8 серпня, 2026
Результати вагітності після застосування біластину в першому триместрі: порівняльне обсерваційне когортне дослідження Ізраїльської інформаційної служби з питань тератології
Застосування антигістамінних препаратів (АГП) під час вагітності протягом останніх десятиліть істотно змінилося: ринок поступово переорієнтувався з препаратів першого покоління на засоби другого покоління. АГП широко застосовують у період вагітності. Поширеними стали АГП другого покоління, зокрема лоратадин, цетиризин і фексофенадин. Поява новіших препаратів, як-от біластин, є останнім етапом розвитку цього терапевтичного класу. Водночас підходи до їхнього призначення суттєво різняться між системами охорони здоров’я: у деяких регіонах нові антигістамінні препарати застосовують досить обережно.
Біластин* – новий АГП другого покоління, похідне піперидину [1], який діє як високоселективний периферичний антагоніст та обернений агоніст гістамінових H1-рецепторів із тривалою дією [2]. Він конкурентно зв’язується з H1-рецептором, перешкоджаючи зв’язуванню гістаміну та стабілізуючи рецептор у неактивній конформації, завдяки чому знижується його базальна сигнальна активність. Крім блокади рецепторів, біластин також чинить протизапальну дію, пригнічуючи вивільнення ключових прозапальних медіаторів [3]. Він також зменшує міграцію еозинофілів до запалених тканин, сприяючи стабілізації мембран опасистих клітин [3].
Біластин застосовують для симптоматичного лікування алергічних захворювань, зокрема алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки [4]. Його клінічні переваги зумовлені сприятливими фармакокінетичними властивостями, включно зі швидким початком і значною тривалістю дії. Висока активність препарату пов’язана з його спорідненістю до рецепторів, яка перевищує відповідний показник інших широко застосовуваних АГП другого покоління [5]. Біластин практично не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, тому не спричиняє седативного ефекту навіть у дозах, що перевищують терапевтичні, та не погіршує когнітивні й моторні функції. Препарат мінімально метаболізується в печінці, а отже, не взаємодіє з ферментною системою цитохрому P450, що є перевагою при веденні пацієнтів, які одночасно отримують декілька лікарських засобів [1]. Ще однією відмінною властивістю біластину є селективність до рецепторів, завдяки якій він не спричиняє антихолінергічних побічних ефектів, характерних для АГП першого покоління [3]. Біодоступність препарату істотно залежить від приймання їжі, тому його слід застосовувати натще. Їжа та фруктові соки, особливо грейпфрутовий сік, можуть знижувати системну експозицію біластину. Як запобіжний захід біластин не слід призначати пацієнтам із подовженням інтервалу QT або тяжкими аритміями в анамнезі. Крім того, пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції нирок його не слід застосовувати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, такими як верапаміл, хінідин, еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, ітраконазол і циклоспорин [6].
У доклінічних дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах біластин, який у період основного органогенезу вводили щурам у дозах до 1000 мг/кг/добу та кролям у дозах до 400 мг/кг/добу, не виявляв тератогенної дії [7]. Біластин добре переносився вагітними та лактуючими щурами, а також їхнім потомством і наступними поколіннями [7]. Досвід застосування біластину під час вагітності в людини обмежений. Згідно з монографією препарату, було зареєстровано 12 вагітностей у жінок, які застосовували біластин; у всіх випадках результати вагітності були нормальними, за винятком одного її переривання в жінки з повторними викиднями й антифосфоліпідним синдромом в анамнезі [6].
! Лікування алергічних захворювань під час вагітності є важливим клінічним викликом. З одного боку, алергічні захворювання за відсутності лікування можуть істотно погіршувати якість життя матері; з іншого – потенційний вплив терапії на результат вагітності може створювати ризики для матері, ембріона та плода.
Алергічний ринокон’юнктивіт і кропив’янка серед жінок репродуктивного зустрічаються досить часто. Медіанна поширеність алергічного риніту серед дорослих у світі становить 18,1% [8]. Обидва захворювання переважно уражають жінок [9, 10]. У міжнародному багатоцентровому дослідженні перебігу хронічної кропив’янки під час вагітності стан покращився у 51,1% пацієнток, погіршився у 28,9% і не змінився у 20,0%. Загострення найчастіше виникали лише в третьому (27,6%) або лише в першому (22,8%) триместрі [11]. До цього часу належно спланованих і добре контрольованих досліджень біластину за участю вагітних жінок не проводили. Фексофенадин є антигістамінним препаратом другого покоління, щодо безпечності застосування якого під час вагітності накопичено більше даних у людей [12].
