12 жовтня, 2023
Використання прогестерону при повторній втраті вагітності у І триместрі: гайдлайн FIGO 2023
У статті представлено оновлені настанови Міжнародної федерації гінекології та акушерства (FIGO) щодо застосування прогестерону в менеджменті повторних викиднів у І триместрі вагітності. Наведено науково обґрунтовані клінічні рекомендації щодо використання прогестерону як частини стратегії ведення пацієнток групи високого ризику повторного викидня.
Ключові слова: вагітність, повторний викидень, передчасні пологи, прогестерон, дидрогестерон, прогестагени, мікронізований прогестерон.
У багатьох сучасних літературних джерелах втрата трьох або більше послідовних вагітностей у період від моменту зачаття до 24 повних тижнів гестації визначається терміном «повторний викидень» [1]. Проте у рекомендаціях FIGO це поняття обмежується періодом втрати вагітності до 12 повних тижнів гестації. Сьогодні виділяють різні критерії підтвердження даного типу ранньої втрати вагітності. В одних наукових джерелах зазначається, що поняття «повторний викидень» слід трактувати як втрату двох або більше вагітностей, підтверджених ультразвуковим чи гістологічним методом, натомість як в інших це поняття визначається наявністю трьох або більше викиднів після отримання позитивних тестів на вагітність [1, 2].
У контексті розгляду можливих причин повторних викиднів у жінок слід виділити такі фактори: анатомічні, ендокринні, імунологічні, генетичні та наявність тромбофілії (спадкової або набутої). Анатомічні причини перш за все включають аномалії розвитку матки, такі як, наприклад, наявність матки з перегородкою. Однак, на думку окремих авторів, анатомічні фактори в основному є причиною викидня у ІІ, а не в І триместрі. Серед імунних чинників, які сприяють повторному невиношуванню вагітності, сьогодні виділяють роль природних клітин-кілерів, цитокінів, тиреоїдних та антинуклеарних антитіл, наявність системного червоного вовчака та інших імунних синдромів. При спадковій тромбофілії визначальними чинниками є наявність фактора V Лейдена, мутації протромбіну G20210A, а також дефіцит антитромбіну та протеїнів C і S, тоді як при набутій формі захворювання – діагностування вовчакового антикоагулянту, антикардіоліпіну та антитіл до 2‑глікопротеїну [20]. До ендокринних причин відносять наявність захворювань щитоподібної залози, синдрому полікістозних яєчників і, можливо, дефіцит прогестерону. У проведених численних дослідженнях, які оцінювали ефективність використання препаратів прогестерону в лікуванні невиношування вагітності, мали місце істотні відмінності щодо типу прогестерону та дози, що не дає сильної доказовості на користь його застосування у клінічній практиці.
Загальновідомо, що прогестерон необхідний для секреторної трансформації ендометрія, що забезпечує імплантацію ембріона і підтримку функції жовтого тіла. Недостатність лютеїнової фази є однією із причин порушення імплантації та причиною викидня [3]. На додаток до його добре відомої ролі в підготовці ендометрія до імплантації, участі в децидуалізації ендометрія та інгібуванні скоротливої здатності матки, прогестерон також виявляє імуномодулюючий ефект, пов’язаний із пригніченням активації Т-клітин [4, 5] та контролем продукування цитокінів під час вагітності [6]. З огляду на ці властивості прогестерон широко застосовують у лікуванні повторних викиднів, оскільки підтримка вагітності прогестероном може допомогти створити необхідну імунну відповідь на ранніх термінах вагітності та запобігти загрозі невиношування [7]. На фармацевтичному ринку доступними є натуральні гестагени та їх синтетичні замінники (прогестини) [8, 9]. Утім природний прогестерон пригнічує скоротливу акивність міометрія на противагу прогестину 17α-гідроксипрогестерону капроату, який не володіє цим ефектом й у високій концентрації може стимулювати скоротливість міометрія [10].
Мета даного огляду – вичерпне узагальнення наявних переконливих доказів разом із виділенням практичних рекомендацій щодо використання прогестерону у жінок, які мали повторні викидні у І триместрі.
Систематичний пошук літератури проводився серед публікацій починаючи з 1990 року, які повідомляли про наявність трьох або більше повторних викиднів (послідовних і непослідовних) у І триместрі вагітності та порівнювали прийом прогестагенів будь-якого типу, дозування та способу введення із плацебо або відсутністю лікування. До огляду літератури не було включено дослідження, які залучали до участі пацієнток із самовільним викиднем чи передчасними пологами у ІІ триместрі або загрозливим викиднем.
