Раціональна антибактеріальна терапія інтраабдомінальних інфекцій у тяжких пацієнтів

Стаття у форматі PDF

У статті представлено дані останніх європейських та міжнародних рекомендацій щодо антибіотикотерапії інтраабдомінальних інфекцій у тяжких пацієнтів.

Ключові слова: інтраабдомінальні інфекції, антибіотикотерапія, іміпенем, циластатин, Тієнам^®.

Згідно з міжнародними даними, близько 30% усіх випадків сепсису або септичного шоку зумовлені інтраабдомінальними інфекціями (Bader F.G. et al., 2009; Engel C. et al., 2007). Інтраабдомінальні інфекції – ​це поняття, що об’єднує велику кількість патологічних станів, більшість з яких виникають внаслідок потрапляння мікроорганізмів із шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у стерильні ділянки черевної порожнини. Це може статися у разі ушкодження стінки ШКТ внаслідок перфорації (апендицит, перфоративна виразка або дивертикуліт), травми або хірургічного втручання (Lowe M.N. et al., 2000). Близько 90% усіх інтраабдомінальних інфекцій у першу чергу потребують хірургічної санації інфекційного вогнища. Проте велике значення для успішного лікування цієї групи патологічних станів має раціональна антибіотикотерапія (Wong P.F. et al., 2005). Неадекватне призначення антибіотиків істотно погіршує прогноз у цієї категорії пацієнтів і, крім того, призводить до значних економічних збитків (Edelsberg J. et al., 2008).

На жаль, не існує чіткого алгоритму дій, що вказував би, який саме антибактеріальний препарат призначати для ліквідації конкретної причини «гострого живота».

При виборі відповідного антибіотика у процесі прийняття рішення слід обов’язково враховувати особливості кожного пацієнта (наприклад, наявність імуносупресії, попереднє лікування антибактеріальними препаратами, супутні захворювання і т.д.), очікуваний спектр патологічних збудників, а також місцеві дані щодо антибіотикорезистентності.

Проблема зростання антибіотикорезистентності є надзвичайно актуальною в сучас­ній хірургії та інтенсивній терапії. Ще наприкінці XX століття 95-97% усіх бактеріальних збудників, виявлених при інтраабдомінальних інфекціях, були чутливими до таких поширених антимікробних препаратів, як пеніциліни та цефалоспорини; у той же час за останні роки суттєво зросла частка резистентних до них патогенів у всьому світі. Особливо це простежується при лікуванні післяопера­ційного та третинного перитоніту [1]. Неправильний вибір антибіотика в даному випадку призводить до збільшення тривалості лікування у відділеннях інтенсивної терапії, загальної госпіталізації, частоти ускладнень та летальності. Тому надзвичайно важливо якнайповніше охопити очікуваний спектр патогенів емпіричною антибіотикотерапією, особ­ливо у випадку ургентних клінічних ситуацій.

Емпірична антибіотикотерапія інтраабдомінальних інфекцій

Гострий інфікований панкреатит та панкреатонекроз

Близько 80% усіх смертей від гострого панкреатиту спричинені септичними ускладненнями. Транслокація збудників із товстої кишки є найпоширенішою причиною інфікування некрозу підшлункової залози (Whitcomb D.C. et al., 2006).

Клінічно запідозрити інфікований панкреатит та панкреатонекроз можна, якщо в пацієнта після гострого панкреатиту раптово виникає погіршення загального стану, лихоманка, у крові визначається лейкоцитоз, підвищення ШОЕ та рівня прокальцитоніну. Крім того, виявлення газових включень у некротизованій тканині підшлункової залози при комп’ютерній томографії вважається свідченням інфікованих некрозів.

За останніми даними європейських та міжнародних гайдлайнів, рутинне призначення антибіотиків для профілактики інфекційних ускладнень після гострого панкреатиту будь-якого ступеня тяжкості не рекомендовано [1, 2].

Показанням для призначення антибіотиків є доведений інфікований некроз, інфіковані псевдокісти, утворення абсцесів, холангіт та інші позапанкреатичні інфекції.

При виборі антибактеріального препарату слід враховувати спектр мікроорганізмів, які можуть спричинити інфікування некрозів підшлункової залози. Серед найбільш частих виділяють ентеробактерії, ентерококи, стафілококи та анаероби. Крім того, при виборі стартової антибактеріальної терапії важливо звертати увагу на здатність антибактеріального препарату проникати у тканину підшлункової залози. Найбільш раціональним вибором будуть антибіотики із групи карбапенемів (ертапенем, іміпенем/циластатин, меропенем), фторхінолонів (ципрофлоксацин, моксифлоксацин), тайгециклін та піперацилін/тазобактам [1, 2].

