8 серпня, 2026
Експертна думка Італійського товариства гінекології третього віку та Італійського товариства менопаузи щодо діагностики і лікування передчасної недостатності яєчників
Передчасна недостатність яєчників (ПНЯ) – це критичний стан, що уражає молодих жінок до середнього віку настання менопаузи та характеризується спонтанною олігоаменореєю протягом щонайменше 4 міс, пов’язаною з рівнем фолікулостимулюючого гормона (ФСГ) ≥25 МО/л, діагностованим до 40 років. Низка причин, як-от генетичні аномалії, автоімунні захворювання, прийом медикаментів та/або операції на органах малого таза, може сприяти розвитку цього стану, який чинить глибший клінічний вплив на здоров’я жінок порівняно із фізіологічною менопаузою. Зокрема, серцево-судинна та опорно-рухова системи, а також головний мозок можуть особливо постраждати через ранню втрату гормонів яєчників. Таким пацієнткам показане відповідне лікування, щоб адекватно скоротити біологічний розрив із середнім віком настання менопаузи. Замісна гормональна терапія (ЗГТ) є методом вибору, незалежно від наявності нейровегетативних симптомів. Пропонуємо до вашої уваги позицію експертів Італійського товариства гінекології третього віку (Italian Society of Gynecology of the Third Age, SIGiTE) та Італійського товариства менопаузи (Italian Society of Menopause, SIM) щодо тактики ведення пацієнток із ПНЯ.
Визначення та етіологія ПНЯ
ПНЯ визначається як клінічний стан, що характеризується прискореною втратою функції яєчників, безпліддям і гіпергонадотропним гіпогонадизмом, що виникає у жінок віком <40 років [1]. У багатьох випадках ПНЯ може асоціюватися з наявністю залишкової переривчастої функції яєчників, отже, і з можливістю настання навіть спонтанної вагітності в молодих жінок (5-10%) [1, 2]. Поширеність ПНЯ може відрізнятися залежно від етнічної приналежності та віку, однак глобальна тенденція демонструє помітне її зростання за останні десятиліття, коливаючись від 3,5 до 3,7% [2-4] від загальної популяції.
Оскільки згасання функції яєчників може зумовлюватися виснаженням запасу або дисфункцією фолікулів, будь-які відхилення в мітозі, мейозі, клітинному відновленні та ушкодженні ДНК, а також у процесах фолікулогенезу можуть бути потенційними чинниками розвитку цього захворювання [5]. Іншими супутніми факторами ризику є зміни імунної, стероїдогенної та метаболічної систем, що лежать в основі належного функціонування яєчників і гормонального балансу [5].
Пріоритет слід надавати таким потенційним причинам ПНЯ:
- генетичні фактори: хромосомні аномалії з числовими (наприклад, синдром Тернера) або структурними (наприклад, премутація гена FMR1 при синдромі ламкої Х-хромосоми) дефектами на Х-хромосомі; дефекти окремих генів на Х-хромосомі чи автосомах. Генетичні фактори відіграють вирішальну роль в обґрунтуванні різної частоти цього стану серед різних етнічних груп та пацієнтів із сімейним анамнезом ПНЯ [5, 6];
- автоімунні фактори: існує зв’язок із кількома автоімунними захворюваннями (наприклад, тиреоїдит, вітиліго, целіакія, міастенія гравіс, перніціозна анемія, цукровий діабет тощо) та/або потенційний ризик розвитку інших (наприклад, у контексті автоімунних полігландулярних синдромів) [6-8];
- ятрогенні фактори: операції на органах малого таза, хіміотерапія та/або променева терапія. У випадку останньої ризик розвитку недостатності яєчників може корелювати з віком на момент лікування, типом препарату та/або кумулятивною дозою, тривалістю і ділянкою опромінення [7];
- спосіб життя та фактори навколишнього середовища: куріння, ендокринні руйнівники тощо. Наприклад, тютюновий дим чинить пряму цитотоксичну дію на гранульозні клітини й ооцити, тоді як хімічні сполуки, зокрема бісфенол А, поліциклічні ароматичні вуглеводні, пестициди та багато інших, можуть впливати на активність яєчників, діючи як ендокринні руйнівники або прооксидантні фактори [9, 10];
- епігенетичні чинники: зміни експресії генів шляхом модифікації структури хроматину (без зміни послідовностей ДНК) унаслідок метилювання ДНК, модифікацій гістонів або некодуючих РНК [9];
- інфекційні фактори: туберкульоз, ВІЛ, малярія, шигели, цитомегаловірус, паротит.
