19 липня, 2024
Метформін покращує материнські та неонатальні результати в пацієнток із гестаційним цукровим діабетом: результати метааналізу
Гестаційний цукровий діабет (ГЦД) є переважно метаболічним ускладненням під час вагітності, що виникає у 12-18% випадків усіх вагітностей. Недостатня увага до глікемії у цей критичний період може завершитися несприятливими наслідками як для матерів, так і для новонароджених, включаючи материнську прееклампсію, гіпертензію, а також макросомію та гіпоглікемію плода, тому наріжний камінь лікування ГЦД – контроль рівня глюкози в крові. Первинним підходом є зміна способу життя (включно з лікувальним харчуванням і фізичними вправами). Якщо зміна способу життя сама собою не дозволяє досягнути цільових показників глікемії, розглядається призначення цукрознижувальних ліків.
Хоча ступінь резистентності до інсуліну зростає протягом вагітності в пацієнток із ГЦД, інсулін залишається загальноприйнятим і безпечним варіантом терапії, оскільки не проникає через плацентарний бар’єр. Проте можуть виникати інші перешкоди для його використання під час вагітності, як-от вартість, доступність, страх перед ін’єкціями та гіпоглікемією, а також уподобання пацієнтки. В цих випадках метформін може слугувати альтернативним рішенням.
Метформін пригнічує глюконеогенез у печінці, а також підвищує периферичну чутливість до інсуліну. Рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) Rowan і співавт. (2008) продемонструвало, що метформін не збільшує частоти перинатальних ускладнень, але майже половина пацієнток із ГЦД потребувала додаткової інсулінотерапії для досягнення цільових показників глікемії, тому його використання залишається предметом дискусії. Товариство медицини матері та плода (SMFM) підтримує застосування метформіну в першій лінії терапії ГЦД, проте деякі експерти закликають до обережності та підкреслюють необхідність подальших досліджень (Barbour L.A., Scifres C., Valent A.M. et al., 2018).
З появою численних нових РКД виникла необхідність проведення широкомасштабного метааналізу задля порівняння ефектів метформіну й інсуліну в пацієнток із ГЦД із використанням наявних актуальних даних (Wu R. et al., 2024).
Матеріали та методи
Автори провели пошук у базах даних PubMed, Embase та Кокранівській бібліотеці усіх наявних медичних публікацій на період до червня 2022 року. Були використані такі ключові слова: «гестаційний цукровий діабет», «інсулін», «метформін», «рандомізовані контрольовані дослідження».
До метааналізу відбирали дослідження за такими критеріями:
1) РКД, опубліковані англійською мовою;
2) для діагностики ГЦД застосовували критерії Американської діабетичної асоціації, Всесвітньої організації охорони здоров’я, керівні принципи Карпентера – Кустана або консенсусні керівні принципи Австралійської асоціації з питань вагітності;
3) втручання включали монотерапію метформіном (із додаванням інсуліну за потреби) або лише інсулін.
З материнських наслідків реєстрували прееклампсію, індукцію пологів, кесарів розтин, гестаційну гіпертензію, спонтанні вагінальні пологи, екстрений кесарів розтин, дистоцію плічок, передчасні пологи, багатоводдя та пологову травму.
Неонатальні результати включали макросомію, неонатальну гіпоглікемію, госпіталізацію до відділення інтенсивної терапії новонароджених, респіраторний дистрес-синдром, велику масу тіла для гестаційного віку, низьку масу тіла для гестаційного віку, оцінку за шкалою Апгар <7 на 5-й хвилині, вроджені дефекти та жовтяницю.
Результати
До кількісного аналізу було включено 24 РКД за участю 4934 пацієнток із ГЦД (з них 2409 – у групах метформіну та 2525 – у групах інсуліну). Дослідження проводилися в 12 країнах із 2008 по 2022 рік (США, Фінляндія, Ірландія, Македонія, Іспанія, Нова Зеландія та ін.). В 14 із цих досліджень інсулін був додатково призначений пацієнткам у групах терапії метформіном через недостатній контроль глікемії.
Материнські результати
Із 12 досліджень за участю 3093 пацієнток із ГЦД отримано дані про частоту прееклампсії. Аналіз об’єднаних даних виявив зниження частоти прееклампсії у групі метформіну порівняно із групою інсуліну (відносний ризик – ВР – 0,61; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,48-0,78; p<0,0001).
Дані щодо індукції пологів були отримані з 12 досліджень за участю 2430 пацієнток із ГЦД. Метааналіз виявив значуще зниження ймовірності індукції пологів у групі метформіну (ВР 0,90; 95% ДІ від 0,82 до 0,98; р=0,02).
Загалом 20 досліджень, що включали 4039 пацієнток із ГЦД, надали дані про кесарів розтин. Ризик кесаревого розтину при застосуванні метформіну виявився нижчим, ніж при застосуванні інсуліну (ВР 0,91; 95% ДІ від 0,85 до 0,98; p=0,01).
Що стосується інших материнських результатів, то метформін не виявив суттєвого впливу на гестаційну гіпертензію, спонтанні вагінальні пологи, дистоцію плічок, передчасні пологи, багатоводдя та родову травму.
Неонатальні результати
За результатами 13 досліджень повідомлено про ризик макросомії. Було встановлено, що у групі метформіну ризик макросомії плода був нижчим (ВР 0,67; 95% ДІ від 0,53 до 0,83; p=0,0004).
17 досліджень містили дані про лікування у відділеннях інтенсивної терапії. Цей аналіз виявив нижчий ризик госпіталізації новонароджених до відділення інтенсивної терапії у групі лікування ГЦД метформіном (ВР 0,75; 95% ДІ від 0,66 до 0,86; р<0,0001).