У даному огляді проведено аналіз 1045 статей бази даних MEDLINE, 40 публікацій – із Кокранівської бібліотеки, 32 – із ClinicalTrials.gov і 181 дослідження – із Міжнародної платформи для реєстрації клінічних випробувань, що загалом становить 1298 статей. В огляді здійснювався аналіз рандомізованих досліджень із використання препаратів прогестерону у жінок із повторним викиднем та вивчалася роль дидрогестерону у зменшенні частоти повторних спонтанних абортів [14].
Застосування прогестерону у жінок із повторним викиднем у І триместрі
Прогестерон – це ендогенний гестагенний статевий гормон, який належить до групи стероїдних гормонів, так званих прогестагенів, і є основним прогестагеном в організмі людини. Прогестерон виробляється жовтим тілом яєчників у лютеїнову фазу менструального циклу. Під час вагітності прогестерон синтезується також у плаценті та має антимінералокортикоїдну та пригнічувальну нейростероїдну властивості за відсутньої чи мінімальної глюкокортикоїдної або антиандрогенної активності. Крім того, прогестерон чинить функціональну антиестрогенну дію на деякі тканини, такі як матка, шийка матки та піхва [17], а також проявляє антигонадотропну дію й може пригнічувати фертильність і вироблення статевих гормонів [17].
Фармакокінетика прогестерону залежить від способу його застосування [18]. Призначати прогестерон можливо перорально, вагінально та шляхом внутрішньом’язових або підшкірних ін’єкцій [17]. Рекомендовано застосовувати прогестерон у формі капсул, які містять мікронізований прогестерон для перорального прийому (так званий оральний мікронізований, або пероральний, прогестерон) [18]. Прогестерон також доступний у вигляді вагінальних або ректальних супозиторіїв, вагінальних гелів, масляних розчинів для внутрішньом’язових ін’єкцій і водних розчинів для підшкірних ін’єкцій [18, 19].
Застосування прогестерону у жінок, які мали повторні викидні, вивчалося у серії клінічних досліджень. У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні за участю 836 жінок, які мали повторний викидень із невідомих причин [13], не було встановлено різниці в кількості живонароджених дітей між групою застосування прогестерону вагінально, який призначали після підтвердженого позитивного тесту на вагітність, та групою плацебо.
У нещодавньому систематичному огляді й метааналізі Saccone et al. [11], який включав 10 досліджень за участю 1580 жінок, було встановлено, що вплив прогестерону на зменшення ризику втрати вагітності різниться залежно від типу прогестагену. Так, застосування синтетичних прогестагенів може бути більш корисним порівняно з використанням природного прогестерону. Проте даний метааналіз має певні обмеження, пов’язані з тим, що включені до нього випробування відбувалися за невеликої кількості учасників дослідження, тому було зроблено висновок про необхідність проведення подальших клінічних випробувань у даному напрямку.
При аналізі даних попередньо описаних досліджень [11, 13] авторами представлених рекомендацій було визначено, що лікування пацієнток, які мали повторні викидні в анамнезі, було розпочате після підтвердження вагітності, тому неможливо встановити, чи можуть прогестагени бути більш ефективними при їх уведенні у лютеїнову фазу циклу до моменту підтвердження вагітності.
Синтетичні прогестагени також можуть відігравати певну роль у зниженні повторної втрати вагітності. Однак поки немає даних щодо типу, часу та тривалості прийому прогестерону із цією метою.
Таким чином, немає достатньо обґрунтованих доказів щодо надання рекомендацій із застосування прогестерону з метою підвищення рівня живонароджуваності у жінок, які мали повторні викидні в анамнезі. Проте було зроблено висновок, що починати застосовувати природний вагінальний прогестерон при позитивному тесті на вагітність не рекомендовано жінкам, у яких немає ознак загрози переривання вагітності за наявності даних анамнезу про повторні викидні з невідомих причин. Водночас синтетичний пероральний прогестерон може відігравати певну роль у запобіганні повторній втраті вагітності, але необхідні подальші великі плацебо-контрольовані дослідження щодо часу, дозування та тривалості його прийому.