Коротко- та довгострокові клінічні наслідки
Із 2016 року ПНЯ визнано реальною патологією, яку слід діагностувати та лікувати [11]. Якщо короткострокові наслідки накладаються на наслідки фізіологічної менопаузи (тобто вазомоторні симптоми, розлади настрою та міжособистісних стосунків, а також генітоуринарний синдром), довгострокові наслідки можуть бути серйознішими [11-13].
По-перше, спостерігається збільшення смертності на 53%, що актуальніше за молодший вік жінки [11-13]. Крім того, можуть бути виявлені інші дисфункції, як-от помітне збільшення частоти як основних (інфаркт міокарда, інсульт), так і рідкісніших (фібриляція передсердь, серцева недостатність) серцево-судинних захворювань, порушення обміну глюкози, інсуліну та ліпідів, зміни складу тіла і збільшення кількості вісцеральної жирової тканини. Останні ознаки сприяють виникненню атерогенного профілю, що посилює ендотеліальну дисфункцію, погіршуючи кардіоваскулярний ризик [14-18].
Загальновідомими ризиками є остеопенія та остеопороз, а також саркопенія, тобто зменшення м’язової маси, сили і працездатності, що діє синергічно із втратою кісткової маси, збільшуючи ризик переломів [19-21].
Нещодавні дослідження показали, що жінки із ПНЯ мають підвищений ризик:
- втрати слуху на високих частотах [22];
- макулопатії, глаукоми та порушення функції зорового нерва [23];
- легеневої гіпертензії [24];
- модифікації кишкового мікробіому, що характеризується зменшенням видового багатства та різноманітності мікроорганізмів [25, 26];
- порушень імунного і цитокінового середовища, включаючи кількісні та якісні зміни Т-лімфоцитів, пов’язані з розвитком прозапальних станів у яєчниках [15, 27];
- тривоги та депресії, що виникають за декілька років до появи дефіциту естрогенів і посилюються зі зниженням гормонального фону [28, 29];
- фізичного, психологічного та сексуального дистресу, який негативно позначається на якості життя. Ці симптоми можуть не залежати від того, чи застосовується ЗГТ та/або чи зникла місцева симптоматика, оскільки в жінок із ПНЯ спостерігається невідповідність між хронологічним і біологічним віком [30, 31];
- зниження когнітивних функцій та втрата пам’яті (особливо при запам’ятовуванні чисел або слів): обидва ці симптоми посилюються зниженням рівня естрогенів, коливаннями настрою і гіперкортизолемією, вторинною щодо активації гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі [31, 32]. Естрогени, з одного боку, мають пряму сприятливу дію через зв’язування зі специфічними рецепторами, що знаходяться в префронтальній корі, задній поясній звивині, гіпокампі та мигдалині, а з іншого боку, непрямий позитивний ефект унаслідок зниження судинного тонусу, запалення й оксидативного стресу. Зниження рівня статевих гормонів у молодому віці спричиняє нейротрофічний та судинний дефіцит, асоційований із хронічним запаленням із млявим перебігом, що робить мозок потенційно схильнішим до ішемічного ушкодження [31, 32].
Діагностика ПНЯ
З огляду на значні довгострокові наслідки ПНЯ та її неоднозначну клінічну картину підозра на цей стан у будь-якої жінки, яка страждає через порушення менструального циклу, особливо в молодому віці, має вирішальне значення для ранньої діагностики й призначення відповідного лікування, щоб уникнути зниження якості життя та/або тривалості життя цієї категорії пацієнток [4, 33].
Діагностичний процес має базуватися на детальному зборі медичного та сімейного анамнезу з особливим акцентом на виявленні СНІДу, а також ПНЯ та/або ранньої менопаузи в членів сім’ї [4, 33].
Крім того, рекомендується ретельний фізикальний огляд, спрямований на виявлення будь-яких ознак або симптомів ПНЯ, разом із призначенням специфічних лабораторних та/або інструментальних досліджень [4, 33].
