Інноваційні підходи до контролю за рекурентними респіраторними інфекціями у дітей

23.03.2021

Стаття у форматі PDF

Рекурентні респіраторні інфекції є дуже поширеним явищем у педіатричній практиці, особливо серед дітей до 6 років життя, та вимагають багаторазових відвідувань лікаря первинної ланки, частих госпіталізацій, що створює навантаження на сім’ю пацієнта, педіатра та систему охорони здоров’я. Про інноваційні підходи до контролю за рекурентними респіраторними інфекціями у дітей у рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «VIII Академічна школа з педіатрії» розповіла заслужений лікар України, завідувачка кафедри дитячих і підліткових захворювань Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, експерт МОЗ України, доктор медичних наук, професор Галина Володимирівна Бекетова.

У сучасній фаховій літературі для визначення частих повторних респіраторних захворювань користуються поняттям «recurrent respiratory infections» (рекурентні респіраторні інфекції – РРІ). Сьогодні єдина точка зору щодо визначення РРІ у дітей відсутня, оскільки кількість епізодів варіюється залежно від захворювання та тяжкості хвороби. 

З практичної точки зору, лікарю варто орієнтуватися на такі ознаки РРІ: більша частота респіраторних інфекцій, ніж у популяції, більш тяжкий і тривалий їх перебіг, недостатня ефективність стандартної терапії, часто асоціюється з розвитком ускладнень. Виникнення РРІ зумовлено різними чинниками. У 50% випадків вони спостерігаються у нормальних, здорових дітей, у яких, ймовірно, відбувається більш пізнє становлення імунної системи, тоді як лише 10% пацієнтів страждають первинним імунодефіцитом. У 30% випадків причиною РРІ є алергія. Ще у 10% дітей РРІ виникають через неімунні хронічні хвороби. 

Згідно з даними епідеміологічних досліджень у Фінляндії, в середньому діти до року мають 7-8 епізодів інфекцій верхніх дихальних шляхів на рік, старше 5 років – до 4 епізодів, дорослі – 1-2 епізоди на рік. У порівнянні зі здоровими дорослими немовлята та маленькі діти мають підвищений ризик виникнення РРІ через вікові особливості становлення протиінфекційного захисту. Імунна система немовлят характеризується наявністю пасивного гуморального імунітету, який забезпечується материнськими антитілами, незрілою функцією та активацією власних імунних клітин, імунною відповіддю по типу Th2. Із 6-місячного віку поступово починає зростати цитотоксична активність NK-клітин, продукція інтерферону у відповідь на антигенне навантаження, активація СD b11 клітин (гранулоцити, макрофаги, моноцити, молекули адгезії). Найвищої активності гуморальний та клітинний імунітет досягає лише на п’ятому-шостому році життя. Однак у деяких дітей дозрівання імунної системи починається пізно, тому вони мають незрілу систему антиінфекційної резистентності, що проявляється у РРІ. Такі випадки є складною діагностичною проблемою і вимагають пильної уваги до анамнезу, проведення різноманітних обстежень для виключення більш серйозної патології, що може підвищувати ризик захворіти на респіраторну інфекцію. 


Клінічний випадок

Хлопчик, 6 р. Причиною звернення батьків дитини до лікаря – тривале підвищення температури тіла (у субфебрильному діапазоні) після перенесеного гострого бактеріального риносинуситу 5 тижнів тому. 

Анамнез: народився від першої ускладненої вагітності, передчасних пологів на 32 тижні гестації, маса тіла при народженні 1900 г, ріст 44 см. За останній рік хворів 6 разів, із них 1 – на гострий гнійний середній отит, 1 – на лакунарний тонзиліт, 2 рази мав гострий бактеріальний риносинусит. Зазвичай захворювання перебігають тривало.

Отримав 2 курси антибіотиків (амоксициліну клавунату, цефтріаксону). Огляд ротоглотки показав, що мигдалики виступають за дужки, пухкі, у лакунах детрит, задня стінка глотки по типу «бруківки». 