Перфоративна виразка

Виразкова хвороба, ускладнена перфорацією, майже незмінно призводить до перитоніту внаслідок потрапляння гастродуоденального вмісту у черевну порожнину. Спектр бактерій, які беруть участь у перитонеальному сепсисі, різняться залежно від місця перфорації. Зазвичай вони представлені грампозитивними, грамнегативними, а також анаеробними патогенами (Sartelli M. et al., 2014). Тому автори настанов WSES 2020 року рекомендують тяжким пацієнтам із перфоративною виразкою вводити емпірично антибіотики широкого спектра дії, зокрема карбапенеми (іміпенем/циластатин, меропенем, доріпенем), піперацилін/тазобактам [3].

Первинний перитоніт

Первинний (спонтанний бактеріальний) перитоніт становить усього 1% всіх випадків перитоніту. Серед дорослих переважно хворіють пацієнти з асцитом через алкогольний цироз печінки (приблизно 70%) або зі зниженим імунним статусом (приблизно 30%). Найбільш частими збудниками первинного перитоніту є Escherichia сoli, Klebsiella pneumoniaе, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. або Streptococcus (Gerbes A.L. et al., 2011).

Рандомізовані клінічні дослідження з лікування первинного перитоніту проводяться рідко, і більшість із них є ретроспективними. Для стартової антибіотикотерапії рекомендують цефалоспорини 3-го покоління (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим) та захищені амінопеніциліни (ампіцилін/сульбактам та амоксицилін/клавуланова кислота) [1, 2].

Вторинний перитоніт

Розрізняють позагоспітальну (близько 60%) та післяопераційну (приблизно 40%) форми вторинного перитоніту.

При позагоспітальному вторинному перитоніті завжди має місце змішана інфекція. Спектр патогенів походить від флори ШКТ і залежить від патогенезу та місця перфорації або витоку. Ключовими збудниками є Escherichia сoli, Bacteroides fragilis, Enterococcus spp. та Candida spp. [1].

Післяопераційний перитоніт є внутріш­ньо­лікарняною вторинною формою перитоніту і визначається як інфекційне ускладнення після проведеного хірургічного втручання (наприклад, неспроможність кишкового анастомозу).

Найважливішим етапом лікування будь-якої форми вторинного перитоніту є невідкладне хірургічне втручання для ліквідації запального вогнища, доповнене адекватною антибіотикотерапією. Можливість інфікування стійкими штамами слід враховувати за наявності у пацієнтів таких факторів ризику, як попередня антибіотикотерапія (протягом попередніх 3 міс) із приводу інших захворювань, післяопераційний перитоніт, тривале перебування пацієнта у стаціонарі, повернення пацієнта з регіонів із визначеним високим рівнем антибіотикорезистентності.

Для лікування місцевого позагоспітального перитоніту за відсутності вищезазначених факторів ризику можуть застосовуватися цефало­спорини 3-го покоління або ципрофлоксацин у поєднанні з метронідазолом, а також захищені амінопеніциліни. Для лікування загального перитоніту, який зберігається понад 2-4 год, слід застосовувати препарати більш широкого спектра дії, наприклад карбапенеми, піперацилін/тазобактам, тайгециклін. Як альтернативу можна використовувати комбінації метронідазолу із цефтриаксоном або цефепімом [1].

При виникненні післяопераційної форми вторинного перитоніту слід враховувати, що більшість пацієнтів вже проходили антимікробну терапію на момент встановлення діагнозу. Таким чином, збільшується ризик інфікування збудниками з високою антибіотикорезистентністю. Карбапенеми, зокрема ертапенем (перекриває весь спектр імовірних збудників вторинних інтраабдомінальних інфекцій), іміпенем/циластатин, меропенем, а також тайгециклін та фосфоміцин, є антибіотиками вибору у цьому випадку [1, 2].

Третинний перитоніт

При третинному перитоніті інфекція черевної порожнини зберігається без вогнища, яке можна ліквідувати хірургічним шляхом. Більшість збудників третинного перитоніту є низько вірулентними патогенами, які призводять до стійкої інфекції через наявність імуносупресії в ураженого пацієнта. Ця форма внутрішньолікарняного перитоніту має подібний спектр збудників із вторинним післяопераційним перитонітом завдяки попередньому антимікробному лікуванню. Часто зустрічаються ентерококи, стафілококи, ентеробактерії, анаероби з підвищеною стійкістю до анти­бактеріальних препаратів (Eckmann C. et al., 2011; Eckmann C. et al., 2016). Антибіотиками вибору для лікування третинного перитоніту є карбапенеми (іміпенем/циластатин, меропенем), тайгециклін, цефтолозан/тазобактам або цефтазидим/авібактам у комбінації з метронідазолом, за умов високого ризику приєднання грампозитивної резистентної флори – ​у поєднанні з лінезолідом [1, 2].