Обстеження пацієнток цієї категорії передбачає:
- гормональну оцінку: діагноз ПНЯ базується на таких діагностичних критеріях: оліго-/аменорея ≥4 міс і рівні ФСГ ≥25 МО/л за результатами двох аналізів з інтервалом щонайменше 1 міс [4]. Для полегшення диференційної діагностики та виключення інших захворювань, що потенційно спричиняють олігоаменорею, слід також визначати рівень лютеїнізуючого гормона, естрадіолу, тиреотропного гормона (ТТГ), пролактину між 2-м і 4-м днем менструального циклу або в будь-який час у разі аменореї ≥4 міс. Оцінювати рівень антимюллерового гормона, що може відігравати вирішальну роль, доцільно в окремих та сумнівних випадках через його потенційно недостатню лабораторну точність;
- ультразвукове дослідження органів малого таза (УЗД ОМТ) [4]: може бути корисним для диференціації пацієнток із малими яєчниками та відсутністю фолікулів (ПНЯ з виснаженням фолікулярного запасу) від пацієнток з яєчниками нормального розміру і частковим дозріванням фолікулів (ПНЯ з фолікулярною дисфункцією);
- оцінку факторів ризику серцево-судинних захворювань та патології кісток [34, 35]. У нещодавніх рекомендаціях [4, 36-38] особлива увага приділяється здоров’ю кісток, оскільки цей стан спричиняє щонайменше подвійний ризик остеопорозу, зумовленого дефіцитом естрогенів [37]. Саме тому слід проводити початкове обстеження за допомогою біохімічних (кальцій, фосфор, магній, сечовина, електроліти, креатинін, 25-ОН вітамін D, ТТГ, параметри функції печінки, нирок) та інструментальних тестів. З огляду на потенційний негативний вплив дефіциту гормонів яєчників на кісткову тканину доцільно проводити двохенергетичну рентгенівську абсорбціометрію (DXA) при діагностиці ПНЯ [4]. За наявності втрати кісткової маси необхідний періодичний DXA-моніторинг з інтервалом у 2-3 роки [4]. Аналіз трабекулярного кісткового індексу (trabecular bone score) може стати перспективним і точнішим показником цілісності мікроархітектоніки кісткової тканини [38].
Наступним кроком після встановлення діагнозу є з’ясування причини ПНЯ. Якщо відсутні чіткі анамнестичні фактори, рекомендовано генетичне обстеження, що передбачає аналіз каріотипу та пошук премутації гена FMR1, щоб виключити потенційний ризик гонадної дегенерації, а також оцінити статус носійства синдрому ламкої Х-хромосоми. Генетичні дослідження невіддільні від скерування до генетика, який також може запросити пошук специфічних генів, потенційно залучених до наявності фенотипової стигми [4, 37].
Якщо поширеного генетичного захворювання не виявлено, можна перейти до діагностики можливих супутніх автоімунних захворювань (наприклад, визначити автоантитіла до 21-гідроксилази, щитоподібної залози тощо), хоча доцільність проведення автоімунного скринінгу в усіх пацієнток із ПНЯ залишається суперечливою [4]. Слід зазначити, що антитіла до 21-гідроксилази наразі вважаються прогностичним маркером розвитку ПНЯ в осіб з автоімунною патологією надниркових залоз і зазвичай наявні при ПНЯ, асоційованій із гіпоадреналізмом у контексті автоімунних полігландулярних синдромів (≈80% випадків) [6-8].
Терапевтичний підхід
Згідно з основними рекомендаціями [2, 4, 39, 40], ЗГТ показана як лікування першої лінії для купіювання симптомів, пов’язаних із дефіцитом естрогенів, у жінок із ПНЯ та має пріоритетну роль у профілактиці серцево-судинних і кісткових захворювань з обнадійливим профілем користі/ризику щодо ризику раку грудної залози [4, 39]. Однак важливо зазначити, що залежно від патогенезу ПНЯ і віку початку захворювання можуть бути наявними різні метаболічні, кісткові та серцево-судинні фактори ризику [40-42].
В будь-якому разі в ідеалі замісна терапія естрадіолом має імітувати нормальну функцію яєчників із досягненням середнього рівня естрадіолу в сироватці крові ≈100 пг/мл, що спостерігається протягом менструального циклу [43].
Сьогодні на фармацевтичному ринку представлені пероральні естропрогестини зі зменшеним метаболічним і протромботичним впливом завдяки комбінації естрадіолу із прогестином. Ці препарати можна використовувати з огляду на їхні екстраконтрацептивні переваги, навіть за наявності ятрогенної ПНЯ [4], оскільки вони зазвичай знижують метаболізм кісткової тканини [4, 44]. Зокрема, природні естрогени й андрогенні прогестини, ймовірно, чинять сприятливішу дію, ніж етинілестрадіол (ЕЕ) та антиандрогенні прогестини [44].
Систематичний огляд Goncalves і співавт. [45], що охопив 4004 пацієнток із ПНЯ різної етіології, показав, що всі види гормональної терапії з будь-яким режимом естрогенної, прогестеронової або андрогенної терапії, включаючи естропрогестини, можуть підвищувати чи підтримувати мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ), що є кращим за відсутність лікування, плацебо, кальцитріол або кальцій у збереженні останньої, а також у зниженні частоти припливів.
