Клінічне значення визначення фракції оксиду азоту у повітрі, що видихається

Проблема алергії у дітей та дорослих із кожним роком стає все більш гостро в Україні та світі. У розвинених країнах майже 40% людей страждають від алергічного риніту (L.M. Wheatley, A. Togias, 2015), атопічний дерматит турбує приблизно 20% населення (S.F. Thomsen, 2014), 6% мають алергію на один або більше продуктів харчування (S.H. Sicherer, H.A. Sampson, 2014). Окремо слід виділити бронхіальну астму (БА) – захворювання, яке суттєво впливає на якість життя. На БА страждають від 1 до 18% населення, розповсюдження хвороби залежить від країни (Global Initiative for Asthma, 2015). Згідно з даними ВООЗ, 235 млн людей в усьому світі страждають на БА. У зв’зку з цим дуже актуальною є проблема діагностики БА в різних країнах – як у дітей, так і дорослих. Науковці з року в рік розробляють нові методи досліджень та скринінгу для більш швидкої діагностики БА, запроваджують їх у протоколи досліджень, що допомогло б уникнути ускладнень. 

БА – це гетерогенне захворювання, яке характеризується хронічним запаленням дихальних шляхів. Основними симптомами є кашель, візинг, задишка, які можуть турбувати з різною періодичністю – від щоденних нападів до декількох випадків на тиждень чи місяць – і посилюватися під час фізичних навантажень та сну (Global Initiative for Asthma, 2020). БА має різні фенотипи, що ускладнює її діагностику. Через те що діагноз БА комплексний, він не може бути встановлений на основі самих лише скарг, а тому потребує якісної діагностики. Запідозрити БА ми можемо при частих обструктивних захворюваннях дихальних шляхів, наявності сенсибілізації до алергенів, гіперреактивності бронхів. Проблемою залишається неспецифічність усіх цих ознак, їх неправильна інтерпретація клініцистом. До того ж серед діагностичних засобів немає специфічного дослідження, яке могло б вказати на наявність БА прямо, а не опосередковано. Усе це викликає проблеми при встановленні заключного діагнозу. Застаріла матеріально-технічна база та відсутність можливості проведення спірометрії з бронхолітиками короткої дії в більшості діагностичних закладів, а також обмеження по досягненню 6-річного віку створює гостру необхідність у якісному скринінговому дослідженні. 

Згідно з дослідженнями D. Shawn та співавт. (2017), помилковий діагноз БА був встановлений 33% досліджуваних пацієнтів, через що їм довелося отримувати непотрібну терапію, яка мала негативний вплив на якість життя. Адекватний терапевтичний контроль за БА дозволяє людині вести повноцінне життя. Важливим компонентом є застосування мінімальних доз інгаляційних стероїдів, що дозволяють тримати симптоми захворювання під контролем. Потреба у протиастматичних препаратах та їх дози мають періодично переглядатися лікарем і залежать від стану пацієнта, а також від показників інструментальних досліджень. Тому необхідні надійні методи діагностики.

Серед інструментальних досліджень для діагностики БА важливим є визначення функції зовнішнього дихання до та після застосування бронходилататорів короткої дії; наявність гіперреактивності бронхів є діагностично значущою ознакою при встановленні діагнозу БА. Проблемою діагностики залишаються вікові обмеження: проведення проби дозволяється у дітей старше 6 років, що є неабиякою проблемою через епідеміологію БА в дитячому віці. 

БА є частим хронічним захворюванням у дітей. Згідно з дослідженнями, 4-7% дітей страждають на БА та отримують лікування; приблизно стільки ж дітей мають симптоми, подібні до БА, без встановленого діагнозу; 20-30% дітей раннього віку страждають від симптомів експіраторної задишки щонайменше 1 раз упродовж першого року життя; 10% дітей мають повторні епізоди візингу і 2% дітей були госпіталізовані з цієї причини (A. Pelkonen, M. Makela, 2017). Тест із біговим навантаженням також не вирішує проблеми діагностики БА у дітей раннього віку. Допомогти в цьому можуть наступні обстеження: IgE-опосередкована алергія може бути виявлена або за допомогою шкірних прик-тестів, або шляхом вимірювання специфічних IgE у сироватці крові, дослідження еозинофілії крові та мокротиння. Найсучаснішим і високоспецифічним у цьому плані є дослідженя рівня FeNO (fraction of exhaled NO) – фракції оксиду азоту в повітрі, що видихає людина (A. Haccuria, A. Michils et al., 2014).

