16 січня, 2025
Діагностика та лікування спадкового ангіоневротичного набряку в педіатричній практиці: український досвід та світові тенденції
Актуальність проблеми спадкового ангіоневротичного набряку (САН) у педіатричній практиці зумовлена значними діагностичними труднощами, тривалим періодом від появи перших симптомів до встановлення діагнозу та потенційно летальними ускладненнями захворювання, оскільки симптоми починаються майже в усіх у дитинстві, але лише одиниці діагностуються. В умовах реформування системи охорони здоров’я України особливого значення набуває своєчасна діагностика орфанних захворювань, до яких належить САН, та забезпечення доступу пацієнтів до сучасних методів лікування. Значна різниця між розрахунковою та фактично діагностованою кількістю випадків САН в Україні свідчить про необхідність підвищення обізнаності медичної спільноти щодо клінічних проявів та особливостей діагностики цього захворювання.
В межах сателітного симпозіуму науково-практичної конференції «Інфекції та імунітет» Анастасія Валеріївна Бондаренко, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії, імунології, інфекційних та рідкісних захворювань Міжнародного європейського університету, та Леся Василівна Беш, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри педіатрії № 2 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, представили спільну доповідь «САН: Українські реалії очима лікаря і пацієнта».
САН належить до орфанних захворювань, що потребують особливої уваги в педіатричній практиці через складність діагностики та потенційно загрозливі для життя ускладнення. Це генетично детерміноване захворювання трапляється із частотою 1:50 000 населення та характеризується аутосомно-домінантним типом успадкування. Своєчасна діагностика має вирішальне значення для прогнозу захворювання, особливо в дитячому віці, коли клінічна картина може бути атиповою та маскуватися під інші патологічні стани.
Патогенетичні механізми САН пов’язані з мутаціями в гені SERPING1, які призводять до порушення синтезу або функції С1-інгібітора (C1-INH). На сьогодні виділяють два основних типи захворювання. При САН першого типу мутації спричиняють практичну відсутність білка C1-INH, тоді як при другому типі білок синтезується, але є функціонально неповноцінним. Раніше також виділяли третій тип САН, проте сучасна класифікація розглядає його як САН із нормальним C1-INH, що зумовлений мутаціями в інших генах. На сьогодні описано близько семи генів, мутації в яких можуть призводити до розвитку цього варіанта захворювання, проте сумарна частка таких випадків не перевищує 1%.
Ключовим медіатором розвитку набряку при САН є брадикінін. C1-INH є потужним регулятором внутрішнього шляху коагуляції, і при його дефіциті або дисфункції відбувається надмірне утворення брадикініну (рис. 1). Крім того, C1-INH бере участь у регуляції системи комплементу. Надлишкова активація і калікреїн-кінінової системи, і системи комплементу призводить до вазодилатації, підвищення судинної проникності та розвитку набряку. Важливо підкреслити, що гістамін не бере участі в цьому патогенетичному каскаді, чим пояснюється неефективність антигістамінних препаратів при САН.
Рис. 1. Патогенетичні механізми САН: внутрішній шлях активації згортання крові та шлях активації комплементу
Епідеміологічні дані в Україні демонструють значну динаміку в діагностиці САН. Якщо на початок 2021 р. було зареєстровано 40 пацієнтів із лабораторно підтвердженим діагнозом, то на сьогодні їхня кількість зросла до 130. Проте, враховуючи популяційну частоту захворювання та чисельність населення України, розрахункова кількість пацієнтів може сягати 800 осіб, що свідчить про значний потенціал для покращення діагностики.
Клінічна картина САН характеризується розвитком набряків різної локалізації, що можуть уражати і шкіру, і слизові оболонки. За результатами опитування пацієнтів, найчастіше локалізаціями перших проявів є нижні та верхні кінцівки, а також абдомінальні напади (27% випадків) (рис. 2). Протягом життя пацієнтів найбільше турбують абдомінальні напади, хоча дошкуляють також набряки статевих органів, язика, шиї та інших локалізацій. Особливу небезпеку становить набряк гортані, який спостерігається у близько 50% пацієнтів протягом життя.