Учені досі отримують суперечливі результати при порівнянні впливу естропрогестинів і ЗГТ на МЩКТ у жінок із ПНЯ через високий ризик систематичних помилок та широку неоднорідність доступних досліджень щодо дозування, режиму, шляху введення й типів естрогену, прогестину та їхніх відносних комбінацій, що розглядаються в кожному дослідженні з проблематики ПНЯ [43].
Що стосується дозування, то автори досліджень за участю жінок із ПНЯ, які застосовували високі дози естрогену (2 мг естрадіолу або 1,25 мг кон’югованого кінського естрогену – ККЕ), повідомляють про значне покращення МЩКТ поперекового відділу хребта та стегнової кістки загалом, тоді як низькі дози естрогену (1 мг естрадіолу чи 0,625 ККЕ) виявилися менш ефективними для збереження МЩКТ [46, 47].
Що стосується режиму, то наявні дані свідчать про те, що безперервна терапія естропрогестинами із 30 мкг ЕЕ супроводжувалася вираженішим підвищенням МЩКТ (порівняно з низькодозовою ЗГТ) зі схожим покращенням щільності кісток порівняно з високодозовою ЗГТ [46]. Водночас режим 21+7, навіть із 30 мкг ЕЕ, мав нижчу ефективність, ніж високодозова ЗГТ (2 мг естрадіолу щодня із 75 мкг левоноргестрелу протягом 12 днів/міс), відносно МЩКТ поперекового відділу хребта після 2 років лікування [48].
Хоча високі дози трансдермальних естрогенів виявилися ефективнішими, ніж стандартна терапія естропрогестинами (особливо в режимі 21+7), у покращенні МЩКТ та м’язової маси, а також у мінімізації серцево-судинних ризиків, дані щодо порівняння трансдермального й перорального способів введення не є однозначними; досі немає згоди щодо відповідного дозування прогестерону/прогестину для протидії ефектам естрогенів на ендометрій [49].
У будь-якому випадку трансдермальні естрогени зберігають ключову роль, особливо в довгостроковому клінічному менеджменті молодих пацієнток із діагнозом ПНЯ, в яких ще не досягнуто пікової кісткової маси, завдяки сприятливішому та прямому антирезорбтивному впливу на кістки та менш вираженій дії на метаболізм і серцево-судинну систему порівняно з естропрогестинами [43, 50].
Що стосується типу естрогену та прогестину в жінок із ПНЯ, то натуральний естрадіол може бути доцільнішим порівняно з EE та ККE, оскільки останні, особливо у високих дозах, можуть погіршити метаболічний профіль й обмін ліпідів [43, 50]. Крім того, ефект першого проходження EE через печінку зумовлює модифікацію гемостазу та факторів фібринолізу, а також підвищує рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони, й ангіотензиногену [43, 50].
Більшість жінок, які страждають на ПНЯ, мають інтактну матку, тому для захисту ендометрію при ЗГТ необхідний прогестин [43]. Пероральний мікронізований прогестерон зазвичай є кращим вибором, хоча все ще існують деякі занепокоєння щодо його фармакокінетики на рівні ендометрію; потрібні додаткові підтверджуючі дані щодо його ефектів при прийомі повної замісної дози естрадіолу. Однак натуральний прогестерон майже нейтральний щодо грудних залоз і метаболізму [43]. В комбінації з естрадіолом мікронізований прогестерон оптимізує маркери кардіоваскулярного ризику, включаючи рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності, холестерину ліпопротеїнів низької щільності в сироватці крові, артеріальний тиск і рівень фібриногену, крім того, він не впливає на ризик венозної тромбоемболії [51, 52]. Натуральний прогестерон здатен проявляти анаболічну активність щодо кісток, яка може бути синергічною з естрадіолом [53].
Жінкам із бажанням завагітніти, в яких коливання рівня ФСГ не дозволяють негайно звернутися до спеціаліста з допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), слід пам’ятати, що ПНЯ не виключає періодичного та непередбачуваного функціонування яєчників. Водночас імовірність спонтанної овуляції у таких пацієнток становить 20-50%, а спонтанної вагітності ‒ 5-10% [54]. ЗГТ може збільшити ймовірність настання спонтанної вагітності в перехідній фазі шляхом зниження рівня ФСГ у крові, що спричиняє підвищення експресії рецепторів ФСГ у гранульозних клітинах і покращення відповіді яєчників на дію цього гормона [54, 55]. Молодших пацієнток зі ще достатнім оваріальним резервом необхідно проінформувати про можливість збереження фертильності, що слід робити якнайраніше з використанням добре зарекомендованих методів (кріоконсервація ооцитів або ембріонів після стимуляції чи кріоконсервація тканини яєчників) [56, 57]. Однак імовірність вагітності в цих жінок є низькою, навіть при повторному застосуванні зазначених методів. Окрім того, жінки, які можуть мати потребу в застосуванні ДРТ, а також ті, котрі бажають спробувати спонтанно завагітніти, повинні бути поінформовані про підвищений ризик викидня або анеуплоїдії плода та підвищені ризики для матері й плода, тому перед початком репродуктивного шляху рекомендується генетичне консультування [54].
