Найцікавіші клінічні дослідження в галузі ендокринології 2020 року

25.02.2021

Через пандемію коронавірусної хвороби (COVID-19) 2020 рік став справжнім випробуванням для людства, особливо для глобальної системи охорони здоров’я. З огляду на нові умови вражає те, що медична наука не взяла минулого року паузу. Незважаючи на численні перепони, клінічні дослідження проводилися, а після їх завершення результати озвучувалися на віртуальних конгресах і конференціях. До уваги читачів пропонуємо стислий огляд 10 ендокринологічних клінічних досліджень, які найактивніше обговорювалися торік медичною спільнотою й можуть найближчим часом суттєво змінити клінічну практику.

EMPEROR-Reduced і SOLOIST‑WHF: цукрознижувальні препарати посилюють позиції в арсеналі кардіологів

Віднедавна інгібітори найтрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2) – це не тільки цукрознижувальні засоби для пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, а й один із найперспективніших нових класів препаратів для лікування серцевої недостатності (СН). Позаминулого року дуже обнадійливі результати в лікуванні СН показав дапагліфлозин у дослідженні DAPA-HF, а у 2020 році лікарів порадували результати досліджень EMPEROR-Reduce з емпагліфлозином і SOLOIST-WHF із сотагліфлозином.

У масштабному багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому випробуванні EMPEROR-Reduced брали участь понад 3730 хворих на СН із ЦД або без діабету. У цьому дослідженні емпагліфлозин достовірно знизив комбіновану первинну кінцеву точку (серцево-судинна смерть або госпіталізація з приводу погіршення СН) порівняно з плацебо (ВР 0,75; 95% ДІ 0,65-0,86; р<0,001).

Найновішим представником цього класу препаратів є сотагліфлозин, який представляє собою подвійний інгібітор НЗКТГ‑1 і НЗКТГ‑2. Він добре показав себе в рандомізованому контрольованому випробуванні SOLOIST-WHF, до якого було залучено 1222 пацієнти з ЦД та загостренням СН. Дослідження виявило очевидні переваги сотагліфлозину стосовно комбінованої первинної кінцевої точки – зменшення смертності, частоти повторної госпіталізації чи термінового відвідування лікаря з приводу СН (ВР 0,67; 95% ДІ 0,52-0,85; p=0,0009). До речі, це було перше масштабне дослідження, котре вивчало можливість призначення іНЗКТГ одразу після загострення СН.

DAPA-CKD та CREDENCE: іНЗКТГ‑2 ефективні при хронічній хворобі нирок і безпечні при нирковій недостатності

Велике зацікавлення іНЗКТГ‑2 викликають не тільки в ендокринологів і кардіологів, а й у нефрологів. Нові дані свідчать про те, що ці препарати можуть бути безпечними при тяжкій хронічний нирковій недостатності, а також стримувати прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН).

Масштабне рандомізоване клінічне випробування DAPA-CKD проводилося за участю понад 4 тис. пацієнтів із ХХН на базі 300 медичних центрів у 34 країнах. Практично всі учасники (97%) до початку дослідження отримували лікування з доведеною ефективністю для сповільнення прогресування ХХН – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту чи блокатор рецепторів ангіотензину, до яких додавали дапагліфлозин або плацебо. Первинною кінцевою точкою випробування була сукупна частота серцево-судинної смерті, ниркової смерті, прогресування ХХН до кінцевої стадії ниркової недостатності чи зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) щонайменше на 50% від вихідного рівня. Це сталося в 14,5% пацієнтів, які отримували плацебо, та в 9,2% учасників групи дапагліфлозину за 2,4 року спостереження; отже, відносний ризик був зменшений на 39%. Показник NNT (кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати для запобігання одній небажаній події протягом 2,4 року) становив усього 19, що значно менше, ніж для блокаторів ренін-ангіотензинової системи. Лікування дапагліфлозином істотно знижувало ризик прогресування ХХН і загальну смертність як у хворих на ЦД 2 типу, так і в пацієнтів без діабету. Відтак, цей препарат невдовзі може посісти гідне місце в лікуванні пацієнтів із ХХН без діабету.

Крім того, дослідження DAPA-CKD показало, що дапагліфлозин може безпечно використовуватися в частини пацієнтів із IV стадією ХХН, які мають рШКФ 25-29 мл/хв/1,73 м2. Досі загальновизнаним найнижчим рівнем рШКФ для призначення іНЗКТГ‑2 був показник 30 мл/хв/1,73 м2. Ці дані підтверджуються й новим post-hoc аналізом дослідження CREDENCE, що був представлений у грудні 2020 року. Раніше це випробування показало ефективність канафліглозину в скороченні ризику ниркової недостатності та серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД 2 типу та ХХН. Новий post-hoc аналіз показав, що канафліглозин ефективний і безпечний у пацієнтів із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2. Можливо, настав час знизити рівень рШКФ для ініціювання іНЗКТГ‑2 до 25 мл/хв/1,73 м2, вважає чимало експертів.