Мета роботи: узагальнити літературні дані та особисті спостереження щодо визначення FeNO, яка задіяна у механізмі розвитку алергічного запалення дихальних шляхів, і дослідження діагностичної та прогностичної ролі при атопічних захворюваннях у дітей.

Оксид азоту – це неорганічна сполука, за звичайних умов є безбарвним газом. Ця молекула бере участь у різних метаболічних процесах нашого організму, виступаючи медіатором. Відома її участь у таких фізіологічних процесах, як регуляція артеріального тиску, передача нервових імпульсів, зсідання крові та імунна відповідь. Азот у легенях і дихальних шляхах відіграє роль вазо- і бронходилататора, нейротрансмітера і запального медіатора. 

Функція оксиду азоту пов’язана з алергічними запаленнями дихальних шляхів, у тому числі і при БА. У пацієнтів із БА відмічалося зростання рівня виділення ферменту NO-синтетази в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, що вказує на його роль у патогенезі цього захворювання (F.H. Guo et al., 2000). У 1980-х рр. вперше було визначено, що оксид азоту виконує роль сигнальної молекули в живих організмах. У 1991 р. вчені з  Каролінського інституту Швеції вперше дослідили, що у людей під час видиху виділяється оксид азоту (Gustafsson, 1991). Наступним кроком був опис зв’язку між оксидом азоту та запаленням дихальних шляхів при БА в 1996 р. (S. Kharitonov, 1996; J. Lundberg, 1996). 

Сьогодні посилання на визначення FeNO для діагностики і корекції лікування алергічних захворювань містяться у закордонних гайдлайнах і наукових дослідженнях (GINA, 2019a; SIGN158, 2019; Hong, 2018). 

Донедавна роль FeNO у розвитку алергічних реакцій не була достатньо вивчена. Перші клінічні дослідження і рекомендації по визначенню фракції оксиду азоту для діагностики БА були опубліковані Американською торакальною спілкою (Dweik, 2011), були підтримані Американською колегією та Американською академією з вивчення алергії, астми та імунології (Zitt, 2012). 

Роль оксиду азоту в діагностиці пов’язана з механізмом його вироблення. Імунні відповіді 1 і 2 типу регулюються субпопуляціями клітин CD4+, а саме – Т-клітинами, більш відомими як Т-хелпери 1 і 2 типу. Т-хелпери-1 виділяють інтерлейкін (IL)-2, γ-інтерферон, α-лімфотоксин і стимулюють імунітет 1 типу, що відповідає за  фагоцитарну активність. Т-хелпери-2 виділяють IL-4, IL-5, IL-13 і стимулюють імунітет 2 типу, що проявляється високими титрами антитіл і підвищеною продукцією еозинофілів. Імунні відповіді в дихальних шляхах, що базуються на реакціях 2 типу, пов’язані з атопічними захворюваннями, такими як БА, та опосередковані еозинофілами, опасистими клітинами, базофілами, Т-хелперами-2, лімфоїдними клітинами 2 групи та В-клітинами, що, у свою чергу, продукують IgE. Алергічне запалення дихальних шляхів викликається активацією антигенспецифічних Т-хелперів-2, які продукують різноманітні запальні цитокіни. З IL-4 та IL-13 індукується транскрипція генів для отримання ферменту – індукованої синтази оксиду азоту (iNOS) в епітеліальних клітинах дихальних шляхів, які потім каталізують вироблення оксиду азоту з L-аргініну в клітинах і його подальше виділення через дихальні шляхи (Godar, 2018). Покрокова схема вироблення оксиду азоту в епітелії бронхів має наступний ланцюг: потрапляння алергену на епітелій – захоплення дендритними клітинами – виділення цитокіну IL-4 – активація T-хелперів-2 – виділення цитокіну IL-13 – активація транскрипції генів через систему STAT-6 для виділення iNOS – утворення із L-аргініну і вивільнення оксиду азоту з епітеліальних клітин під дією iNOS (R.G. Knowles, S. Moncada, 1994).