Рис. 2. Локалізація набряків при САН за результатами опитування пацієнтів
Проведений аналіз часових характеристик діагностичного процесу при САН демонструє значну затримку між появою перших симптомів та встановленням остаточного діагнозу (рис. 3). За результатами опитування пацієнтів в Україні, середній вік маніфестації перших симптомів становить 10,5 року, при цьому перші симптоми захворювання у декого з’явилися вже у віці одного року.
Рис. 3. Аналіз затримки діагностики САН
! Значна затримка в діагностиці (в середньому 15 років від появи перших симптомів до підозри на САН та ще п’ять років до лабораторного підтвердження) становить серйозну медичну проблему, особливо в педіатричній практиці, оскільки, незважаючи на те що симптоми з'являються в дитинстві, вони зазвичай діагностуються в дорослому віці, тож треба підвищувати настороженість дитячих спеціалістів.
Міждисциплінарні аспекти діагностики САН потребують особливої уваги з огляду на різноманітність клінічних проявів захворювання. За результатами опитування пацієнтів, найчастіше первинну підозру щодо САН встановлюють алергологи (32% випадків). Однак, враховуючи поліморфізм клінічної картини, у діагностичному процесі беруть участь лікарі різних спеціальностей включно з пульмонологами та отоларингологами. Показово, що імунологи зазвичай залучаються на етапі верифікації діагнозу, оскільки не є лікарями первинного контакту.
Важливим аспектом сучасної діагностики САН в Україні є впровадження програми безкоштовного обстеження пацієнтів. Ця ініціатива суттєво розширила можливості лабораторної діагностики захворювання, яка раніше була доступна переважно за кордоном. Показовим є клінічний випадок пацієнтки, яка у 2013 р., у віці 11 років, була діагностована у Варшаві.
Клінічний кейс 1
Дівчинка, 11 років, звернулася за медичною допомогою у 2013 р. зі скаргами на періодичні набряки обличчя та напади абдомінального болю. З анамнезу відомо, що перші симптоми захворювання дебютували у віці дев’яти років у вигляді нудоти, блювання та нападів інтенсивного болю в животі, що тричі імітували картину гострого живота. У віці десяти років приєднався перший епізод ангіонабряку шкіри обличчя, який характеризувався щільною консистенцією при пальпації та відсутністю типових алергічних проявів – свербежу та кропив’янки. Важливо зауважити про чіткий зв’язок появи набряків із прийомом ібупрофену та стресовими ситуаціями.
Пацієнтка була скерована до спеціалізованого центру у Варшаві, де пройшла комплексне імунологічне обстеження. Лабораторні дослідження виявили значне зниження рівня комплементу С4 (менше 0,08 г/л при референтних значеннях 0,12-0,36 г/л), концентрації C1-INH (0,06 г/л при нормі 0,16-0,33 г/л) та його функціональної активності (31% при нормі 70-130%). На підставі клініко-лабораторних даних встановлено діагноз спадкового ангіоневротичного набряку першого типу.
Особливістю цього випадку є класичний педіатричний дебют захворювання з абдомінальним синдромом та подальшим розвитком характерних ангіонабряків. Незважаючи на повторні епізоди гострого абдомінального болю, пацієнтці вдалося уникнути непотрібних хірургічних втручань, які часто виконуються при несвоєчасній діагностиці цього захворювання. Також варто зазначити про відсутність у пацієнтки загрозливого для життя набряку гортані, який є найнебезпечнішим проявом САН.
Лабораторна діагностика САН потребує комплексного підходу. Хоча для скринінгу використовується визначення С4-компонента комплементу, дослідження демонструють випадки нормального рівня С4 при знижених показниках C1-INH. Тому рекомендовано проведення повного комплексу досліджень, що включає визначення і кількісних, і функціональних показників C1-INH для отримання повної діагностичної інформації.
