13 червня, 2021
Аденоміоз: проблемні питання лікування
За матеріалами конференції
8‑9 квітня в онлайн-форматі відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання репродуктивної медицини в Україні» (м. Дніпро). Організатором заходу виступив Дніпровський державний медичний університет за підтримки Міністерства охорони здоров’я України, Асоціації акушерів-гінекологів України, департаменту охорони здоров’я Дніпропетровської облдержадміністрації. Учасники конференції розглянули найактуальніші питання акушерства, гінекології та репродуктології. Одну з таких тем висвітлив у своїй доповіді «Аденоміоз: проблемні питання лікування» завідувач кафедри акушерства і гінекології Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Валентин Олександрович Потапов.
Ключові слова: ендометріоз, аденоміоз, агоністи ГнРГ, гозерелін, Золадекс.
Аденоміоз – це гормонозалежне хронічне захворювання, що являє собою інвазію й розростання ектопічних вогнищ залоз та строми ендометрія у прилеглих шарах міометрія. Аденоміоз зустрічається в 10% жінок у загальній популяції та майже у 50% жінок, хворих на безпліддя. У 55‑84% випадків аденоміоз поєднується з міомою матки. В ендометріоїдних тканинах відбуваються циклічні зміни, подібні до процесів в ендометрії, кульмінацією яких є ендометріоїдна кровотеча (Nothnick W. B., 2004).
Захворювання суттєво впливає на репродуктивну функцію і якість життя жінки, адже основними його проявами є больовий синдром, аномальні маткові кровотечі (АМК), безпліддя, невиношування вагітності, сексуальна дисфункція тощо (Moradi M. et al., 2014).
Розрізняють такі основні форми захворювання: вузлова, дифузна та змішана.
Діагностика аденоміозу є ускладненою, особливо при дифузній формі, і ґрунтується на непрямих ультразвукових ознаках. Щодо вузлової форми захворювання, то її часто важко диференціювати з міомою матки (J Hum, 2013). Гістероскопія ефективна лише при розташуванні ендометріоїдних гетеротопій у підслизовому шарі матки. У доопераційному періоді аденоміоз діагностується лише у 26% випадків. Точна діагностика можлива лише на підставі гістологічного дослідження видаленого біологічного матеріалу (з матки або вогнища аденоміозу).
Гістологічна діагностика аденоміозу здійснюється за наступними критеріями (Gordts S. et al., 2018):
- наявність ендометріальних залоз і строми на відстані >2,5 мм від базального шару ендометрія;
- наявність проліферативних і відсутність секреторних змін в ектопічних залозах;
- реакція міометрія у вигляді гіперплазії та гіпертрофії м’язових волокон у зоні ендометріоїдної ектопії.
Крім діагностичних складнощів також виникають проблеми й у лікуванні аденоміозу, адже консервативна терапія не завжди виявляється ефективною. Симптомний аденоміоз є головною причиною гістеректомій (Nothnick W. B., 2004).
Професор В. О. Потапов зазначив, що сучасна парадигма підходів до терапії аденоміозу полягає в наступному (Nothnick W. B., 2004):
- запобігти розвитку захворювання неможливо, можна лише знизити ятрогенні ризики (наприклад, попередити необґрунтовані внутрішньоматкові діагностичні та оперативні втручання);
- повністю вилікувати аденоміоз неможливо;
- терапія має бути тривалою;
- цілями лікування ендометріозу є усунення клінічної симптоматики, гальмування прогресування захворювання й допомога у реалізації репродуктивних планів пацієнтки.
Основними методами лікування аденоміозу є хірургічний та консервативний. Останній включає в себе етіопатогенетичну терапію, тобто застосування гормональних та антигормональних препаратів, та симптоматичну – у вигляді нестероїдних протизапальних препаратів [1]. Проте питання найбільш ефективного методу лікування залишається відкритим.
Серед хірургічних методів виділяють радикальні та органозберігаючі операції. Гістеректомія – радикальний підхід до лікування аденоміозу, який слід розглядати у жінок із тяжким больовим синдромом, що не зацікавлені у збереженні репродуктивної функції, або при поєднанні аденоміозу з міомою матки, а також за наявності тяжких проявів АМК (Mounsey A. L. et al., 2006; Jacobson T. Z. et al., 2008; Guo S. W. et al., 2009). До органозберігаючих операцій відносять циторедукцію вогнищ ураження, проте значення такого методу лікування для полегшення болю не з’ясоване, а успіх операції визначається виключно навичками хірурга (Jacobson T. Z. et al., 2008). Частота рецидиву аденоміозу після операції циторедукції протягом 5 років становить 40‑50% (Guo S. W. et al., 2009).
Консервативна патогенетична терапія полягає в обмеженні впливу естрогенів на клітинну проліферацію. Препаратами вибору є агоністи гонадотропін-рилізинг-гормона (ГнРГ), комбіновані оральні контрацептиви (КОК), гестагени. Професор В. О. Потапов зазначив, що недоліками консервативної терапії є збереження ендометріоїдної гетеротопії (Jacobson T. Z. et al., 2008), яка сприяє відновленню симптомів після відміни лікування (тобто лікування має бути тривалим), а також резистентність ендометріоїдних вогнищ до ряду медикаментозних засобів (Guo S. W. et al., 2009).
