанні з трансдермальним естрогеном (Nakamura et al., 1996). Загалом терапевтичні втручання мають насамперед зосереджуватися на корекції або покращенні причинних харчових, психологічних та фізичних факторів (Nakamura et al., 1996; Gore et al., 2015). Оскільки 6-12 місяців аменореї можуть впливати на щільність кісток, для підлітків запропоновано короткочасну терапію із циклічним введенням МП у поєднанні з трансдермальним естрогеном (не оральними контрацептивами, які не запобігають втраті кісткової маси) (Misra et al., 2011).

Перименопауза

Симптоми, пов’язані з перименопаузою, можуть становити значний тягар для здоров’я. Прогресувальне виснаження ооцитів і аномальний розвиток фолікулів зумовлюють ановуляторні цикли, що спричиняють зниження продукції прогестерону (ACOG, 2006) та безперешкодне вироблення естрогену (O’Connor et al., 2009). Вазомоторні симптоми (ВМС), які також називаються припливами/спалахами та нічними потовиділеннями, є ознакою періоду перименопаузи і менопаузи, котрі пов’язані з несприятливим впливом на інші системи (серцево-судинна), а також якість життя жінок (Schindler et al., 2008). Отже, лікування, спрямоване на зменшення проявів перименопаузи, є важливим.

У РКД за участю жінок у періоді перименопаузи спостерігалося зниження інтенсивності ВМС і нічної пітливості в осіб, які отримували лікування МП проти плацебо (Prior et al., 2023). У жінок у перименопаузі з гіперплазією ендометрія та АМК на тлі приймання МП per os спостерігалося значно менше метаболічних побічних ефектів порівняно із прогестином лінестренолом (Tasci et al., 2014). У дослідженні Y. Tasci та співавт. (2014) МП виявився менш ефективним для контролю циклу порівняно з норетистероном, однак при цьому мав очевидну перевагу над останнім щодо впливу на ліпідний профіль. Оскільки в жінок у період перименопаузи концентрація естрогенів є нерегулярно високою, а прогестерону – нижчою, лікування лише прогестероном може мати переваги порівняно з комбінованою гормональною терапією (Prior et al., 2023). Слід зазначити, що лікування МП або дидрогестероном у поєднанні з Е2-валератом покращувало якість сну в жінок у перименопаузі та постменопаузі, які страждали через безсоння (Leeangkoonsathian et al., 2017).

Менопауза

В період менопаузи гормональна терапія є високоефективною для лікування ВМС (Grady et al., 2003). Показано, що МП такий самий ефективний, як і прогестини для контролю росту ендометрія зі значно меншою кількістю метаболічних побічних ефектів (Anagnostis et al., 2020). Терапія естрогеном у поєднанні з 200-300 мг МП per os щодня не має побічних ефектів на артеріальний тиск, ліпідний профіль або гомеостаз глюкози (Cuadros et al., 2011; Prior et al., 2014; Casanova & Spritzer, 2012; Harman et al., 2014). Отже, слід надавати перевагу застосуванню МП per os у жінок у менопаузі, оскільки він є природним, безпечнішим і краще переноситься порівняно із прогестинами (Anagnostis et al., 2020; Casanova & Spritzer, 2012; Harman et al., 2014). Хоча це ще не доведено в РКД, комбіноване лікування пероральним МП і трансдермальним Е2 можна вважати оптимальною гормональною терапією для менопаузи (L’Hermite, 2017). При прийомі per os у мозку МП швидко перетворюється на алопрегнанолон, який діє через ГАМК‑рецептори, зменшуючи тривогу та спричиняючи сон (Wyatt et al., 2001). Крім того, є дані, що підтверджують зв’язок між змінами настрою та концентрацією алопрегнанолону в сироватці крові під час лікування прогестероном (Sherwin & Grigorova, 2011). Легкий седативний ефект МП спричинений його метаболітами, які виявляються в клінічно значущих концентраціях лише після перорального лікування МП, а не вагінального введення МП або лікування прогестинами (Regidor et al., 2014). Важливо, що є дані, які свідчать про покращення робочої пам’яті в жінок у менопаузі, котрі отримували комбінацію естрогенів і МП (Sherwin & Grigorova, 2011).

Результати дослідження C. Hitchcock і співавт. (2012) свідчать про ефективність МП у покращенні проявів ВМС у жінок у менопаузі. Водночас через 4 тиж після закінчення РКД сприятливий вплив МП (але не із плацебо) на ВМС зберігався, хоча й меншою мірою (Prior et al., 2012).

P. Stute та співавт. (2016) продемонстрували, що пероральний МП як замісна гормональна терапія забезпечує захист ендометрія, якщо застосовувати його послідовно протягом 12-14 днів/міс у дозі 200 мг (до 5 років).

Дані нещодавньої наукової розвідки E. Memi та співавт. (2024) засвідчили, що саме пероральний прогестерон максимально ефективний при використанні в гінекології у пацієнток із порушенням менструального циклу.

Отже, численні переконливі дані свідчать на користь ефективного та безпечного застосування МП у разі наявності ендокринних патологій. Індивідуальний підбір дози та режиму терапії є запорукою ефективного лікування із кращим (порівняно із прогестинами) профілем безпеки.

За матеріалами: Memi E., Pavli P., Papagianni M. et al. Diagnostic & therapeutic use of oral micronized progesterone in endocrinology. Rev Endocr Metab Disord. 2024 Aug; 25 (4): 751-772. doi: 10.1007/s11154-024-09882-0.

Підготувала Людмила Суржко

Довідка «ЗУ»

В Україні представлений МП для перорального застосування Прогинорм Ово. Фармакологічні властивості препарату зумовлені прогестероном, який сприяє утворенню нормального секреторного ендометрія в жінок; спричиняє перехід слизової оболонки матки із фази проліферації у секреторну фазу, а після запліднення сприяє її переходу в стан, необхідний для розвитку заплідненої яйцеклітини; зменшує збудливість та скоротливість мускулатури матки й маткових труб; не має андрогенної активності; чинить блокувальну дію на секрецію гіпоталамічних факторів вивільнення лютеїнізувального та фолікулостимулювального гормонів; пригнічує утворення гіпофізом гонадотропних гормонів й овуляцію. Препарат доступний у дозуванні 100 та 200 мг, що зручно для підбору індивідуальної програми лікування.