DAPA-HF: ще й профілактика ЦД 2 типу

На додачу до вражаючої ефективності в лікуванні хворих на СН і ХХН дапагліфлозин здивував здатністю зменшувати ризик розвитку ЦД 2 типу. Влітку 2020 року було представлено результати заздалегідь спланованого субаналізу дослідження DAPA-HF, присвяченого оцінці ефективності цього іНЗКТГ у профілактиці ЦД 2 типу в осіб із СН без діабету на момент початку дослідження (Inzucchi S. et al.). Лікування дапагліфлозином 10 мг 1 р/день зменшило ризик розвитку ЦД 2 типу на 32% (ВР 0,68; 95% ДІ 0,50-0,94; р=0,019). Цікаво, що зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) при цьому було мінімальним порівняно з таким у групі плацебо; отже, це не було маскуванням діабету цукрознижувальною терапією.

І хоча основна роль дапагліфлозину в пацієнтів із СН і зниженою фракцією викиду полягає в зменшенні ризику серцево-судинної смерті та прогресування СН, зниження частоти ЦД 2 типу може розглядатись як суттєва додаткова користь, зазначають автори дослідження.

VERTIS-CV ставить під сумнів наявність класового кардіопротекторного ефекту в іНЗКТГ‑2

Утім, не все так добре в «датському королівстві» іНЗКТГ‑2. Певним розчаруванням торік стало масштабне рандомізоване контрольоване дослідження VERTIS-CV. У цьому випробуванні ще один іНЗКТГ ертугліфлозин підтвердив кардіоваскулярну безпеку, проте не зміг продемонструвати позитивного впливу на серцево-судинні наслідки. Частота серйозних кардіоваскулярних подій була однаковою в групах досліджуваного препарату та плацебо (ВР 0,97; 95% ДІ 0,85-1,11; р <0,001 для non-inferiority). Такі самі результати були й за окремими компонентами первинної кінцевої точки – серцево-судинній смертності, частоті нефатального інфаркту міокарда та нефатального інсульту. Із позитивних моментів слід відзначити достовірне зниження ризику госпіталізації з приводу СН (ВР 0,70; 95% ДІ 0,54-0,90; р=0,006).

Раніше всі затверджені іНЗКТГ‑2 (канагліфлозин, емпагліфлозин і дапагліфлозин) продемонстрували значне зниження ризику серцево-судинних подій у дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу. Чому такий ефект не показав ертугліфлозин? Результати VERTIS-CV змусили експертів засумніватися в класовому ефекті іНЗКТГ‑2. Можливо, різниця в дизайні досліджень? Найімовірніше, ні. VERTIS-CV багато в чому схоже на випробування EMPA-REG, яке довело кардіопротекторну ефективність емпагліфлозину. Натомість експерти припускають, що за останні роки змінилися підходи до лікування ЦД 2 типу. Зокрема, сьогодні дедалі частіше використовують агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1, які також ефективні в серцево-судинній профілактиці. За часів, коли проводилося дослідження EMPA-REG, цей клас препаратів застосувався значно рідше. Крім того, були деякі відмінності за частотою дострокового припинення лікування, етнічним складом і розміром вибірок у дослідженнях VERTIS-CV та EMPA-REG. Можливо й таке, що різні молекули мають різні плейотропні ефекти. Так чи інакше це все поки що гіпотези. Вченим іще доведеться з’ясовувати справжні причини відмінностей усередині класу іНЗКТГ‑2.

Інсулін 1 раз на тиждень скоро може стати реальністю лікування ЦД 2 типу

Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження ІІ фази, проведеного J. Rosenstock і співавт., підтвердили ефективність і безпеку нового пролонгованого інсуліну ікодек, який може застосовуватися для лікування ЦД 2 типу лише 1 раз на тиждень. У порівнянні з інсуліном гларгін U100 1 раз на добу інсулін ікодек 1 раз на тиждень забезпечив зіставне зниження рівня HbA1c через 26 тиж (зниження на 1,15% та 1,33% відповідно; 95% ДІ від -0,38 до 0,02; р=0,08). Рівня HbA1c <7% було досягнуто в 72% учасників групи інсуліну ікодек і в 68% хворих із групи інсуліну гларгін U100; цілі <6,5% досягли 49 і 39% пацієнтів відповідно. Частота гіпоглікемії була низькою в обох групах (0,53 та 0,46 гіпоглікемічної події на одного пацієнта на рік відповідно).

Багато людей із ЦД 2 типу неохоче розпочинають інсулінотерапію через необхідність щоденних ін’єкцій. Якщо хворі матимуть змогу зменшити кількість ін’єкцій до 1 разу на тиждень без шкоди для контролю захворювання, це матиме позитивний вплив на прихильність до лікування, переконані дослідники.