Роль прогестерону у підтриманні вагітності
Прогестерон виробляється лютеїновими клітинами жовтого тіла у другій половині менструального циклу, який при настанні вагітності протягом перших тижнів продовжує продукуватися жовтим тілом та плацентою. Прогестерон також відіграє важливу роль у підготовці ендометрія до імплантації ембріона. При настанні вагітності жовте тіло сприяє підтриманню вагітності приблизно до терміну 8-12 тиж, після чого плацента бере на себе значну частку вироблення прогестерону й виконує цю роль протягом усієї вагітності [22].
Роль прогестерону в підтримці вагітності остаточно не вивчена. Проте було показано, що його дефіцит може призвести до збільшення кількості медіаторів запалення [23]. До них належать циклооксигеназа 2 типу, прозапальний інтерлейкін 8 (IL‑8) і моноцитарний хемоатрактантний білок 1, які, як було показано, відіграють роль у дестабілізації ендометрія [24]. Тому контроль вироблення даних медіаторів запалення має важливе значення для збереження вагітності [25].
Фізіологічна роль прогестерону на ранніх термінах вагітності спонукала дослідників оцінити значення й ефективність лікування ним у І триместрі у жінок, які мали повторні викидні в анамнезі. У дослідженні, проведеному в 1972 році, вперше було продемонстровано життєво важливу роль прогестерону в підтримці вагітності [26]. Було показано, що повне видалення лютеїнової тканини у термін до 7 тиж вагітності призводило до зниження концентрації прогестерону та подальшої втрати вагітності. В окремих дослідженнях було продемонстровано взаємозв’язок між низькими концентраціями прогестерону в сироватці крові та повторними викиднями [27, 28]. Однак, незважаючи на переконливі докази такого взаємозв’язку, у кількох дослідженнях, у яких оцінювали ефективність лікування прогестероном у зменшенні кількості повторних втрат вагітності, було отримано суперечливі результати, що ускладнило формулювання остаточної оцінки його впливу на запобігання загрозі повторних викиднів. Крім того, варіабельність результатів також могла бути пов’язана з використанням прогестагенів різного типу й у різних дозах.
Чи сприяє прогестерон під час вагітності зниженню ризику повторного викидня у І триместрі?
Вивчення ефективності лікування прогестероном у жінок з анамнезом повторних викиднів проводилося у численних дослідженнях починаючи з 1953 року [29]. Однак дані випробування були невеликими і не відповідали рекомендованим критеріям включення, що призвело до невірогідних результатів та труднощів отримання чітких рекомендацій щодо використання прогестерону в лікуванні жінок із повторними викиднями в анамнезі.
У даному огляді тільки два дослідження відповідали критеріям включення [13, 14]. У першому великому багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні за участю 838 жінок із повторним викиднем із невідомих причин, які отримували плацебо або мікронізований прогестерон вагінально [13], лікування розпочинали з моменту підтвердження позитивного тесту на вагітність до завершення 12‑го тижня гестації. Результати дослідження не свідчили про значущо вищу частоту живонародження серед жінок з анамнезом повторних викиднів із невідомих причин, які отримували прогестерон вагінально. В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні, яке включало пацієнток, які мали повторні викидні з нез’ясованих причин в анамнезі [82] й отримували дидрогестерон (перорально активний прогестаген, подібний до ендогенного прогестерону) з моменту підтвердження вагітності до 12‑го тижня, було показано зменшення частоти наступних викиднів, проте про кількість живонароджених дітей не повідомлялося [14].
У нещодавньому систематичному огляді й метааналізі Saccone et al. [11], який включав публікацію Coomarasami et al. [13] та дев’ять інших досліджень за участю 1580 жінок, було зроблено висновок про те, що вплив прогестерону на зменшення частоти викиднів відрізняється залежно від типу прогестагену і що синтетичні прогестагени можуть мати окремі переваги порівняно з використанням природного прогестерону. Утім існують певні обмеження даного метааналізу, який включав випробування за участю невеликої кількості учасників, тому необхідно провести подальші прямі аналогічні дослідження, щоб визначити ефективність прогестерону у збільшенні кількості живонароджень у жінок, які мали повторні викидні.
