18 червня, 2025
Ефективна та безпечна терапія венозної тромбоемболії: переваги прямих оральних антикоагулянтів
За матеріалами конгресу судинних хірургів, флебологів та ангіологів України «Сухаревські читання»
27-29 березня відбулася традиційна зустріч Української судинної спільноти (UVS) – конгрес судинних хірургів, флебологів та ангіологів «Сухаревські читання». Цьогоріч у фокусі уваги були такі теми, як менеджмент венозної тромбоемболії (ВТЕ), бойова травма судин і хронічні захворювання судин в умовах воєнного часу, а також хірургія аорти та брахіоцефальних артерій. У рамках засідання «Менеджмент ВТЕ в клінічній практиці. Ефективність пероральної терапії» спеціаліст із захворювань судин та епідеміолог лікарні Гая і Святого Томаса Королівського коледжу (Лондон, Велика Британія), Alexander (Ander) Thomas Cohen представив доповідь «Ефективність антикоагулянтного менеджменту при ВТЕ», у якій висвітлив особливості терапії ВТЕ та вибору антикоагулянтної стратегії для ефективного запобігання рецидивам із мінімальним ризиком кровотеч.
Ключові слова: венозна тромбоемболія, тромбоз глибоких вен, антикоагулянтна терапія, прямі оральні антикоагулянти, апіксабан.
На початку виступу професор A.T. Cohen окреслив еволюцію підходів до антикоагулянтної терапії (АКТ) при ВТЕ, яка зазнала суттєвих змін за останні чотири десятиліття. Ще у 1987 році дослідження Gallus et al. показало, що п’ятиденний курс гепарину є настільки ж ефективним, як і десятиденний. У 1996 році Ginsberg et al. наголосили на необхідності індивідуалізації терапії залежно від тяжкості захворювання та ризику побічних ефектів. Водночас було доведено, що досягнення адекватної концентрації гепарину в плазмі на ранньому етапі лікування суттєво знижує ризик рецидиву ВТЕ. Ці висновки стали базою для подальшого вдосконалення стратегій АКТ.
Основою лікування ВТЕ (гострий тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії) є АКТ, яку слід розпочинати якомога раніше в разі діагностування захворювання. Прямі оральні антикоагулянти (ПОАК) є першою лінією терапії відповідно до протоколу менеджменту ВТЕ. Спікер зауважив, що наразі немає рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), у яких би прямо порівнювалися різні ПОАК, тому неможливо дати оцінку ефективності одного такого препарату порівняно з іншим. Однак апіксабан і ривароксабан продемонстрували зіставну ефективність порівняно з гепарином та антагоністом вітаміну K.
Доведено, що апіксабан має сприятливий профіль безпеки, особливо щодо ризику великих кровотеч. Так, згідно з висновками дослідження AMPLIFY, режим лікування ВТЕ апіксабаном у фіксованій дозі (10 мг двічі на день протягом 7 днів із подальшим прийомом 5 мг двічі на день протягом 6 міс) не поступався за ефективністю стандартній терапії (еноксапарин підшкірно з подальшим застосуванням варфарину) і пов’язаний зі значно меншою кількістю кровотеч (0,6% пацієнтів порівняно з 1,8% тих, хто отримував стандартну терапію) (Agnelli et al., 2013).
Життєзагрозливі кровотечі: профіль безпеки ПОАК
Великі й клінічно значущі кровотечі, зокрема внутрішньочерепний крововилив, є одним з найнебезпечніших ускладнень, пов’язаних з АКТ. Перед призначенням терапії ВТЕ клініцисти задаються питанням: яка клінічна користь ПОАК порівняно з антагоністом вітаміну K із точки зору значущих для пацієнта результатів (тобто запобігання рецидиву з мінімальним ризиком значної кровотечі)?