? Який же лікарський засіб є оптимальним варіантом для лікування аденоміозу?
На думку доповідача, кращим антипроліферативним препаратом є той, який більшою мірою знижує кількість мітозів у тканинах. Клітина – найкращий незалежний експерт. Для оцінки проліферативної активності клітин використовують імуногістохімічне дослідження експресії антигена Кі‑67 у тканинах біоптату (індекс проліферації). Білок Кі‑67 з’являється саме тоді, коли клітина із фази спокою переходить у фазу мітозу.
Далі професор В. О. Потапов навів дані власного клінічного дослідження, метою якого було оцінити супресивний вплив агоніста ГнРГ гозереліну 3,6 мг (Золадекс) при аденоміозі у поєднанні з лейоміомою матки після органозберігаючих операцій у жінок репродуктивного віку [2].
У дослідженні взяли участь 41 жінка репродуктивного віку з міомою матки у поєднанні з аденоміозом, яким планувалося виконання міомектомії. У 22 жінок протягом 3 міс перед операцією застосовували агоністи ГнРГ (Золадекс) із метою зменшення вузлів і можливої крововтрати під час операції, а 19 жінок не отримували консервативного лікування.
? Чому саме Золадекс, а не дієногест 2 мг [1]?
Препарат Золадекс був синтезований ще у 1976 році вченими фармацевтичної компанії Imperial Chemical Industries (AstraZeneca) і з того часу пройшов безліч клінічних досліджень, у ході яких були визначені такі його терапевтичні ефекти:
- Золадекс у дозі 10,8 мг у терапії ендометріозу сприяє полегшенню больового синдрому та зменшенню розмірів і кількості ендометріоїдних вогнищ. У лікуванні фіброми матки препарат зменшує розмір вузла, сприяє покращенню гематологічного стану та полегшенню больового синдрому. Гозерелін 10,8 мг показаний як допоміжний засіб при хірургічному втручанні з метою полегшення операційної техніки та зменшення крововтрати під час операції.
- Золадекс у дозі 3,6 мг використовується для попереднього потоншання ендометрія перед його абляцією або резекцією; у поєднанні із препаратами заліза для поліпшення гематологічного статусу хворих на анемію із фібромами матки перед хірургічною операцією; а також для десенсибілізації гіпофіза при підготовці до стимуляції суперовуляції.
Хоча дієногест у дозі 2 мг розглядається як препарат першої лінії для лікування аденоміозу, застосування гестагенів є чинниками активації росту міоми матки, тому в досліджуваних клінічних випадках більш раціональним було використання саме гозереліну.
У ході проведеного дослідження під час оперативного втручання були видалені вузли міоми і проведена циторедукція вогнищ аденоміозу з морфологічним та імуногістохімічним дослідженням клітин обох процесів. Дослідники виявили, що проліферативна активність у клітинах аденоміозу була у 2 рази нижчою, ніж у нормальному ендометрії. Крім того, було виявлено, що Золадекс майже у 3 рази знижував проліферативну активність клітин у вогнищах аденоміозу (рис. 1).
Спостерігаючи такий виражений антипроліферативний ефект Золадексу щодо тканин аденоміозу, професор В. О. Потапов із колегами дослідили ефективність застосування цього препарату у 28 жінок пізнього репродуктивного віку з дифузною формою симптомного аденоміозу [2]. Пацієнткам, через відсутність ефекту від іншої консервативної терапії (КОК, гестагени), планувалося проведення гістеректомії. У всіх жінок протягом 3 міс перед операцією застосовували агоністи ГнРГ (Золадекс) для зменшення больового синдрому та кровопостачання тканин у вогнищах аденоміозу.
Результати дослідження показали, що у 21 (75%) жінки спостерігалося значне покращення стану здоров’я, внаслідок чого стало можливим відмовитися від операції й продовжити терапію Золадексом до 6‑9 міс (рис. 2).
Механізм дії гозереліну полягає у тому, що, будучи агоністом ГнРГ, він виснажує рецепторний апарат гіпофіза, який припиняє синтез фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів. Це, у свою чергу, пригнічує вироблення естрогенів та прогестерону яєчниками, адже гіперестрогенія – одна із причин розвитку доброякісних гіперпластичних гінекологічних захворювань. Під впливом гозереліну виникає так звана «тимчасова медикаментозна кастрація», в умовах якої блокується передача гормонального мітогенного сигналу з поверхні клітин на геном.
Згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Тактика ведення пацієнток з генітальним ендометріозом» [1], першою лінією терапії ендометріозу є застосування дієногесту (А). Проте частота рецидивів аденоміозу після 6-місячного курсу такої терапії становить 28,2%, натомість як при застосуванні Золадексу – 14,1% [2]. Причиною більш частих рецидивів і прогресування аденоміозу після лікування дієногестом є низький рівень експресії прогестеронових рецепторів, виявлений у кожному п’ятому випадку аденоміозу.