У міру відмови від АГП попередніх поколінь лікарі дедалі частіше віддають перевагу загалом безпечному та високоефективному біластину. Незважаючи на сприятливі доклінічні дані, клінічний досвід його застосування під час вагітності в людини залишається обмеженим. З огляду на дедалі ширше використання біластину можна очікувати збільшення кількості випадків ненавмисної експозиції до препарату під час вагітності. Метою цього дослідження було оцінити результати вагітності після експозиції до біластину принаймні в першому триместрі порівняно з вагітностями, під час яких застосовували фексофенадин. Основним завданням було оцінити ризик великих вроджених аномалій. Вторинні кінцеві точки включали живонародження, мимовільну втрату та штучне переривання вагітності, гестаційний вік на момент пологів, передчасні пологи – народження до завершення 37 повних тижнів вагітності – та масу тіла при народженні.
Матеріали та методи
Це було одноцентрове проспективне обсерваційне когортне дослідження. Ізраїльська інформаційна служба з питань тератології (Teratology Information Service, TIS) надає індивідуальні консультації щодо різних експозицій під час вагітності та грудного вигодовування, включно із застосуванням лікарських засобів, інфекціями, впливом іонізуючого випромінювання та захворюваннями матері. Фахівці TIS оцінюють ризики для вагітних жінок, які звертаються до служби. Методологічні аспекти досліджень TIS аналогічного характеру докладно описані в науковій літературі та слугували основою для проведення цього дослідження [13-15].
У базі даних TIS провели пошук звернень із приводу застосування біластину під час вагітності в період із липня 2019 до червня 2023 року. Із жінками, які отримали консультацію TIS щодо біластину в першому триместрі вагітності, зв’язувалися телефоном для подальшого спостереження з використанням структурованого опитувальника. Інформацію про експозицію під час вагітності проспективно реєстрували при першому зверненні – до того, як став відомим результат вагітності та були виявлені будь-які великі вроджені аномалії. Під час першого звернення фіксували характеристики матері, зокрема вік, тютюнокуріння та вживання алкоголю, медичний і акушерський анамнез, а також докладні відомості про експозицію: дозу, тривалість застосування, термін вагітності на момент застосування, показання та додаткові експозиції.
Подальше спостереження здійснювали шляхом телефонного опитування після очікуваної дати пологів. Опитування проводив спеціально підготовлений персонал, який збирав докладну інформацію про результат вагітності, гестаційний вік на момент пологів, масу тіла дитини при народженні та наявність вроджених аномалій. Крім того, уточнювали відомості про всі експозиції протягом вагітності. Щоб досягти якомога вищої частоти відповідей, із кожною учасницею намагалися зв’язатися декілька разів. Медичну документацію не переглядали.
Результати вагітностей порівнювали з даними про вагітності, під час яких у першому триместрі застосовували фексофенадин, із бази даних TIS за зіставний період у співвідношенні 1:1. Вагітності до групи порівняння відбирали випадковим чином.
До обох груп включали лише учасниць, залучених проспективно, тобто тих, у кого на момент включення в дослідження результат вагітності та дані пренатальної діагностики ще не були відомі. В обох групах не встановлювали певного обмеження щодо тривалості експозиції.
Виключали вагітності, під час яких у будь-який період застосовували тератогенні лікарські засоби: системні ретиноїди, включно з ацитретином, алітретиноїном та ізотретиноїном; цитотоксичні засоби; окремі протиепілептичні препарати, зокрема вальпроат, карбамазепін, фенітоїн, топірамат і фенобарбітал; талідомід; похідні кумарину, як-от варфарин та аценокумарол; літій; мізопростол; метимазол. Критеріями виключення також були застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину II або тетрациклінів у другому та/або третьому триместрі, наявність злоякісних новоутворень або пов’язаних із ними станів. Повторно внесені випадки також виключали.