У нещодавньому Кокранівському огляді, опублікованому у 2018 році, наводяться дані щодо 13 досліджень за участю 2556 жінок [29], у яких ефективність лікування прогестероном порівнювали із плацебо (у 9 клінічних випробуваннях) та із групою осіб, яким не призначали лікування (у 4 дослідженнях). У 6 дослідженнях у жінок було три або більше послідовних викиднів, а в 7 дослідженнях – два або більше викиднів поспіль. Шлях уведення, доза та тривалість лікування прогестагеном відрізнялися в різних дослідженнях. Результати проведеного метааналізу серед усіх жінок свідчать про вірогідне зменшення кількості викиднів у тих, хто отримував прогестаген, порівняно із плацебо/контрольною групою. Аналіз підгруп, у яких порівнювали плацебо-контрольовані й неплацебо-контрольовані дослідження та різні шляхи введення, не показав відмінностей між підгрупами щодо запобігання загрозі викидня. Проте більш виражена ефективність лікування спостерігалася у підгрупі жінок із трьома або більше викиднями в анамнезі порівняно із жінками із двома або більше викиднями. Утім слід зазначити, що була висока варіабельність ознак у підгрупі жінок із трьома або більше викиднями, що ускладнювало можливість зробити певний висновок щодо надання рекомендацій про регулярність прийому прогестерону.
В іншому когортному дослідженні Hussain et al. [30] ефективність вагінальних песаріїв природного прогестерону вивчали серед 206 жінок із повторними викиднями в анамнезі, у яких було виявлено субнормальну секрецію прогестерону на ранніх термінах вагітності, визначену шляхом вимірювання рівня прогестерону в сироватці крові в день отримання позитивного тесту на вагітність і через 48 годин. У дослідженні не було виділено контрольну групу, тому отримані дані порівнювалися з аналогічними даними інших випробувань. Не було виявлено статистично значущого зниження частоти наступних викиднів у жінок із трьома попередніми викиднями, тоді як у жінок із чотирма попередніми викиднями результати дослідження свідчили про можливий вплив проведеного лікування на статистично значуще зниження частоти наступних викиднів. Існували численні занепокоєння щодо результатів цього дослідження, включаючи відсутність чітко виділеної контрольної групи та результатів порівняння показників живонародження між двома групами, що ускладнювало процес коректної інтерпретації даних. Крім того, дослідження включало лише певну групу пацієнток на основі вимірюваного рівня прогестерону, тому дані результати не можуть трактуватися цілісно в контексті загальної групи жінок, які мали повторні викидні в анамнезі [30].
Таким чином, зазначені дослідження не показують, чи може прогестерон зменшити ризик викидня та збільшити рівень живонароджуваності. Лікування прогестероном перорально може відігравати певну роль у зменшенні ризику викиднів, однак на даний момент його використання не рекомендоване до моменту отримання більш переконливих результатів плацебо-контрольованих досліджень.
Чи існують переконливі докази щодо появи будь-яких аномалій розвитку плода при додатковому застосуванні прогестерону під час вагітності (у пероральній/ін’єкційній/вагінальній/ректальній формі)?
Оцінка віддалених наслідків лікування прогестероном під час вагітності, особливо протягом І триместру, є надзвичайно складною, головним чином через комплексний вплив різних факторів. На сьогодні у жодному дослідженні не повідомлялося про будь-які віддалені негативні результати прийому прогестерону або гестагенів у І триместрі [31]. У дослідженнях, включених до даного огляду, Coomarasamy et al. [13] не виявили статистичних відмінностей щодо розвитку вроджених аномалій плода між групою отримання прогестерону та групою плацебо. Крім того, на сьогоднішній день немає жодних доказів, які свідчили б про те, що застосування дидрогестерону [14] пов’язане з ризиком розвитку вроджених аномалій плода [31].
Чи існують переконливі дані щодо безпечності застосування прогестерону під час вагітності (у пероральній/ін’єкційній/вагінальній/ректальній формі)?
У жодній публікації не вивчалася безпечність застосування прогестерону у пацієнток із повторним викиднем. Проте існують переконливі докази щодо безпечності використання прогестерону у сфері репродуктивної медицини, репродуктивної ендокринології та лікування безпліддя, які базуються на великому досвіді та його застосуванні у багатьох пацієнтів протягом тривалого часу [31].
Чи існують чіткі рекомендації щодо рекомендованої дози прогестерону при повторних викиднях у І триместрі?
Після вивчення двох публікацій, включених до цього огляду, не було виявлено переконливих доказів щодо переваг застосування прогестерону в конкретній дозі та при певному шляху введення у пацієнток, які мали повторні викидні в анамнезі.
Чи існує певний тип прогестерону, який матиме сприятливий вплив на вагітність при повторних викиднях у І триместрі?
У дослідженні Coomarasamy et al. [13] не було показано, що застосування мікронізованого прогестерону вагінально мало позитивний вплив у жінок із повторними викиднями.