Раціональний вибір – ​карбапенеми

Отже, з огляду на представлені у статті дані останніх європейських та міжнародних рекомендацій [1-3], для емпіричної антибіотикотерапії інтраабдомінальних інфекцій у тяжких хворих рекомендовано призначення антибіотиків із групи карбапенемів.

Карбапенеми – ​клас β-лактамних антибіотиків, механізм дії яких полягає у порушенні синтезу мікробної клітини в момент мітозу. На відміну від інших β-лактамних анти­біотиків, карбапенеми для проникнення всередину бактерії використовують не лише ­F-поринові транс­мембранні білки, а й спеціальні ­D2-білки, що забезпечує їх більш швидку та ефективну дію. Крім того, у них дуже висока спорідненість до пеніцилін-зв’язувальних протеїнів. Ці ознаки зумовлюють широкий спектр антибактеріальної активності карбапенемів, що включає майже всі клінічно значущі патогенні мікроорганізми: більшість аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій, у тому числі більшу частину видів, що продукують β-лактамази. Вторинна резистентність до карбапенемів розвивається повільно та рідко. Карбапенеми проявляють потужну бактерицидну дію і здатні пригнічувати вироблення та вивільнення ендотоксинів грамнегативною флорою, що запобігає виникненню серйозних гемодинамічних порушень [4].

Карбапенеми мають широкий спектр терапевтичної дії, добре переносяться, є малотоксичними препаратами. Вони добре розподіляються в організмі, створюючи терапевтичні концентрації у багатьох тканинах та секретах. Карбапенеми не метаболізуються, виводяться переважно нирками у незміненому вигляді, тому їх слід з обережністю застосовувати у хворих із нирковою недостатністю, коригуючи дозу препарату залежно від показника кліренсу креатиніну [4].

Перевага комбінації іміпенему й циластатину: ефективність та безпечність

Тієнам^® – ​оригінальний препарт, антибіотик групи карбапенемів, який у своєму складі містить іміпенем та циластатин. Така комбінація забезпечує високу ефективність і безпечність застосування препарату ­Тієнам^®, адже іміпенем інактивується у канальцях нирок ферментом дегідропептидазою-І, внаслідок чого не створюється терапевтичних концентрацій у сечі. Тому він використовується у комбінації з циластатином, який не має власної антибактеріальної активності, а є ферментом – ​селективним інгібітором дегідропептидази-І. Комбінація іміпенему та циластатину зменшує нефротоксичність, гальмує біотрансформацію, тобто збільшує концентрацію незміненого іміпенему в нирках і прискорює виведення останнього із сечею [4]. Масове співвідношення іміпенему та циластатину натрію у препараті Тієнам^® становить 1:1.

Тієнам^® виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених ­аеробними й анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, аміноглікозидів та пеніцилінів.

Отже, одним із основних принципів успішного лікування інтраабдомінальних інфекцій є ефективна емпірична антибіотикотерапія. Враховуючи зростання рівня антибіотикорезистентності збудників до цефалоспоринів, фторхінолонів, аміноглікозидів, пеніцилінів, карбапенеми є найбільш раціональним вибором, особливо у тяжких пацієнтів із вторинними та третинними інтраабдомінальними інфекціями. Тієнам^®, завдяки поєднанню у своєму складі іміпенему й циластатину, має меншу нефротоксичність і більш тривалу антимікробну дію, що забезпечує його ефективність та безпечність при застосуванні у цієї категорії хворих.

Література

1. Eckmann C. et al. Calculated parenteral initial treatment of bacterial infections: Intra-abdominal infections / GMS Infection Diseases. 2020 Mar 26.
2. Khilnani G.C. et al. Guidelines for Antibiotic Prescription in Intensive Care Unit / Indian Journal of Critical Care Medicine. 2019 Jan; 23 (Suppl 1): S1-S63.
3. Tarasconi A. et al. Perforated and bleeding peptic ulcer: WSES guidelines / World Journal of Emergency Surgery. 2020 Jan 7.
4. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибіотики (властивості, застосування, взаємодія). – ​Тернопіль, 2005.

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 4 (42), 2020 р.