Основним досліджуваним результатом була частота великих нехромосомних вроджених аномалій. Кожну новонароджену дитину до виписки зі стаціонару оглядали принаймні двічі. Великими вродженими аномаліями вважали структурні нехромосомні порушення в потомства, які мають серйозні медичні, хірургічні або косметичні наслідки. Вроджені аномалії класифікувала сертифікована лікарка-педіатр, яка не знала, до якої групи експозиції належав відповідний випадок. Класифікацію проводили відповідно до настанови Європейської мережі популяційних реєстрів епідеміологічного нагляду за вродженими аномаліями (European Network of Population-Based Registries for the Epidemiological Surveillance of Congenital Anomalies, EUROCAT) [16]. У цьому дослідженні дефекти міжшлуночкової перегородки відносили до великих вроджених аномалій.
Вторинні кінцеві точки включали ризик мимовільної втрати вагітності та її штучного переривання; масу тіла новонародженого; спосіб розродження, зокрема неускладнені вагінальні пологи, кесарів розтин або оперативні вагінальні пологи із застосуванням вакуум-екстрактора; гестаційний вік на момент пологів. Гестаційний вік визначали від першого дня останньої менструації. Період органогенезу визначали як проміжок від 4 тижнів 0 днів до 12 тижнів 6 днів вагітності. Вагітних жінок, які зазнали експозиції лише в період «усе або нічого» – протягом перших двох тижнів після зачаття, – а також жінок із багатоплідною вагітністю з аналізу виключали.
Аналіз, порівняння та подання даних здійснювали відповідно до рекомендацій настанови STROBE щодо підвищення якості звітності про обсерваційні дослідження в епідеміології (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) [17]. Нескоригований ризик великих вроджених аномалій визначали шляхом ділення загальної кількості немовлят або плодів із нехромосомними аномаліями на сумарну кількість усіх живонароджених дітей і перерваних вагітностей із відомими нехромосомними аномаліями.
Оскільки дослідження було неінтервенційним, воно не потребувало схвалення інституційною комісією з питань етики.
Статистичний аналіз проводили за допомогою програмного забезпечення IBM SPSS Statistics for Windows, версія 30.0.0.0 (172) (IBM Corp., 2024, США).
Результати
До дослідження включили 36 вагітностей з експозицією до біластину принаймні в період органогенезу та порівняли їх із 36 вагітностями з експозицією до фексофенадину. Порівняння характеристик матерів та акушерського анамнезу у двох групах наведено в таблиці 1. Значущих відмінностей між групами за віком матері, гестаційним віком на момент першого звернення до TIS, кількістю вагітностей, а також наявністю в анамнезі мимовільної втрати або штучного переривання вагітності не виявлено.
|
Таблиця 1. Характеристики матерів та акушерський анамнез |
||
|
Характеристика |
Біластин |
Фексофенадин |
|
Вік матері, роки, медіана (МКІ) |
31 (28-35) |
31 (29-34) |
|
Гестаційний вік на момент першого звернення, тижні, медіана (МКІ) |
6 (5-8) |
7 (5-10) |
|
Кількість вагітностей, n (%)* |
||
|
1 |
17 (50,0) |
18 (56,3) |
|
2-4 |
15 (44,1) |
13 (40,6) |
|
≥5 |
2 (5,9) |
1 (3,1) |
|
Мимовільна втрата вагітності в анамнезі, n (%) |
||
|
0 |
30 (83,3) |
27 (75,0) |
|
≥1 |
6 (16,7) |
9 (25,0) |
|
Штучне переривання вагітності в анамнезі, n (%) |
||
|
0 |
32 (88,9) |
35 (97,2) |
|
≥1 |
4 (11,1) |
1 (2,8) |
|
Примітка: МКІ – міжквартильний інтервал. * Дані були доступні для 34 і 32 жінок у групах біластину й фексофенадину відповідно. |
||
Медіанна добова доза біластину становила 20 мг. Лікування припиняли при медіанному гестаційному віці 5 тижнів 6 днів. Жінки в досліджуваній когорті не курили та не вживали алкоголю під час вагітності. Порівняння результатів вагітності у двох групах наведено в таблиці 2. Значущих відмінностей за результатами вагітності, масою тіла новонароджених або способом розродження не виявлено.