REDUCE-IT DIABETES: у хворих на ЦД прийом ейкозапентаєнової кислоти знижує серцево-судинний ризик

Дуже активно у 2020 році обговорювали доцільність використання ω‑3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) для кардіоваскулярної профілактики. Позаминулого року клініцистів порадували результати масштабного дослідження REDUCE-IT, у якому прийом ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) пацієнтами з підвищеним рівнем тригліцеридів крові сприяв істотному зниженню частоти серцево-судинних подій. Однак геть інші результати показало масштабне клінічне випробування STRENGTH, результати котрого було представлено восени 2020 року. Препарат, який досліджувався в цьому випробуванні, містив ЕПК і докозагексаєнову кислоту (ДГК). Він не продемонстрував зменшення частоти серцево-судинних подій (ВР 0,99; 95% ДІ 0,90-1,09; р=0,84). Така вражаюча різниця між результатами досліджень REDUCE-IT і STRENGTH викликала жваві дискусії. Експерти припустили, що найімовірнішим поясненням є різний склад діючих речовин – тільки ЕПК у REDUCE-IT та ЕПК/ДГК у STRENGTH. Сьогодні є дані про те, що ДГК може перешкоджати прояву певних переваг ЕПК. Зокрема, встановлено, що ДГК підвищує рівень «поганого» окисленого холестерину ліпопротеїнів низької щільності.

На користь цієї гіпотези свідчить і нове дослідження REDUCE-IT DIABETES, яке було представлене у 2020 році. У цьому випробуванні використання ЕПК хворими на ЦД було пов’язане з істотним зниженням ризику серйозних несприятливих серцево-судинних подій. Відносний ризик первинної кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, коронарну реваскуляризацію чи нестабільну стенокардію, знизився на 23% порівняно з групою плацебо (ВР 0,77; 95% ДІ 0,66-0,88). Отже, не всі препарати ω‑3 ПНЖК однаково корисні, але на сьогодні є всі підстави для призначення ЕПК пацієнтам із високим серцево-судинним ризиком, у тому числі хворим на діабет.

Підготувала Наталя Александрук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (495), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Оновлений склад препарату Еутирокс®: більша стабільність діючої речовини та безлактозна формула

Первинний гіпотиреоз є одним із найпоширеніших ендокринних захворювань, яке в більшості випадків потребує пожиттєвої гормонозамісної терапії (Taylor P. N. et al., 2018). Клінічний гіпотиреоз уражає кожного трьохсотого мешканця США; більша поширеність спостерігається серед жінок та осіб похилого віку. Симптоми гіпотиреозу варіюють від мінімальних проявів хвороби до станів, які загрожують життю (мікседематозна кома). Типові клінічні ознаки включають непереносимість холоду, швидку втомлюваність, збільшення маси тіла, потемніння шкіри, закрепи, зміни голосу. Більшість ознак і симптомів, які свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (ЩЗ), є неспецифічними (особливо ті, що з’являються на ранніх стадіях хвороби), тому діагноз має ґрунтуватися на визначенні рівня тиреотропного гормона (ТТГ) та вільного тироксину (Wilson S. A. et al., 2021)....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Метформін при цукровому діабеті 2 типу: більше, ніж контроль глікемїї

Метформін багато років є препаратом першої лінії в лікуванні цукрового діабету (ЦД) 2 типу й напевне посідатиме цю позицію ще дуже тривалий час. Він є основою лікування ЦД 2 типу завдяки потужній цукрознижувальній дії, відмінному профілю безпеки та низькій вартості, що робить його доступним для всіх пацієнтів із цим захворюванням. Окрім того, метформін має низку плейотропних ефектів, які вигідно вирізняють його серед інших цукрознижувальних препаратів. Лікарям корисно знати про такі властивості метформіну, адже це допоможе їм краще мотивувати хворих на тривале лікування. Пропонуємо огляд свіжих досліджень метформіну, що розкривають його нові грані....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Цукровий діабет і гострі коронарні синдроми

Цукровий діабет (ЦД) – ​один з основних чинників ризику хронічного коронарного синдрому (ХКС), а в >40% пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС) спостерігається ЦД. ЦД зумовлює зростання відсотка смертності в пацієнтів із ГКС, включаючи гострий інфаркт міокарда (ІМ) без підйому сегмента ST (ІМбпST), гострий ІМ із підйомом сегмента ST (ІМпST), реваскуляризацію, зокрема тромболіз або черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) тощо....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Ліраглутид у дітей та підлітків із цукровим діабетом 2 типу

У дітей та підлітків із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу основним препаратом вибору є метформін, але за монотерапії цим цукрознижувальним засобом спостерігається досить швидка втрата глікемічного контролю. Мета цього рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження – ​підтвердити перевагу ліраглутиду над плацебо в контролі глікемії у дітей та підлітків із ЦД 2 типу при додаванні до метформіну (з інсуліном або без нього)....