Аналіз безпеки реєстраційних досліджень, проведний N. van Es et al. (2014), який включав майже 27 тис. пацієнтів із ВТЕ, продемонстрував, що застосування ПОАК було пов’язане з відносним зниженням частоти великих кровотеч на 39%. Внутрішньочерепна кровотеча та кровотеча, яка призвела до смерті, траплялися значно рідше в пацієнтів групи ПОАК (відносний ризик [ВР] 0,37; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,21-0,68 та ВР 0,36; 95% ДІ 0,15-0,84 відповідно). Отримані дані вказують на користь і безпечність застосування ПОАК при лікуванні ВТЕ порівняно з антагоністом вітаміну К.
Переваги ПОАК: як обрати оптимальний препарат
Перше, на що слід звертати увагу при виборі ПОАК, – це профіль переваг. Тобто препарат для АКТ має демонструвати меншу кількість рецидивів тромбозу та нижчий ризик кровотеч, як-от апіксабан (AMPLIFY study) (рисунок).
Рис. Ефективність і безпека ПОАК порівняно з антагоністом вітаміну К при гострій ВТЕ (адаптовано за Cohen A.T. et al., 2014)
На 7-й, 21-й та 90-й день лікування ефективність апіксабану була не нижчою за ефективність стандартної терапії еноксапарином/варфарином. Зменшення ризику кровотеч, характерне для апіксабану, проявлялося вже на початку курсу лікування. Результати AMPLIFY-EXT study (Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism) продемонстрували, що тривала АКТ (до 12 міс) апіксабаном у терапевтичній (5 мг) або тромбопрофілактичній (2,5 мг) дозі знижує ризик рецидиву ВТЕ без збільшення частоти великих кровотеч. Симптоматичний рецидив ВТЕ або смерть від ВТЕ виникла у 73 із 829 (8,8%) пацієнтів у групі плацебо порівняно з 14 із 840 (1,7%) пацієнтів, які отримували 2,5 мг апіксабану, та у 14 із 813 (1,7%) пацієнтів, яким призначили 5 мг апіксабану (Agnelli et al., 2013). Ці дані лягли в основу сучасних клінічних рекомендацій: після завершення основного курсу лікування ВТЕ апіксабаном протягом 3-6 місяців для довготривалої профілактики рецидивів застосовується знижена доза – 2,5 мг двічі на день.
Спікер прокоментував велике ретроспективне дослідження (Cohen A.T. et al., 2022) за участю понад 88 тис. пацієнтів із ВТЕ і високим ризиком кровотеч, у якому апіксабан продемонстрував нижчий ризик рецидиву тромбозу (5,0% проти 6,2% у групі варфарину), великих кровотеч (5,8% проти 7,5%) та клінічно значущих незначних кровотеч (30,4% проти 33,4%). Ефекти були стабільними незалежно від кількості чи типу факторів ризику.
За висновками ретроспективного когортного аналізу, проведеного Dawwas et al. (2019), за участю 15 тис. пацієнтів, загальна частота рецидивів ВТЕ становила три (у групі апіксабану) та сім (у групі ривароксабану) на 100 людино-років, а частота серйозних кровотеч – три (у групі апіксабану) та шість (у групі ривароксабану) на 100 людино-років. Згідно з багатовимірними регресійними моделями Кокса, застосування апіксабану було пов’язане зі зниженням ризику рецидивів ВТЕ (ВР 0,37; 95% ДІ 0,24-0,55) та серйозних кровотеч (ВР 0,54; 95% ДІ 0,37-0,82), що вказує на безумовні переваги апіксабану.
Антикоагулянтна терапія у пацієнтів з онкоасоційованою ВТЕ
Пацієнти з активним онкологічним захворюванням є особливою когортою, яка має високий ризик рецидивів ВТЕ і кровотеч, що завжди асоціюється з високим рівнем летальності. Такі хворі потребують ретельного й зваженого підходу до вибору АКТ.
Frere et al. (2022) провели оновлений метааналіз усіх загальнодоступних даних РКД, що порівнюють ПОАК із монотерапією низькомолекулярними гепаринами (НМГ) для лікування онкоасоційованої ВТЕ. Автори зазначили, що ПОАК порівняно з НМГ суттєво знижували ризик рецидиву онкоасоційованої ВТЕ за незначного збільшення ризику великої кровотечі та відсутності різниці в показнику смертності від усіх причин. Отримані результати підтверджують наявні докази ефективності та безпеки використання ПОАК для лікування ВТЕ в певних когортах онкологічних пацієнтів.