Лікування ендометріозу агоністами ГнРГ має свої переваги та недоліки. Серед плюсів такої терапії виділяють те, що захисний протирецидивний ефект триває стільки, скільки вводиться препарат. Чим триваліше лікування, тим кращий від нього ефект. Недоліками такої терапії є те, що прийом препаратів обмежений 6 місяцями через можливий вплив на метаболізм кісткової тканини, а також асоціюється з менопаузальними симптомами (Сметник В. П. и соавт., 2008).
Після припинення патогенетичного лікування відновлюється функція яєчників, а отже, й повертається ризик стероїдної стимуляції зачатків аденоміозу та його рецидиву.
У зв’язку з цим професор В. О. Потапов навів нові терапевтичні мішені агоністів ГнРГ при лікуванні ендометріозу та два сучасні підходи до оптимізації терапії агоністами ГнРГ [3].
Перший підхід передбачає використання терапії прикриття, так званої аdd-back-терапії. Як зазначено у вітчизняному протоколі [1]: «Для запобігання втраті кісткової маси та гіпоестрогенним симптомам рекомендується призначати гормональну терапію прикриття (гестагени, замісна гормональна терапія) одночасно з початком застосування агоністів ГнРГ. Згідно з наявними даними, гормональна терапія прикриття не знижує ефективності лікування, спрямованого на полегшення больового синдрому».
Таким чином, аdd-back-терапія призначається з метою (Laufer M. K. et al., 2008):
- продовження періоду застосування агоністів ГнРГ (до 12 міс);
- мінімізації побічних ефектів гіпоестрогенії за збереження терапевтичної ефективності.
У якості препаратів для терапії прикриття, які необхідно призначати одночасно з початком терапії агоністами ГнРГ, застосовуються:
- низькодозові КОК з активними прогестагенами (левоноргестрел, дезогестрел, гестоден) у безперервному режимі;
- КОК для замісної гормональної терапії;
- трансдермальні форми естрогенів (17β-естрадіол, 0,05 мг, 0,025 мг);
- селективні модулятори естрогенових рецепторів (тіболон).
Контроль ефективності терапії прикриття здійснюється за рівнем естрадіолу (Е2) у крові. Відповідно виділяють три рівні контролю:
- рівень А – гіперестрогенія (Е2 >50 пг/мл), за якої відбувається прогресія аденоміозу без втрати щільності кісткової тканини;
- рівень В (терапевтичне вікно) – помірна гіпоестрогенія (25< Е2 <35 пг/мл), за якої немає стимуляції росту вогнищ аденоміозу та відсутні побічні ефекти (втрата щільності кісткової тканини, вегетативні порушення);
- рівень С – глибока гіпоестрогенія (Е2 <20 пг/мл), коли відбувається атрофія вогнищ аденоміозу, але виникають побічні ефекти.
Щоб лікування було однаково ефективним і безпечним для пацієнтки, важливо досягти рівня Е2 у крові саме в межах терапевтичного вікна.
Другий терапевтичний підхід передбачає схему послідовного призначення агоністів ГнРГ протягом 4‑6 міс та дієногесту 2 мг/добу протягом 12 міс (Kitawaki J. et al., 2013). Такий режим ефективніше знижує больовий синдром при ендометріозі й сприяє зменшенню маткових кровотеч на початку терапії дієногестом, які є характерним побічним ефектом цього препарату і знижують прихильність до лікування.
Отже, за даними G.A.J. Dunselman (ESHRE, 2014), а також Evidence-Based Medicine Guidelines (Adenomyosis, 2021), використання агоністів гонадотропін-рилізинг-гормона у терапії аденоміозу викликає гіпоестрогенний стан та аменорею, що призводить як до припинення менорагії, так і болю, а також до зменшення кількості та розміру вогнищ запалення. Це, у свою чергу, може сприяти настанню успішної вагітності та пологів. Утім на сьогодні відсутні неспростовні докази на користь того чи іншого методу лікування аденоміозу. Тому важливо, щоб рішення, пов’язані з будь-яким терапевтичним планом, були індивідуалізованими й щоб жінка могла приймати їх на підставі свідомого вибору та розуміння процесів, що відбуваються у її організмі.
Література
- Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Тактика ведення пацієнток з генітальним ендометріозом», наказ МОЗ України від 6.04.2016 р. № 319.
- Потапов В. О., Івах В. І. Стратегія профілактики рецидивів лейоміоми матки в поєднанні з аденоміозом після органозберігаючих операцій у жінок репродуктивного віку // Репродуктивна ендокринологія, 2019. – № 5/49. – С. 16‑21.
- Kennedy S., Bergqvis A. et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis / Human Reproduction / Volume 20, Issue 10, October 2005. P. 2698‑2704.
Підготувала Марія Грицуля