В іншому дослідженні [14] вивчався вплив застосування дидрогестерону перорально, який вважається подібним до ендогенно виробленого прогестерону за своєю молекулярною структурою, а також має високу спорідненість із рецепторами прогестерону [14]. Дидрогестерон може сприятливо впливати на перебіг вагітності у жінок із повторними викиднями, однак необхідно більше переконливих наукових даних для формування чітких рекомендацій.
Чи має певний спосіб застосування прогестерону позитивний вплив на перебіг вагітності при повторних викиднях у І триместрі?
Після перегляду даних трьох досліджень, включених до цього огляду, не було встановлено чітких переваг застосування певного шляху введення прогестерону у пацієнток із повторним викиднем. В одному з досліджень при використанні прогестерону вагінально не було виявлено його позитивного впливу на пацієнток, які мали повторні викидні в анамнезі [13]. В іншому дослідженні використання прогестерону перорально мало позитивний вплив на перебіг вагітності у жінок із повторними викиднями в анамнезі. Однак після ретельного аналізу даного дослідження було встановлено, що станом на сьогодні його неможливо рекомендувати до моменту отримання більш переконливих даних плацебо-контрольованих досліджень. На основі узагальнення результатів досліджень було виділено загальні рекомендації щодо застосування прогестерону під час вагітності (таблиця).
|
Таблиця. Узагальнені рекомендації щодо застосування прогестерону під час вагітності |
||
|
Рекомендація |
Якість доказів |
Сила рекомендації |
|
6.1. Застосовувати прогестерон під час вагітності в цілому не рекомендовано, оскільки не було виявлено його позитивного впливу на запобігання повторним викидням у І триместрі |
⨁⨁⨁⨁ |
Сильна |
|
6.2. Оскільки немає переконливих наукових даних щодо впливу різних типів прогестерону (перорально/ін’єкційно/вагінально/ректально) під час вагітності на розвиток будь-яких аномалій плода, призначення його емпірично або в рамках клінічних випробувань не є протипоказаним |
⨁⨁⊝⊝ |
Слабка |
|
6.3. Оскільки немає переконливих наукових даних щодо безпечності застосування різних типів прогестерону під час вагітності (перорально/ін’єкційно/вагінально/ректально), призначення його емпірично або в рамках клінічних випробувань не є протипоказаним |
⨁⨁⊝⊝ |
Слабка |
|
6.4. Оскільки немає переконливих наукових даних щодо того, що певна доза прогестерону має сприятливий вплив на запобігання загрозі повторних викиднів у І триместрі, призначення будь-якої дози прогестерону емпірично або в рамках клінічних випробувань не є протипоказаним |
⨁⨁⊝⊝ |
Слабка |
|
6.5. Оскільки немає переконливих наукових даних щодо того, що певний тип прогестерону має сприятливий вплив на запобігання загрозі повторних викиднів у І триместрі, призначення будь-якого типу прогестерону емпірично або в рамках клінічних випробувань |
⨁⨁⊝⊝ |
Слабка |
|
6.6. Оскільки немає переконливих наукових даних щодо того, що певний шлях застосування прогестерону має сприятливий вплив на запобігання загрозі повторних викиднів у І триместрі, призначення прогестерону будь-яким шляхом емпірично або в рамках клінічних випробувань не є протипоказаним. На думку авторів, є певні обмеження щодо застосування прогестерону ін’єкційно в країнах із низьким рівнем доходу через необхідність відповідних умов його зберігання та високу вартість |
⨁⨁⊝⊝ |
Слабка |
Застосування прогестерону перорально
Призначення прогестерону вагінально, ректально і парентерально забезпечує вищу біодоступність препарату, однак пероральний шлях, імовірно, є більш прийнятним [32]. Серед досліджень, включених до цього огляду, тільки в одному прогестерон призначали перорально жінкам, які мали повторні викидні в анамнезі [14].
Чи має пероральний прийом прогестерону під час вагітності сприятливий вплив на запобігання повторним викидням у І триместрі?