|
Таблиця 2. Результати вагітностей і неонатальні характеристики |
||
|
Показник |
Біластин |
Фексофенадин |
|
Живонародження, n (%) |
33 (91,7) |
26 (72,2) |
|
Мимовільна втрата вагітності, n (%) |
2 (5,6) |
7 (19,5) |
|
Штучне переривання вагітності, n (%) |
1 (2,7) |
3 (8,3) |
|
Гестаційний вік на момент пологів, середнє ± стандартне відхилення |
39±1 |
40±1 |
|
Маса тіла при народженні, г, медіана (МКІ) |
3113 (2981-3589) |
3375 (3119-3658) |
|
Спосіб розродження |
||
|
Неускладнені вагінальні пологи, n (%) |
23 (69,7) |
12 (50,0) |
|
Кесарів розтин, n (%) |
6 (18,2) |
6 (25,0) |
|
Вакуум-екстракція, n (%) |
4 (12,1) |
6 (25,0) |
|
Великі нехромосомні вроджені аномалії* |
2/33 (6,1) |
2/27 (7,4) |
|
Примітка: МКІ – міжквартильний інтервал. * Включно з аномаліями серед живонароджених дітей або у випадках штучного переривання вагітності. |
||
Експозиція до біластину в першому триместрі не асоціювалася з підвищеним ризиком великих вроджених аномалій (біластин 2/33 (6,1%), фексофенадином 2/27 (7,4%); нескориговане відношення шансів 0,81; 95% довірчий інтервал 0,11-6,14).
Великі вроджені аномалії зареєстрували у двох дітей з експозицією до біластину. У доношеного хлопчика, мати якого застосовувала біластин упродовж усієї вагітності, діагностували пілоростеноз; у віці двох місяців дитині виконали коригувальне хірургічне втручання. У другому випадку дівчинка народилася з дефектом міжшлуночкової перегородки (ДМШП), який діагностували в неонатальному періоді. Дитина перебувала під наглядом дитячого кардіолога; проведення ехокардіографії кожні два місяці було заплановане до закриття дефекту або до досягнення однорічного віку.
У групі експозиції до фексофенадину одну вагітність перервали на 20-му тижні після пренатального встановлення діагнозу синдрому гіпоплазії лівих відділів серця. Крім того, в одного хлопчика при народженні діагностували ДМШП, який спонтанно закрився до восьмимісячного віку.
Значущих відмінностей за результатами вагітності не виявлено. Частота живонародження, мимовільної втрати та штучного переривання вагітності становила відповідно 91,7; 5,6 і 2,7% у групі біластину та 72,2; 19,5 і 8,3% у групі фексофенадину.
Випадків передчасного народження не було в обох групах.
Обговорення
Антигістамінні препарати широко застосовують під час вагітності для лікування алергічного ринокон’юнктивіту, кропив’янки та нудоти. Наявні в літературі дані щодо ризику вроджених аномалій у разі застосування АГП під час вагітності загалом є обнадійливими [18]. Антагоністи H1-рецепторів першого покоління можуть проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр, спричиняючи седативні й антихолінергічні побічні ефекти. Натомість антагоністам H1-рецепторів другого покоління такі ефекти не властиві. Серед 31 когортного дослідження, включеного до систематичного огляду [18], в одному дослідженні на основі даних Шведського медичного реєстру народжень було виявлено статистично значущий позитивний зв’язок між застосуванням лоратадину та гіпоспадією [19]. Через п’ять років ті самі автори опублікували результати подальшого дослідження та припустили, що виявлений у 2001 році «сигнал» був випадковою знахідкою [20]. Лоратадин докладно вивчали в кількох дослідженнях TIS і дослідженнях типу «випадок – контроль», які не виявили зв’язку між його застосуванням під час вагітності та вродженими аномаліями.
Біластин – потужний селективний неседативний H1-антигістамінний препарат другого покоління з тривалою дією, показаний для лікування алергічних захворювань, зокрема алергічного ринокон’юнктивіту та кропив’янки, поширених серед жінок репродуктивного віку. Ці захворювання частіше виникають у жінок і негативно впливають на якість життя, сон та повсякденну активність пацієнток [21, 22]. Під час вагітності їхній перебіг нерідко загострюється. Пацієнтки потребують швидкодіючого, ефективного лікування без седативного впливу. Біластин відповідає цим критеріям, а застосування 1 раз на добу сприяє кращій прихильності до лікування [23].