Вимірювання FeNO має велике значення у медичній практиці. Воно допомагає у дослідженні респіраторних симптомів при довготривалому кашлі невстановленого генезу, у визначенні еозинофільного фенотипу БА, в оцінці ефективності протизапальної терапії глюкокортикостероїдами (ГКС), у моніторингу динаміки стану пацієнта з персистуючою БА. Вимірювання FeNO є діагностичним методом для визначення необхідності зміни дози протизапальних препаратів, для контролю за виконанням пацієнтом рекомендацій щодо лікування, а також для оцінки ступеня алергічного запалення при супутніх захворюваннях, які можуть мати вплив при клінічному огляді, таких як ожиріння, астено-невротичні стани, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба тощо (R. Zeiger, M. Schatz et al., 2011).

В основі розвитку БА, особливо у дітей, часто наявне саме еозинофільне запалення дихальних шляхів, яке можна дослідити за допомогою вимірювання FеNO, що прискорить встановлення діагнозу. Вчасне призначення лікування, а також подальший розвиток досліджень і технологій у цьому напрямку дозволять швидше встановити діагноз і попередити ускладнення. Згідно з багатьма науковими роботами, дослідженнями й гайдлайнами (NHLBI, 1991; NHLBI, 2007; GINA, 2019a; Mazurek, 2018; Fletcher, 2015), точних данних стосовно розподілу на різні фенотипи астми немає, однак в останніх дослідженнях бельгійських вчених серед пацієнтів із тяжкою формою БА було виявлена досить висока частота еозинофільного фенотипу запалення. Так, за даними дослідження Бельгійського алергологічного центру, виявлено, що 55% пацієнтів мають еозинофільний тип запалення дихальних шляхів (еозинофіли ≥3%), у 21% хворих визначається нейтрофільний фенотип (нейтрофілів ≥76%), у 18% – малогранулоцитарний, у 6% – змішаний (Schleich, 2014). Визначення рівня FeNO при клінічній оцінці стану пацієнта може виявити запалення дихальних шляхів та допомогти лікарю в належній класифікації астми у пацієнта і полегшенні його стану через індивідуальний підбір терапії (Fajt, 2015; Bush, 2016; Pavord, 2017). Сьогодні золотим стандартом є оцінка еозонофілії мокротиння для виявлення алергічного запалення дихальних шляхів. Проведення цього дослідження досить складне, тому його використання обмежене високоспеціалізованими центрами, через що воно проводиться значно рідше, ніж визначення рівня FeNO. Під час клінічних досліджень з порівняння двох видів діагностики було встановлено наступне: FeNO має високу чутливість, специфічність і добре корелює з еозинофілами мокротиння та провокативними бронхіальними тестами (Smith, 2004; Schleich, 2012; Attanasi, 2016). При аналізі інших інструментальних досліджень для діагностики астми – спірометрії, бронхіальної провокації з тестом на оборотність обструкції бронхів – визначення FeNO показало наявність кореляції з ними (Karrasch, 2017). 

Важливою особливістю астми є її персистуючий перебіг, що характеризується зміною вираженості запалення дихальних шляхів і сили прояву симптомів у різні періоди. До симптомів персистенції варто віднести: часті прояви симптомів (щонайменше 2 епізоди впродовж 6 тижнів), їх тяжкість, що проявляється повторними госпіталізаціями. Дитина може мати стійкі симптоми вже після першого епізоду візингу і потребувати використання бронходилататорів частіше 2 днів на тиждень упродовж більше 1 місяця. Визначення рівня FeNO може бути застосоване для моніторингу стану таких пацієнтів (P.E. Silkoff, M. Laviolette, D. Singh, 2016). У дослідженнях було встановлено, що регулярний контроль рівня FeNO допомагає набагато краще запобігати загостренням, які потребують стаціонарного лікування. Так, підвищення рівня FeNO прогностично вказувало на зменшення ефективності терапії і важливості коригування дози. Такий спосіб допомагає визначити ступінь дії алергену на бронхи у момент виміру і попередити виражену обструкцію ще на початку виникнення запалення (R. Arnold, A. Layton, M. Massanari, 2018).