Об’єктивно: при пальпації шийні лімфатичні вузли множинні, до 7 мм, м’які, рухливі, безболісні, не спаяні між собою та оточуючими тканинами, множинний карієс зубів. 

У загальному аналізі крові протягом усього періоду захворювання стійка лейкоцитопенія (3,2-3,4×109/л), ШОЕ 4 мм/год. Загальний аналіз сечі без особливостей. Було проведено тестування методом ПЛР на HSV, CMV, EBV, HHV- 6 типу та шляхом ІФА на IgM та IgG до Chlamidia pneumonia, Micoplasma pneumonia. Результати негативні. На повторній рентгенографії органів грудної клітки без інфільтративно-вогнищевих змін. При бактеріальному посіві з носоглотки виявлено велику кількість умовно-патогенних мікроорганізмів: Klebsiella pneumonia, Streptococcus pneumonia, Streptococcus viridians, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus

З огляду на анамнез, частоту виникнення інфекцій і затяжний та ускладнений перебіг кожного захворювання, можна зробити висновок, що дитина має РРІ, а це свідчить про незрілість системи антиінфекційної резистентності. 


Таким чином, клініко-лабораторними критеріями РРІ є повторні респіраторні інфекції із затяжним чи ускладненим перебігом; слабка, але тривала температурна реакція (тривалий субфебрилітет); низька ефективність стандартного лікування; наявність вогнищ хронічної інфекції (ЛОР-патологія, стоматит, множинний карієс зубів); стійка лейкоцитопенія, нейтропенія, лімфоцитопенія чи немотивований лімфоцитоз; низька ШОЕ в гострий період хвороби, особливо при бактеріальних інфекціях (M. Jesenak, 2011). 

Особливості імунної відповіді у дітей, які страждають на РРІ, включають недостатній синтез інтерферону, порушення клітинного імунітету, зниження активності фагоцитів, NK-клітин, хемотаксису нейтрофілів, дефіцит секреторного IgA (slgA). Це свідчить про незрілість системи антиінфекційної резистентності на вхідних воротах для інфекції. До вхідних воріт для респіраторних інфекцій належать носо- і ротоглотка, що містять лімфоїдні структури та спеціалізовані бактеріальні спільноти, які, як вважають, відіграють важливу роль у підтримці здоров’я людини. 

Різні анатомічні структури верхніх дихальних шляхів колонізуються різними мікроорганізмами. Так, мікробіом порожнини носа складається з бактерій роду Staphylococcus (40,8%), Corynebacterium (10,4%), Moraxella (9,3%), Haemophilus (7,4%), Dolosigranulum (5,2%), Streptococcus (5%), Enterobacter (4,7%). У мікробіомі носоглотки переважають Moraxella (30,7%), Streptococcus (30,5%), Haemophilus (19,7%). Мікрофлора порожнини рота і зубів більш різноманітна у порівнянні з носоглоткою і представлена в основному бактеріями виду Streptococcus (S. mitis, S. gordonii, S. oralis, S. sanguinis, S. salivarius), Veillonella spp., актиноміцетами.

За останнє десятиліття вивчення мікробіому різних локусів організму призвело до значного прогресу в розумінні можливих функцій мікробіоти. Були зроблені фундаментальні висновки, що у здорових людей верхні та нижні дихальні шляхи мають різні співтовариства мікроорганізмів, які можуть проявляти позитивні (мутуалізм або коменсалізм) або негативні (антагонізм) взаємодії. Протягом раннього віку життя мікробні спільноти в дихальних шляхах відрізняються високою динамікою і зумовлені різними факторами, включаючи спосіб народження, тип годування, наявність вакцинації, умови проживання, наявність братів та сестер, вплив диму та лікування антибіотиками. Разом ці фактори можуть змінити склад мікробіоти, стійкого до заростання патогенів, або навпаки – розвитку нестабільної спільноти, що зумовлює схильність до інфекцій та запалення (W.H. Man et al., 2017). За останніми даними, носоглотку можна розглядати як «мікробний банк», відповідальний за захист верхніх дихальних шляхів від патогенних мікроорганізмів. Доведено, що при РРІ відбуваються значні зміни таксономічного складу мікробіоти дихальних шляхів (E.K. Allen et al., 2014). Лікування РРІ часто потребує антибактеріальної терапії, цим самим збільшуючи ризик формування антибіотикорезистентності. 