В Україні впроваджено програму безкоштовної діагностики САН, що стартувала в жовтні 2021 р. Незважаючи на певні логістичні складнощі, пов’язані з воєнним станом, програма успішно функціонує, охоплюючи всі регіони країни. За результатами її реалізації, значно зросла кількість виявлених випадків САН, особливо серед родичів вже діагностованих пацієнтів.
Специфічні характеристики набряків при САН мають важливе диференційно-діагностичне значення. На відміну від алергічних набряків, при САН вони є асиметричними, чітко обмеженими, щільними та болючими при пальпації. Характерним є блідий колір набряклих тканин на відміну від червоного забарвлення при гістамінових набряках. Важливими діагностичними ознаками є відсутність свербежу та супутньої кропив’янки, а також неефективність антигістамінних препаратів та глюкокортикостероїдів.
У педіатричній практиці особливу увагу слід приділяти абдомінальному синдрому як першому прояву САН. Характерними є нападоподібні болі в животі, нудота, блювання, що можуть імітувати гостру хірургічну патологію. Відомі випадки необґрунтованих хірургічних втручань у таких пацієнтів до встановлення правильного діагнозу. Диференційна діагностика з гастроінтестинальними проявами харчової алергії може бути складною, оскільки обидва стани характеризуються нападоподібним перебігом та можуть провокуватися стресовими факторами.
Сучасні підходи до лікування САН базуються на трьох основних стратегіях: купіруванні гострих нападів, короткостроковій профілактиці перед плановими медичними втручаннями та іншими індивідуальними провокуючими факторами, довгостроковій профілактиці у пацієнтів із частими загостреннями. В Україні доступна терапія препаратом C1-INH за програмою державних закупівель. Близько 90% пацієнтів мають доступ до лікування за потребою, що відповідає міжнародним стандартам. За даними опитування, 56,5% пацієнтів завжди мають доступ до препарату, ще 32,6% переважно мають такий доступ.
! Особливо важливим аспектом ведення педіатричних пацієнтів із САН є забезпечення постійного доступу до невідкладної терапії.
Згідно з національними стандартами, пацієнт повинен мати або препарат при собі, або гарантований цілодобовий доступ до нього в найближчому медичному закладі. Це особливо актуально з огляду на можливість розвитку загрозливого для життя набряку гортані та інтенсивність больового синдрому при абдомінальних нападах, що може ускладнювати транспортування пацієнта до лікувального закладу.
Клінічний кейс 2
Хлопчик, 6 років, звернувся з приводу набряків обличчя. Із сімейного анамнезу відомо, що у батька в 2008 р. було діагностовано САН I типу при обстеженні в м. Будапешт, Угорщина. Перший епізод набряку у дитини виник у 2022 р., у віці чотирьох років.
Клінічно набряк характеризувався асиметричним розташуванням на обличчі, мав щільну консистенцію, був чітко відмежований, болючий та мав легкий рожевий відтінок, що відрізняло його від типових гістамінових набряків.
При лабораторному обстеженні виявлено значне зниження рівня комплементу С4 (менше 0,08 г/л при нормі 0,12-0,36 г/л), концентрації C1-INH (0,05 г/л при нормі 0,16-0,33 г/л) та його функціональної активності (19% при нормі 70-130%). На підставі клініко-лабораторних даних та сімейного анамнезу встановлено діагноз спадкового ангіоневротичного набряку I типу.
Пацієнту призначено терапію «на вимогу» препаратом C1-INH при появі симптомів захворювання.
Особливістю ведення цього випадку є важливість забезпечення постійного доступу до препарату, оскільки своєчасність введення критично важлива при розвитку загрозливих для життя станів, зокрема набряку гортані чи інтенсивного абдомінального больового синдрому.
Важливим аспектом терапії є спосіб введення препарату. Близько половини пацієнтів здатні самостійно виконувати внутрішньовенні ін’єкції, водночас вони часто надають перевагу використанню правої руки для введення препарату медичним працівником, зберігаючи ліву руку як запасний варіант для самостійного введення. Третина пацієнтів отримує допомогу від членів родини, решта звертається до медичного персоналу в лікарні або амбулаторно. Проблемним залишається питання введення препарату бригадами швидкої медичної допомоги, які, згідно з нормативними документами, можуть використовувати лише препарати зі свого офіційного переліку.