Згідно з рекомендаціями та настановами (Gina, 2019a), медикаментозну терапію слід відмінити, коли у дитини немає симптомів впродовж 6-12 місяців і функція зовнішнього дихання не порушена (наприклад, без симптомів упродовж усього сезону, коли раніше спостерігалися симптоми). З цього часу ліки застосовують лише за потребою. Часто дитина виконує фізичні вправи не активно і оцінка толерантності до фізичного навантаження є складною, а виконання тесту на відкритому повітрі може бути критерієм для оцінки стану лише через 3-6 місяців після припинення прийому ліків. Такі широкі межі діагностики можуть вплинути на повернення симптомів астми, тоді як визначення рівня FeNO дозволить більш специфічно розпізнати повернення запалення і підібрати необхідну дозу препарату та період прийому.

Для усіх досліджень важливою є їх стандартизація. Сьогодні прийнята наступна шкала для інтерпретації показників FeNO. При низькому рівні (до 25 ppb у дорослих і до 20 ppb у дітей) еозинофільне запалення і ефективність застосування ГКС малоймовірні. При високому рівні FeNO ( більше 50 ppb у дорослих і більше 35 ppb у дітей) еозинофільне запалення найбільш вірогідне, а при клінічних проявах захворювання рекомендовано застосування ГКС. Показники FeNO між 25 і 50 у дорослих (20 і 35 у дітей) інтерпретуються клініцистом з огляду на інші показники, які залежать як від стану, так і від проявів захворювання. У теперішній час на практиці застосовують сучасні прилади для вимірювання FeNO (NIOX VERO). Автори статті мають великий досвід застосування у клінічній практиці цього приладу.

На рівень FeNO можуть впливати різні чинники, такі як: методика виміру, швидкість, з якою видихається повітря, домішки екзогенного та назального оксиду азоту, тип аналізатора, фізикальні данні (вік, зріст, маса тіла, стать), куріння, застосування медичних препаратів, генетичні особливості, наявність атопічних станів, харчування. 

Спектр застосування FeNO досить широкий. Можливе застосування FeNO при діагностиці та лікуванні БА у людей, які не мають відповіді на традиційну терапію і проходять лікування за допомогою моноклональних антитіл до IgE (омалізумаб), IL-5 (меполізумаб) і IL-4 рецепторів (дупілумаб). Згідно з даними дослідження, яке було проведене в Нідерландах, серед хворих, що мають проблеми з контролем астми (загострення більше 3 разів на рік або потреба у госпіталізації через тяжкий перебіг), у 20,5% випадків причиною була саме рефрактерність до стероїдної терапії, що складає 3,6% від усього дорослого населення, що страждає на БА (Hekking, 2018). Таким людям необхідна терапія препаратами моноклональних антитіл. Визначення рівня FeNO дає змогу одночасно підбирати пацієнтів, які не мають відповіді на терапію ГКС, через відсутність зниження рівня оксиду азоту після застосування традиційної терапії, і спостерігати за відповіддю на застосування моноклональних антитіл разом із прогнозуванням перебігу. У рекомендаціях з діагностики і моніторингу тяжкого перебігу БА послідовно пропонується використовувати алгоритм на основі спірометрії та FeNO для визначення пацієнтів із запаленням дихальних шляхів під час їх терапії (GINA, 2019b). Перевага моніторингу рівня FeNO полягає у його доступності на місці проведення терапії, що дозволяє лікарям приймати рішення про лікування під час візиту пацієнта. Без вимірювання рівня FeNO оцінити відповідь на пробний курс моноклональних препаратів досить важко. Застосування цього методу допомагає визначити відповідь на прийом омалізумабу і значно зменшує загальні витрати (Brooks, 2019). Визначення рівня FeNO також може бути корисним для моніторингу рецидиву астми після відміни омалізумабу. Останнім часом дослідження описувало результати лікування пацієнтів, які проходили терапію принаймні 5 років. Підвищення рівня FeNO після припинення прийому омалізумабу прямо співвідносилося зі збільшенням ризику загострень та рецидивів астми (Ledford, 2017). І навпаки, було показано, що визначення рівня FeNO допомогло виявити пацієнтів, які мали стійкий ефект після тривалої терапії. Встановлено зв’язок між рівнем FeNO і покращенням стану пацієнта при терапії омалізумабом. Під час дослідження проводили анкетування пацієнтів щодо основних покращень після прийому омалізумабу протягом 1-4 років і проводили паралелі з рівнем FeNO. Зменшення рівня FeNO корелювало з полегшенням стану пацієнтів (Solidoro, 2019). Роль FeNO при застосуванні моноклональних антитіл продовжує досліджуватися з урахуванням усіх нових даних, що з’являються.