Пацієнткам із ПНЯ можна запропонувати психологічну підтримку, оскільки усвідомлення діагнозу є травматичним моментом для жінки та може передбачати зміну життєвих планів [37].
Модифікація способу життя (зменшення маси тіла, дієта, фізичні вправи, відмова від куріння) для профілактики серцево-судинного, метаболічного та кісткового ризиків залишається фундаментальною [58].
У всіх випадках у пацієнток із діагнозом ПНЯ лікування має бути міждисциплінарним з огляду на розвиток у молодому віці, патогенез і довгострокові наслідки [33, 37].
Позиція SIGiTE та SIM
Експертами SIM і SIGiTE сформульовано такі тези:
- ПНЯ – це патологічний складний багатофакторний стан, підхід до наслідків якого для здоров’я жінок має оцінюватися інакше, ніж підхід до наслідків природної менопаузи (рівень доказовості [РД] I);
- ЗГТ у пацієнток із ПНЯ є ефективним лікуванням першого вибору, оскільки вона показана для запобігання серцево-судинним наслідкам, остеопорозу та генітоуринарному синдрому, а також для покращення якості життя [1, 2, 4] (РД I);
- ЗГТ слід розпочинати якнайраніше, оскільки затримка в діагностиці, пізня ініціація або припинення лікування на строк ≥1 року спричиняють значну втрату кісткової маси. Перший клінічний огляд під час ЗГТ слід запланувати в найближчій перспективі, щоб оцінити її комплаєнс, ефективність щодо симптомів і можливі побічні ефекти. Згодом огляди можуть проводитися щороку [4, 11, 12] (РД I);
- гіпертензія, ожиріння, мігрень з аурою, наявність в анамнезі епізоду венозної тромбоемболії потребують персоналізації ЗГТ, віддавати перевагу слід трансдермальному естрадіолу як препарату вибору [4, 11-13] (РД I);
- ЗГТ передбачає застосування гормонів у фізіологічних дозах, хоча точні рекомендації щодо дозування естрогенів та оптимального балансу прогестинів досі відсутні [1, 2, 43, 49] (РД I/II);
- трансдермальний шлях є кращим через нижчий ризик тромбоемболії, сприятливіший вплив на показники ліпідів, артеріальний тиск, маркери запалення та ендотеліальну функцію, а також підтримку стабільніших рівнів естрогенів у крові [1, 2, 49] (РД I);
- ЗГТ є кращою за естропрогестини [1, 2, 4, 11, 13] (РД I);
- місцеві естрогени можуть бути показані в разі персистенції урогенітальної атрофії [12, 13, 30, 31] (РД I);
- модифікація способу життя (дієта, фізичні вправи, відмова від куріння) є важливою для здоров’я кісток і серцево-судинної системи [4, 12, 13] (РД II/III);
- за наявності бажання мати потомство слід ураховувати переривчастість функції яєчників. ЗГТ може бути запропонована за неможливості застосування ДРТ. Якщо ж їхнє використання все ж можливе, рекомендується негайне скерування пацієнтки до репродуктолога для визначення методів збереження фертильності [1, 2, 4, 11, 13] (РД I);
- при діагностуванні ПНЯ показана оцінка МЩКТ за допомогою DXA; якщо спостерігається втрата кісткової маси, дослідження слід повторювати кожні 2-3 роки [1, 2, 4] (РД I);
- оцінка додаткових факторів ризику (серцево-судинних, кісткових, пухлинних) необхідна залежно від патогенезу ПНЯ [1, 2, 4, 11, 13] (РД I);
- лікарі, які ведуть пацієнток із ПНЯ, мають встановити ранній діагноз, адекватно оцінити пов’язані з нею фактори ризику, негайно розпочати ЗГТ, здійснюючи відповідне консультування із застосуванням міждисциплінарного підходу [1, 2, 4, 13] (РД III) (рис.).
Рис. Загальний підхід до менеджменту ПНЯ
Реферативний огляд підготувала Марина Малєй
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (623), 2026 р
doi: 10.23736/S2724-6507.25.04422-7.