У 2005 році El-Zibdeh провів рандомізоване контрольоване дослідження за участю 180 жінок, яких було розподілено у три групи. Дві групи лікування отримували 10 мг дидрогестерону перорально двічі на день або 5000 МО хоріонічного гонадотропіну людини внутрішньом’язово кожні чотири дні з моменту підтвердження вагітності до 12‑го тижня гестації [14]. Контрольна група пацієнтів не отримувала додаткового лікування. Частота викиднів була значно нижчою у групі дидрогестерону порівняно з контрольною групою (13,4% проти 29%; p≤0,05). Різниці між обома групами лікування не спостерігалося. Однак у методології дослідження були окремі неточності, пов’язані з неправильним процесом рандомізації пацієнтів та відсутністю прихованого розподілу учасників, що свідчить про необхідність подальших наукових досліджень, спрямованих на вивчення сприятливого впливу застосування прогестерону перорально при повторних викиднях у І триместрі.
Чи сприятливо впливає прийом прогестерону перорально на запобігання розвитку повторних викиднів у І триместрі вагітності?
Після всебічного огляду літератури не було виявлено переконливих даних щодо переваг преконцепційного прийому прогестерону для профілактики повторної втрати вагітності в І триместрі. Автори вважають, що прийом прогестерону перорально до моменту зачаття може мати переваги порівняно із прийомом препарату, розпочатим після отримання позитивного тесту на вагітність.
Чи існують переконливі дані щодо розвитку будь-яких аномалій плода при прийомі прогестерону перорально під час вагітності?
Селективність дидрогестерону щодо рецепторів прогестерону є дуже високою. При цьому залишається невідомим, чи призводить його застосування до андрогенних змін у плода та чи не впливає на вироблення плацентарного прогестерону [32-34].
У дослідженні El-Zibdeh [14] у групі жінок, які отримували дидрогестерон й у яких вагітність завершилася живонародженням, виникнення вроджених вад розвитку відмічалося у двох випадках: один був пов’язаний із розвитком неімунної водянки, інший – з дефектом нервової трубки. При порівнянні отриманих результатів із контрольною групою суттєвих відмінностей встановлено не було.
Чи існує оптимальна доза, у якій застосування прогестерону буде мати переваги щодо запобігання повторним викидням у І триместрі вагітності, і якщо так, то яка це доза?
Як зазначалося раніше, було виявлено тільки одне рандомізоване контрольоване дослідження, у якому прогестерон призначався перорально в І триместрі вагітності у формі дидрогестерону [14]. У цьому дослідженні використовували дидрогестерон у дозі 10 мг двічі на добу перорально [14]. Таким чином, добова доза 20 мг є оптимальною; однак слід враховувати обмеження цього дослідження та невелику кількість клінічних випробувань у цьому напрямку.
Застосування прогестерону вагінально
Згідно з настановою Національного інституту здоров’я та досконалості медичної допомоги Великобританії (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE), рекомендовано призначати 400 мг мікронізованого прогестерону вагінально двічі на день жінкам за наявності у них вагінальної кровотечі (загроза викидня) та підтвердженої шляхом ультразвукового дослідження вагітності, якщо в анамнезі в них був попередній викидень [35]. У даному дослідженні препарат застосовували вагінально, оскільки, на думку авторів, такий шлях введення міг забезпечити створення найвищої концентрації прогестерону в матці [36].
Чи сприятливо впливає призначення прогестерону вагінально під час вагітності на запобігання загрозі викидня у жінок із повторним викиднем у І триместрі?
Було проведено велике багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження Coomarasamy et al. [13] за участю 836 жінок, які мали повторні викидні з невідомих причин та отримували мікронізований прогестерон вагінально або плацебо. Лікування розпочинали з моменту отримання позитивного результату тесту на вагітність до завершення 12 тижнів гестації. За результатами дослідження, не було виявлено різниці щодо кількості живонароджених дітей у жінок із повторним викиднем із невідомих причин, які отримували прогестерон вагінально. Не було також суттєвих відмінностей між групами дослідження щодо частоти розвитку побічних ефектів. Ці результати мали розбіжності з отриманими попередніми даними Кокранівського аналізу, який свідчив про користь терапії прогестероном у І триместрі вагітності [37]. Однак даний огляд ґрунтувався на результатах невеликих досліджень, які мали певні обмеження у їх методології. У когортному дослідженні Hussain et al. [30], яке не було включено до цього огляду, вивчалася ефективність застосування вагінальних песаріїв із природним прогестероном у 206 жінок із повторним викиднем, у яких було виявлено субнормальну секрецію прогестерону на ранніх термінах вагітності, визначену шляхом вимірювання його рівня в сироватці крові в день позитивного тесту на вагітність і через 48 годин. У дослідженні не було виділено контрольну групу. Воно не показало статистично значущого зниження частоти наступних викиднів у жінок із трьома попередніми викиднями, натомість як у жінок із чотирма попередніми викиднями результати свідчили про статистично значущий вплив препарату на зниження частоти наступних викиднів.