Спектр використання методу вимірювання рівня FeNO поступово стає ширшим, але сьогодні немає достатньої кількості даних для його впровадження в інші клінічні рекомендації.

Оксид азоту – це патофізіологічно один із медіаторів легеневої гіпертензії (J.F. Dummer, M.J. Epton, J.O. Cowan, 2009). Він є найбільш вивченим продуктом NOS. Проте рівень оксиду азоту залежить не тільки від неї, через що зниження активності iNOS не завжди співвідноситься зі зміною його концентрації. У хворих на легеневу гіпертензію рівень FeNO, як правило, низький (F.T. Kaneko, A.C. Arroliga, R.A. Dweik, 1998). Проблема легеневої гіпертензії є значно ширшою і не окреслюється просто недостатністю вазодилататорів, проте інгаляції з оксидом азоту і прийом препаратів, що впливають на процеси, в яких бере участь NO, дає хороший терапевтичний ефект (M. Ozkan, R.A. Dweik, D. Laskowski, 2001). На тлі терапії легеневої гіпертензії зменшується дефіцит оксиду азоту, що можна було б використати з прогностичною метою. Відповідно до даних досліджень, кращий перебіг захворювання мали пацієнти, в яких відповіддю на терапію був ріст рівня FeNO (R.F. Machado, M.V. Londhe Nerkar, R.A. Dweik, 2004). Тому за наявності достатньої кількості клінічних даних можна припустити у майбутньому впровадження у рекомендації щодо діагностики та терапії легеневої гіпертензії моніторинг рівня FeNO як швидкий та цінний метод оцінки ефективності терапії.

Ще одним важливим напрямом досліджень залишається значення рівня оксиду азоту при муковісцидозі і первинній циліарній дискінезії, які мають спільну особливість у зниженні рівня FeNO. За наявності цих захворювань важливе значення має визначення назальної FeNO (J. Lundberg, T. Farkas-Szallasi, E. Weitzberg, 1995). Як відомо, у пазухах носа продукується оксид азоту, концентрація якого змінюється при різних захворюваннях, у тому числі і названих вище (J. Lundberg, S. Nordvall, E. Weitzberg, 1996; J. Palm, P. Graf, J. Lundberg, К. Alving, 2000; L. Balfour, A. Laverty, R. Dinwiddie, 1996). При первинній циліарній дискінезії концентрація назального оксиду азоту у хворих дуже низька, що зумовлено порушенням його виділення (A. Bodini, S. Rugolotto, U. Pradal, 2008). Так само і при муковісцидозі рівень оксиду азоту буде низьким через відсутність виділення iNOS в епітелії дихальних шляхів. На це впливають багато факторів, таких як активність аргінази, рівнень пероксиду водню, процеси денітрифікації, через вплив на які і діють певні види терапії. Завдяки цьому у хворих на муковісцидоз за допомогою моніторування рівня оксиду азоту можна простежити відповідь на лікування препаратами, що впливають на ці процеси. Головною проблемою на даний момент залишається відстутність стандартизації у вимірах рівня назального оксиду азоту, проте є переваги у простоті цього дослідження – його швидкість та неінвазивність, що у майбутньому зможе якщо не замінити повністю, то доповнити діагностичну біопсію для дослідження війок. Тому визначення рівня оксиду азоту при різних станах викликає велику зацікавленість фахівців, але потребує великого об’єму роботи і досліджень перед впровадженням у клінічну практику.