Спочатку біластин був схвалений у країнах Європи, а згодом – Міністерством охорони здоров’я Канади та Управлінням з контролю за лікарськими засобами Австралії. Загалом біластин схвалений у понад 120 країнах. У більшості країн, де препарат схвалений, біластин віднесено до категорії B щодо застосування під час вагітності. Це означає, що в дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено ризику для ембріона або плода, однак належних досліджень у людей немає. У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах ознак тератогенної дії не спостерігалося, проте досвід застосування біластину під час вагітності в людини є обмеженим.
У цьому дослідженні експозиція до біластину в період органогенезу не асоціювалася з підвищеним ризиком великих вроджених аномалій порівняно з дітьми, які зазнали пренатальної експозиції до фексофенадину. Зареєстровані в групі біластину вади стосувалися різних систем органів і не утворювали певного характерного патерну. Виявлені в дослідженні дефекти міжшлуночкової перегородки не потребували жодного втручання, а один із них спонтанно закрився протягом періоду спостереження.
Наскільки відомо авторам, це перше порівняльне когортне дослідження вагітностей з експозицією до біластину. Інформацію про експозицію збирали до отримання даних про результат вагітності. Були доступні відомості про дозу препарату й термін вагітності на момент його застосування, що дало змогу оцінити експозицію в критичний для формування органів період, виключивши випадки експозиції в період «усе або нічого». Дослідження також містило дані про випадки втрати вагітності. Класифікацію великих вроджених аномалій проводили без інформації про належність до групи експозиції.
Групу порівняння сформували на основі тієї самої бази даних TIS із вагітностей з експозицією до фексофенадину – АГП, щодо безпечності якого під час вагітності накопичено більше даних і який часто застосовують за аналогічними показаннями. Такий дизайн забезпечує високу внутрішню валідність дослідження та мінімізує потенційне зміщення, пов’язане з пригадуванням інформації, й інші види систематичної похибки.
Основним обмеженням дослідження є невеликий розмір вибірки, що знижує його статистичну потужність загалом і можливість виявлення рідкісних аномалій зокрема. До інших обмежень належать недостатній обсяг даних про експозицію протягом усього першого триместру, а також про безперервне застосування біластину або його застосування на пізніших термінах вагітності; можливе залишкове зміщення, пов’язане з пригадуванням інформації; відсутність поправок на потенційні чинники змішування; відсутність даних про вроджені аномалії у випадках вагітностей, що завершилися мимовільною втратою або раннім штучним перериванням.
Пріоритетним напрямом подальших досліджень має стати розширення доказової бази завдяки міжнародній співпраці. Масштабні реєстри вагітностей, подібні до створених для інших лікарських засобів, могли б забезпечити статистичну потужність, необхідну для виявлення тератогенних ризиків або отримання додаткових даних щодо безпечності. Потрібні дослідження результатів вагітності й потенційних неонатальних ефектів за тривалого застосування біластину, а також у разі його застосування в другому або третьому триместрі. Необхідно також оцінити віддалені показники нервово-психічного розвитку та росту дітей, матері яких застосовували біластин під час вагітності. Крім того, порівняльні дослідження ефективності біластину та добре вивчених антигістамінних препаратів у вагітних могли б сприяти розробленню науково обґрунтованих рекомендацій щодо лікування. Корисними також можуть бути дослідження in vivo, спрямовані на з’ясування механізмів потенційного впливу біластину на перебіг вагітності та стан новонародженого.
Висновки
Це проспективне когортне дослідження є важливим першим кроком до отримання попередніх обнадійливих даних, які можна використовувати під час консультування жінок у разі ненавмисної експозиції до біластину на ранніх термінах вагітності. Водночас невеликий розмір вибірки не дає змоги зробити остаточні висновки щодо профілю безпечності препарату під час вагітності.
Отримані результати обґрунтовують подальше проведення масштабніших досліджень для підтвердження та доповнення цих початкових спостережень. Автори сподіваються, що ця робота сприятиме активнішому вивченню застосування біластину під час вагітності.
* В Україні біластин представлений лікарським засобом Ніксар® (Berlin-Chemie AG / Menarini Group).
Список літератури доступний в оригінальній публікації.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (623), 2026 р