Чи має застосування вагінального прогестерону перед зачаттям сприятливий вплив на запобігання повторним викидням у І триместрі?
У жодному дослідженні не вивчалося застосування прогестерону вагінально до моменту зачаття. Водночас у статті Ismail et al. [38] повідомлялося про рандомізоване контрольоване дослідження, проведене з метою оцінки ефективності застосування прогестерону у період від початку ранньої лютеїнової фази до моменту підтвердження вагітності для запобігання ризику викидня у жінок з анамнезом повторних викиднів із невідомих причин. Однак дану статтю було відкликано, тому жодних висновків зроблено не було.
Чи існують переконливі дані щодо розвитку будь-яких аномалій плода при застосуванні прогестерону вагінально під час вагітності?
Виходячи з даних досліджень, включених до цього огляду, Coomarasamy et al. [13] не виявили статистичних відмінностей розвитку вроджених аномалій між групами застосування прогестерону та плацебо.
Чи існує оптимальна доза застосування прогестерону вагінально, яка буде мати переваги щодо запобігання повторним викидням у І триместрі, і якщо так, то яка це доза?
Природний прогестерон, доступний на фармацевтичному ринку у вигляді мікронізованого вагінального гелю або песаріїв, має схожу хімічну структуру із прогестероном, який продукується організмом жінки. У сучасній літературі немає чітких доказів щодо переваг застосування конкретної дози прогестерону при застосуванні його будь-яким шляхом у пацієнток з анамнезом повторних викиднів. У дослідженні Coomarasamy et al. [13] учасники після отримання позитивних результатів тесту на вагітність були рандомно розподілені у групу отримання вагінальних супозиторіїв, що містять 400 мг мікронізованого прогестерону, двічі на день або у групу призначення плацебо. Це дослідження не виявило сприятливого впливу лікування на жінок із повторними викиднями. Доза (400 мг двічі на добу), у якій застосовували препарат, відповідала межі верхньої терапевтичної дози. NICE також рекомендує застосовувати прогестерон у дозі 400 мг двічі на день у пацієнток із загрозою викидня [35], проте, на думку експертів, наразі недостатньо доказів, щоб рекомендувати використання прогестерону вагінально при повторних викиднях.
Застосування прогестерону ректально
Хоча прогестерон можна вводити перорально, вагінально, ректально та внутрішньом’язово [39, 40], застосування прогестерону ректально для профілактики повторних викиднів у І триместрі не було описано в сучасній літературі. Незважаючи на це деякі дослідження вивчали ефективність ректального застосування прогестерону для лікування або профілактики ускладнень, пов’язаних із вагітністю. Зокрема, у двох рандомізованих контрольованих дослідженнях було описано результати застосування прогестерону ректально під час вагітності для запобігання передчасним пологам [39, 41]. В інших двох клінічних випробуваннях вивчали ефективність застосування прогестерону ректально для підтримки лютеїнової фази менструального циклу після запліднення in vitro [42, 43]. При ректальному шляху застосування препарату у пацієнток відмічалися закрепи та підвищене газоутворення на додаток до тенезмів і ректального свербежу [42, 43].
Чи впливає позитивно ректальне застосування прогестерону під час вагітності на запобігання повторним викидням у І триместрі?
У літературі не було виявлено жодного дослідження, у якому прогестерон застосовували ректально для профілактики повторних викиднів у І триместрі вагітності.
Чи впливає позитивно ректальне застосування прогестерону до моменту зачаття на запобігання повторним викидням у І триместрі?
У літературі сьогодні немає переконливих доказів щодо використання прогестерону ректально у період до моменту зачаття для запобігання повторним викидням у І триместрі.
Чи існують переконливі дані щодо розвитку будь-яких аномалій плода при застосуванні прогестерону ректально під час вагітності?
Попри те що дані про використання прогестерону ректально для запобігання повторним викидням у І триместрі відсутні, у літературі зустрічаються джерела, у яких зазначається про застосування препарату для підтримки лютеїнової фази та профілактики передчасних пологів, у яких не описуються випадки розвитку аномалій плода у жінок, що отримували прогестерон [39, 41-43].
Чи існує оптимальна доза прогестерону, яка матиме сприятливий вплив на запобігання повторним викидням у І триместрі, і якщо так, то яка це доза?
У сучасній літературі немає жодних досліджень із цього питання.