Згідно з прогностичною моделлю Всесвітньої організації охорони здоров’я, вже до 2050 р. лідером з кількості смертей буде смерть від антибіотикорезистентних штамів, що випередить онкологічну патологію. Антибіотикорезистентність викликала потребу в нових методах боротьби з бактеріальними інфекціями. Коли людина, як макроорганізм, бореться з мікроорганізмами – вона завжди програє, але коли мікроорганізми борються один з одним, у людини з’являється шанс на перемогу. У цьому контексті створені принципово нові підходи до використання специфічних симбіонтів носоглотки, до яких відносяться Streptococcus salivarius із розшифрованим геномом 24SMBc та Streptococcus oralis 89a, здатні забезпечити «стійкість до колонізації» патогенними бактеріями. Наразі на фармацевтичному ринку України з’явився перший назальний спрей для бактеріотерапії Риножерміна (спрей назальний біологічний бар’єр), який містить ліофілізати Streptococcus salivarius 24SMBc і Streptococcus oralіs 89a у титрі 125×109 КУО/г і відповідає всім міжнародним вимогам, а саме: має доведений терапевтичний ефект, не бере участі в метаболізмі макроорганізму, не має імунологічного системного впливу на організм, його дія заснована на фізичному і/або іншому ефекті. Пробіотичні компоненти медичного засобу мають високу адгезивність, забезпечують колонізацію в 95% випадків, тривалу персистенцію на назальному слизі, бактерії не є патогенними, не мають системної дії, їх легко ідентифікувати. Потрійний механізм дії назального спрею Риножерміна реалізується за допомогою бар’єрного ефекту (запобігає контакту патогенів з епітелієм), механічної конкуренції (конкурентний антагонізм із патогенами за прикріплення до епітелію, використання поживних речовин та простору), відновлення мікробіому. 

Риножерміна рекомендується як доповнюючий засіб при лікуванні та профілактиці інфекцій верхніх дихальних шляхів (таких як гострий середній отит, риносинусит), для відновлення нормального мікробіому слизової оболонки носа після місцевого нанесення і/або системного лікування антибіотиками, для зменшення частоти РРІ та прискорення одужання, для відновлення нормальної назальної та назофарингеальної сапрофітної флори (при алергічному риніті, бронхіальній астмі, хронічному бронхіті, хронічному ушкодженні від вдихання диму або подразнюючих речовин тощо). Спрей призначається дорослим і дітям по 2 вприскування у кожний носовий хід 2 рази на добу протягом 7 днів поспіль, повторювати лікування рекомендується не менше 3 місяців. Препарат дозволений дітям з 1 року, вагітним та жінкам у період лактації. 

Риножерміна як біологічний засіб має велику доказову базу. У 2018 р. Lorenzo Drago за допомогою спектрофотометричного аналізу та конфокальної лазерної скануючої мікроскопії дослідив вплив Streptococcus salivarius 24SMBc та Streptococcus orals 89a на формування патогенних біоплівок. З’ясувалося, що компоненти назального спрею Риножерміна інгібують здатність до формування біоплівки S. аureus, S. еpidermidis, S. рyogenes, S. pneumoniae, M. сatarrhalis, P. acnes та руйнують попередньо сформовані біоплівки на 50% всього за 24 год. Також зарубіжними вченими проводилася оцінка ефективності назального спрею Риножерміна для зменшення випадків необхідності проведення аденотомії. У процесі моноцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження 44 дітей із аденоїдною гіпертрофією IV ступеня, середнім отитом та необхідністю планової аденотомії виявлено, що використання назального спрею Риножерміна дозволяє зменшити розмір носового мигдалика та на 73% знизити кількість аденотомій (G. Ciprandi et al., 2018). У 2019 р. в Італії проведено моноцентрове рандомізоване дослідження ефективності бактеріотерапії назальним спреєм, що містить Streptococcus salivarius 24SMBc і Streptococcus orals 89a, у 80 дітей із рекурентними захворюваннями верхніх дихальних шляхів. Продемонстровано, що бактеріотерапія за стандартною схемою дозволила скоротити кількість епізодів інфекцій верхніх дихальних шляхів з 6 до 2 разів на рік, зменшити на 35% тривалість їхніх епізодів, зменшити кількість пропусків занять (у школі, дитячому садочку) та пропущених батьками днів на роботі (V. Tarantino et al., 2019). У дослідженні I. La Mantia та співавт. щодо впливу бактеріотерапії на профілактику рекурентних гострих середніх отитів за участю 267 дітей, схильних до отиту, встановлено, що при використанні назального спрею Риножерміна на 90% зменшилася кількість повторних епізодів середнього отиту в порівнянні з групою контролю (30%). Італійське товариство ринологів провело проспективне мультицентрове дослідження за участю 336 пацієнтів (дорослих і дітей) із задокументованою патологією верхніх дихальних шляхів для вивчення ефективності та безпечності застосування засобу Риножерміна при інфекціях респіраторного тракту, яке показало зменшення кількості епізодів респіраторних інфекцій через рік застосування назального спрею Риножерміна більше, ніж на 70%. 