Загалом було проведено 19 досліджень, у яких вивчали частоту неонатальної гіпоглікемії. Нижчий ризик неонатальної гіпоглікемії був визначений у групі метформіну (ВР 0,55; 95% ДІ від 0,48 до 0,63; p<0,00001),
Об’єднані результати 13 досліджень свідчать про зниження ризику народження дітей зі збільшеною масою тіла для свого гестаційного віку в групі лікування ГЦД метформіном (ВР 0,80; 95% ДІ від 0,68 до 0,94; р=0,007).
З іншого боку, лікування ГЦД метформіном не чинило статистично значущого впливу на такі ускладнення з боку плода, як низька оцінка за шкалою Апгар на 5-й хвилині, низька маса тіла для гестаційного віку, респіраторний дистрес-синдром і жовтяниця новонароджених, а також вроджені вади розвитку.
Підгруповий аналіз
Аналіз у підгрупах показав, що метформін (окремо або в комбінації з інсуліном) може чинити статистично значущий позитивний вплив на певні материнські та неонатальні результати вагітності. Так, ризик прееклампсії виявився значно нижчим лише у групі монотерапії метформіном порівняно з групою інсуліну: ВР 0,58 (95% ДІ від 0,42 до 0,80; р=0,001). Крім того, частота неонатальної гіпоглікемії була значно нижчою за обох варіантів лікування ГЦД, які включали метформін: ВР 0,68 (95% ДІ від 0,53 до 0,88; р=0,004) для підгрупи комбінованої терапії (з інсуліном) і ВР 0,59 (95% ДІ від 0,50 до 0,69; р<0,001) для підгрупи терапії лише метформіном. Ризик макросомії також значно знизився в групі, яка отримувала лише метформін: ВР 0,65 (95% ДІ 0,48-0,88; р=0,006). Ці статистично значущі дані підкреслюють потенційну цінність метформіну в лікуванні ускладнень у матері та покращенні неонатальних результатів, зокрема в зниженні ризиків прееклампсії, неонатальної гіпоглікемії та макросомії.
Обговорення та практичні висновки
В цьому метааналізі Wu та співавт. вивчили важливі наслідки для матерів і новонароджених, пов’язані з лікуванням ГЦД метформіном. У матерів із ГЦД метформін значно знизив ризик прееклампсії, індукції пологів і кесаревого розтину, однак не чинив істотного впливу на ризик гестаційної гіпертензії, спонтанних вагінальних пологів, екстреного кесаревого розтину, дистоції плічок, передчасних пологів, багатоводдя або родової травми. Що стосується неонатальних наслідків, то в новонароджених від матерів, які отримували метформін, значно знижувався ризик макросомії, госпіталізації до відділення інтенсивної терапії, неонатальної гіпоглікемії та великої маси тіла для гестаційного віку. Однак не було суттєвих відмінностей у оцінці за шкалою Апгар на 5-й хвилині, низької маси тіла для гестаційного віку, частоті респіраторного дистрес-синдрому, жовтяниці або вроджених дефектів.
Порівняно з попередніми дослідженнями деякі результати метааналізу відрізняються. В огляді 2015 року Kitwitee та співавт. дійшли висновку про те, що метформін має сприятливий вплив на неонатальну гіпоглікемію та госпіталізацію до відділення інтенсивної терапії. Однак вони не виявили зменшення ризику прееклампсії, кесаревого розтину, великої маси тіла для гестаційного віку або макросомії на фоні терапії метформіном, що суперечить висновкам нового метааналізу Wu та співавт. Важливим результатом роботи Kitwitee та співавт. є те, що 14-46% матерів, котрі приймали метформін, усе ще потребували додаткового введення інсуліну. Отже, хоча метформін має свої переваги, клініцисти повинні ретельно контролювати рівень глюкози та додавати інсулін, коли це необхідно. Wu та співавт. також визнають, що існує суттєва різниця в тяжкості захворювання між пацієнтками із ГЦД, які лікуються лише метформіном, і тими, хто потребує інсуліну. Це розрізнення є критичним, оскільки воно відображає різні потреби в лікуванні залежно від тяжкості захворювання, тому при інтерпретації висновків метааналізу важливо визнати, що в цих двох підгрупах ризики можуть бути нееквівалентними.
У контексті лікування ГЦД однією з найважливіших проблем є потенційний вплив ліків на масу тіла при народженні. Низька маса плода – критичний результат, пов’язаний з різними перинатальними ускладненнями. Метааналіз Wu та співавт. показав, що ризик низької маси тіла для гестаційного віку під час застосування метформіну був зіставним із таким у разі використання інсуліну. Ці результати свідчать про те, що метформін (незалежно від того, чи використовується окремо, чи в комбінації з інсуліном) суттєво не змінює ризик народження немовляти з дефіцитом маси тіла порівняно з лікуванням лише інсуліном.
Також варто звернути увагу на переваги метформіну в ширшому контексті. Метформіну в лікуванні ГЦД часто надається перевага через його зручне пероральне застосування, знижений ризик гіпоглікемії порівняно з інсуліном і потенційну користь у запобіганні прогресуванню ЦД 2 типу після пологів.
Отже, метформін може знизити ризик окремих несприятливих наслідків у пацієнток із ГЦД та їхніх новонароджених порівняно з інсуліном. Необхідні подальші дослідження, щоб краще зрозуміти його довгостроковий вплив на пацієнток із ГЦД та їхніх дітей.
За матеріалами: Rui Wu, Qingqing Zhang & Zuojing Li (2024).
A meta-analysis of metformin and insulin on maternal outcome and neonatal outcome in patients with gestational diabetes mellitus,
The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 37:1, 2295809,
doi: 10.1080/14767058.2023.2295809.
Підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (572-573), 2024 р