Згідно з даними міжнародного дослідження Caravaggio, апіксабан не поступається далтепарину в лікуванні рецидивуючої онкоасоційованої ВТЕ (Agnelli et al., 2020). Пацієнти, які мали симптоматичний чи випадковий гострий проксимальний тромбоз глибоких вен або тромбоемболію легеневої артерії, були випадковим чином розподілені для отримання апіксабану перорально (10 мг двічі на день протягом перших семи днів, потім – 5 мг двічі на день) або далтепарину підшкірно (200 МО/кг маси тіла один раз на день протягом першого місяця, потім – 150 МО/кг один раз на день) протягом 6 місяців.
У ході дослідження Caravaggio було показано, що пероральний апіксабан не поступається підшкірному далтепарину в ефективності лікування ВТЕ, асоційованої з онкологічними захворюваннями. Рецидивуюча ВТЕ виникла у 5,6% пацієнтів у групі апіксабану та у 7,9% — у групі далтепарину, переважно за рахунок меншої кількості повторних випадків ТЕЛА. Частота значних кровотеч була подібною між групами (3,8% проти 4,0% відповідно), включно із шлунково-кишковими кровотечами, що контрастує з даними попередніх досліджень інших ПОАК, де спостерігалося підвищення ризику кровотеч. Отримані результати підтверджують сприятливий профіль безпеки апіксабану та його доцільність у пацієнтів з активним раком, включно з тими, хто отримує сучасну протипухлинну терапію.
Продовжують з’являтися дані щодо застосування апіксабану в пацієнтів з онкоасоційованою ВТЕ. У дослідженні EVE було доведено, що апіксабан є безпечною стратегією вторинної профілактики ВТЕ в онкологічних пацієнтів. Після 6-місячного курсу терапії у стандартному дозуванні (5 мг двічі на день) зниження дози до 2,5 мг не супроводжувалося зростанням ризику рецидивів або кровотеч, що свідчить про відсутність застережень щодо застосування низьких доз у цій популяції (McBane R.D. 2nd et al., 2024).
Цьогоріч очікується презентація багатообіцяючих результатів міжнародного рандомізованого подвійного сліпого дослідження API-CAT, метою якого є оцінка, чи є знижена доза апіксабану (2,5 мг двічі на день) не менш ефективною за стандартну дозу (5 мг двічі на день) для профілактики рецидиву ВТЕ у пацієнтів з активним раком після ≥6 місяців АКТ. Первинною кінцевою точкою є симптомний або інцидентний рецидив ВТЕ, а основною точкою безпеки — клінічно значущі кровотечі. Результати цього дослідження можуть підтвердити доцільність продовження терапії у зниженому дозуванні з потенційно нижчим ризиком кровотеч. Це випробування є більш масштабним, ніж EVE, й охоплює когорту чисельністю у 1722 пацієнти.
Отже, ПОАК є терапією першої лінії для лікування ВТЕ у загальній популяції пацієнтів. Завдяки сприятливим фармакокінетичним і фармакодинамічним властивостям апіксабан забезпечує ефективну антикоагулянтну дію з нижчим ризиком рецидиву ВТЕ та кращим профілем безпеки щодо великих кровотеч порівняно з антагоністами вітаміну K. У пацієнтів з онкологічними захворюваннями та асоційованою ВТЕ ПОАК, у тому числі апіксабан, є терапією першої лінії і може розглядатися як ефективна альтернатива ін’єкціям НМГ. У таких пацієнтів апіксабан продемонстрував зіставну ефективність у профілактиці рецидивів тромбозу без підвищення ризику життєзагрозливих кровотеч, що робить його зручним і безпечним варіантом для тривалого застосування.
Підготувала Дарина Чернікова
Стаття публікується за підтримки компанії «Пфайзер».
PP-ELI-UKR-0320
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 2 (64), 2025 р.