Підсумовуючи усе наведене вище та спираючись на останні рекомендації щодо лікування БА (GINA, 2020), можна відзначити роль вимірювання рівня FeNO у діагностиці алергічного запалення дихальних шляхів. Впровадження сучасних медичних апаратів дозволяє максимально наблизити можливості визначення рівня FeNO (NIOX VERO) для практичної медицини – і для діагностичних, і для лікувальних потреб.

Література

1. Wheatley L.M., Togias A. Clinical practice. Allergic rhinitis. The New England Journal of Medicine. January 2015. 372 (5): 456-63.
2. Thomsen S.F. Atopic dermatitis: natural history, diagnosis, and treatment. ISRN Allergy. 2014: 354250.
3. Sicherer S.H., Sampson H.A. Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. February 2014. 133 (2): 291-307, quiz 308.
4. Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Updated 2015. Global Initiative for Asthma.
5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Updated 2020. Global Initiative for Asthma.
6. Shawn D., Katherine L., FitzGerald J. et al. Reevaluation of Diagnosis in Adults With Physician-Diagnosed Asthma. January 17, 2017.
7. Pelkonen A., Makela M. BMJ Best Practice. 2017.
8. Haccuria A., Michils A., Michiels S., Van Muylem A. Exhaled nitric oxide: a biomarker integrating both lung function and airway inflammation changes. J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 554-9.
9. Guo F., Comhair S., Zheng S. et al. Molecular mechanisms of increased nitric oxide (NO) in asthma: evidence for transcriptional and posttranslational regulation of NO synthesis. J. Immunol. 2000.
10. 1Gustafsson L.E., Leone A.M., Persson M.G. et al. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Comm. 1991; 181 (2): 852-857.
11. Kharitonov S.A., Yates D.H., Barnes P.J. Inhaled glucocorticoids decrease nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 153 (1): 454-457.
12. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2019a.
13. SIGN158. British guideline on the management of asthma. Revised July 2019.
14. Hong J., Bao Y., Chen A. et al. Chinese guidelines for childhood asthma 2016: Major updates, recommendations and key regional data. J Asthma. 2018; 55 (10): 1138-1146.
15. Dweik R.A., Boggs P.B., Erzurum S.C. et al. Interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications: an official ATS clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 602-615.
16. Godar M. Personalized medicine with biologics for severe type 2 asthma: current status and future prospects, 2018.
17. Knowles R.G., Moncada S. Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. March 1994. 298 (2): 249-58. doi:10.1042/bj2980249. PMC 1137932.
18. Zeiger R.S., Schatz M., Zhang F., Crawford W.W., Kaplan M.S., Roth R.M., Chen W. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2011;128: 412-4.
19. Mazurek J.M., Syamlal G. Prevalence of asthma, asthma attacks, and emergency department visits for asthma among working adults-national health interview survey, 2011-2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Apr 6; 67 (13): 377-386.
20. Fletcher M., Jha A., Dunlop W. et al. Patient reported burden of asthma on resource use and productivity across 11 countries in Europe. Adv Ther. 2015; 32: 370-380.
21. Schleich F., Brusselle G., Louis R. et al. Heterogeneity of phenotypes in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine. 2014; 108: 1723-32. doi: 10.1016/j.rmed.2014.10.007.
22. Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 299-310.
23. Bush A., Fleming L. Is asthma overdiagnosed? Arch Dis Child. 2016; 191 (8): 688-689.
24. Pavord I.D., Beasley R., Agusti A. et al. The Lancet Commissions. After asthma: refining airways diseases. Lancet 2017. Published Online September 11, 2017.
25. Smith A.D., Cowan J.O., Filsell S. et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 169: 473-478.
26. Schleich F.N., Asandei R., Manise M. et al. Is Fe(NO50) useful diagnostic tool in suspected asthma? Int J Clin Pract. 2012; 66 (2): 158-165.

…

44. Evidence Supporting the Clinical Value of Mesuaring Exhaled Nitric Oxide (FeNO) in the Diagnosis and Management of Asthma. Circassia White Paper. September 2019.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Педіатрія» № 1 (57) 2021 р.