Аналіз прихильності до лікування виявив, що лише 43,5% пацієнтів застосовують препарат під час кожного нападу, як рекомендовано протоколами. Основними причинами недотримання рекомендацій є економія препарату, страх «звикання» (43% опитаних), технічні складнощі з введенням та віддаленість медичних закладів. Водночас довгострокову профілактику отримують близько 60% пацієнтів, але лише 17,8% дотримуються рекомендованого режиму введення препарату двічі на тиждень. Частина пацієнтів модифікує режим введення, зменшуючи частоту до одного разу на тиждень або застосовуючи препарат нерегулярно.
Показаннями до довгострокової профілактики є наявність в анамнезі хоча б одного епізоду набряку гортані або частота нападів щонайменше один раз на місяць. Препаратом вибору є концентрат плазменного C1-інгібітора, який має універсальні можливості застосування і для купірування гострих нападів, і для коротко- та довгострокової профілактики. Важливим аспектом призначення довгострокової профілактики є оцінювання її впливу на якість життя пацієнта. Деякі хворі регулярне введення препарату можуть сприймати як додаткове навантаження, тоді як інші відчувають більшу безпеку та спокій при профілактичному лікуванні.
Особливої уваги потребує питання доступності лікування в умовах воєнного стану. За результатами опитування, більше 50% проблем із доступом до лікування пов’язані з перебоями в закупівлі ліків. Додатковими факторами є віддаленість медичних закладів, що особливо актуально для великих областей в умовах безпекових обмежень, та тривалість процесу отримання препарату.
! Дослідження впливу стресу воєнного часу на перебіг захворювання показало, що частина пацієнтів засвідчила збільшення частоти та тяжкості нападів на початку війни з подальшою адаптацією, проте у 24% пацієнтів підвищена тяжкість і тривалість нападів зберігаються.
При появі нападу на фоні профілактичного лікування рекомендовано введення додаткової дози препарату. Важливо наголосити, що при набряку гортані, незалежно від наявності препарату вдома та навичок його введення, пацієнт повинен бути госпіталізований. На відміну від алергічних набряків гортані, при САН не рекомендовано введення адреналіну, оскільки його ефективність не доведена при цій патології.
Для підвищення прихильності до лікування необхідна постійна освітня робота не лише серед пацієнтів, а й медичних працівників. Особливу увагу слід приділяти роз’ясненню механізмів дії препарату та спростуванню міфів щодо можливого «звикання». Важливим елементом підтримки є організація шкіл пацієнтів для навчання техніці введення препарату та обміну досвідом між хворими.
Отже, САН залишається актуальною міждисциплінарною проблемою сучасної медицини. Його різноманітні клінічні прояви зумовлюють необхідність настороженості лікарів різних спеціальностей щодо можливості цієї патології у своїх пацієнтів. Особливу увагу слід приділяти педіатричній практиці, оскільки захворювання переважно маніфестує саме в дитячому віці, при цьому характерним є дебют з абдомінальних нападів, що часто призводить до діагностичних помилок та затримки встановлення правильного діагнозу.
Своєчасна діагностика та забезпечення доступу до сучасних методів лікування є ключовими факторами нормалізації якості життя пацієнтів із САН. Проте значною проблемою і досі є порушення прихильності до лікування, зумовлені різними чинниками включно з економічними, логістичними та психологічними аспектами. Це обумовлює необхідність комплексного підходу до ведення таких пацієнтів з обов’язковим включенням організаційних та просвітницьких заходів, спрямованих на підвищення обізнаності й медичної спільноти, і самих пацієнтів щодо особливостей перебігу та сучасних можливостей контролю захворювання.
Підготувала Анна Сочнєва
Тематичний номер «Педіатрія» № 5 (76) 2024 р.