Отже, пробіотикотерапія – це сучасний стратегічний напрям альтернативної медицини на підтримку і відновлення здоров’я людини, профілактику РРІ та запобігання поширенню антибіотикорезистентності в усьому світі.

Підготувала Вікторія Бандалетова

Тематичний номер «Педіатрія» № 1 (57) 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

29.04.2021 Педіатрія Ендокринологія Цукровий діабет у дітей: виклики сьогодення і сучасний менеджмент, доступний в Україні

2 березня 2021 року, за підтримки компанії «Санофі», у форматі онлайн відбувся науковий симпозіум «Тожео СолоСтар – ​нові можливості в досягненні компенсації цукрового діабету (ЦД) в дітей». Із оригінальними доповідями перед учасниками заходу виступили провідні українські ендокринологи та експерти з Німеччини і Польщі. ...

28.03.2021 Гастроентерологія Педіатрія Неінвазивні біомаркери у діагностиці запальних захворювань кишечнику у дітей

Запальні захворювання кишечнику (ЗЗК) – група хронічних рецидивуючих захворювань, які виникають унаслідок невідповідності імунної відповіді на кишкові коменсальні мікроорганізми у генетично схильних осіб, що призводить до запальної реакції з формуванням виразок у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). В останні роки як патогенетичні механізми розглядають роль мікробіому, підвищеної проникності слизової оболонки кишечнику, оксидативного стресу й епігенетики [1]. До ЗЗК належать такі захворювання, як виразковий коліт (ВК) та хвороба Крона (ХК). ...

24.03.2021 Педіатрія Коректна доза препарату як ключовий фактор ефективної терапії

Дитяча популяція характеризується значними анатомо-фізіологічними відмінностями між особами різного віку (недоношеними та доношеними новонародженими, дітьми раннього, шкільного віку, підлітками та юнаками). Спектр лікарських форм та доз медичних препаратів, які можуть застосовуватися у пацієнтів різних вікових категорій, є дуже широким. Зокрема, доза одного препарату для дорослого пацієнта та малюка може відрізнятися у 50 разів. Тому завжди існує потреба у розробці лікарських засобів для дітей із урахуванням концентрації, інтенсивності дії препарату та можливості застосування різних доз....

24.03.2021 Педіатрія Клінічне значення визначення фракції оксиду азоту у повітрі, що видихається

Проблема алергії у дітей та дорослих із кожним роком стає все більш гостро в Україні та світі. У розвинених країнах майже 40% людей страждають від алергічного риніту (L.M. Wheatley, A. Togias, 2015), атопічний дерматит турбує приблизно 20% населення (S.F. Thomsen, 2014), 6% мають алергію на один або більше продуктів харчування (S.H. Sicherer, H.A. Sampson, 2014). Окремо слід виділити бронхіальну астму (БА) – захворювання, яке суттєво впливає на якість життя. ...