Застосування прогестерону ін’єкційно
Біодоступність прогестерону залежить від шляху введення. Найвища варіабельність концентрації прогестерону в сироватці крові спостерігалася при пероральному застосуванні препарату, що пов’язано з його метаболізмом у печінці. Застосування прогестерону вагінально та ректально асоціюється з меншою варіабельністю його концентрації в сироватці крові. При парентеральному введенні (внутрішньом’язово) відзначається швидке накопичення концентрації прогестерону в сироватці крові та підвищення його біодоступності [40].
Що стосується профілактики повторних викиднів у І триместрі вагітності, то в сучасній літературі не було виявлено жодних досліджень, у яких би використовували прогестерон внутрішньом’язово. Дослідження, у яких застосовували прогестерон парентерально при загрозі викиднів, не показали покращення перебігу вагітності порівняно із групою використання плацебо, ніфедипіну або прогестерону вагінально [44-46]. Систематичний огляд і метааналіз Saccone et al. [47] виявили значне зниження частоти спонтанних передчасних пологів, яке відмічається у термін до 34 тижнів вагітності у жінок, які отримували прогестерон вагінально, порівняно з тими, хто отримував прогестерон внутрішньом’язово.
Чи є сприятливим застосування прогестерону ін’єкційно під час вагітності щодо запобігання повторним викидням у І триместрі?
У жодному дослідженні, описаному в сучасній літературі, не використовували даний спосіб введення для профілактики повторних викиднів у І триместрі.
Чи впливає сприятливо ін’єкційне введення прогестерону до моменту зачаття на запобігання повторним викидням у І триместрі?
Не було виявлено жодного дослідження з доступних сучасних літературних джерел, у якому прогестерон внутрішньом’язово використовувався би з цією метою.
Чи існують переконливі дані щодо розвитку будь-яких аномалій плода при ін’єкційному застосуванні прогестерону під час вагітності?
Хоча в доступній літературі немає досліджень щодо застосування прогестерону внутрішньом’язово для профілактики повторних викиднів у І триместрі, утім під час його використання при загрозі викидня та для запобігання передчасним пологам не відмічалося зростання частоти аномалій плода [44-48].
Чи існує оптимальна доза прогестерону, яка має сприятливий вплив на запобігання повторним викидням у І триместрі, і якщо так, то яка це доза?
Жодних доказів у літературі щодо дози застосування препарату не встановлено.
Висновки
Відомо, що прогестерон необхідний для підтримки здорової вагітності завдяки його впливу на підготовку ендометрія до імплантації ембріона та ролі в модуляції імунної системи. Однак точна роль прогестерону у збереженні вагітності до кінця не вивчена. Наукові дані застосування прогестерону свідчать про відсутність значущої різниці показників живонародженості у групі отримання прогестерону порівняно із плацебо. Утім у літературі наявні наукові дані щодо сприятливого впливу синтетичного перорального прогестерону. Крім того, застосування прогестерону починаючи з лютеїнової фази менструального циклу може бути більш ефективним у запобіганні викидню, ніж його призначення після отримання позитивного тесту на вагітність.
Перспективи подальших досліджень
Перспективним може розглядатися проведення великих рандомізованих контрольованих досліджень, які б охоплювали велику когорту жінок із повторними викиднями в анамнезі, що могло б допомогти отримати більш конкретні висновки щодо ефективності та безпечності застосування прогестерону.
Порівняння різних типів прогестагенів є важливим у плані майбутніх досліджень, враховуючи невелику кількість досліджень у цьому напрямку. Існує потреба в отриманні наукових даних порівняння різних типів прогестагенів, таких як дидрогестерон або 17‑гідроксипрогестерон, різних шляхів уведення, а також початку застосування препарату, часу та тривалості його введення.
Потрібні подальші дослідження з моделювання захворювання, які можуть допомогти в розробці діагностичних підходів, включаючи скринінг порушень лютеїнової фази менструального циклу. Крім того, важливими є розробка та валідація тестів і терапевтичних випробувань для визначення ефективності застосування прогестерону в лютеїнову фазу циклу та при інших потенційних втручаннях.
Реферативний огляд підготувала Ірина Неміш
За матеріалами: Shehata H., Elfituri A., Doumouchtsis S.K. et al. (2023) FIGO Good Practice Recommendations on the use of progesterone in the management of recurrent first-trimester miscarriage. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Apr;161 Suppl 1:3-16. doi: 10.1002/ijgo.14717.
