24 січня, 2017
Пазопаниб в лечении распространенной саркомы мягких тканей
Терапия саркомы мягких тканей (СМТ) представляет собой область значительного научного и клинического интереса. Пазопаниб является мультитаргетным ингибитором тирозинкиназ с доказанным антиангиогенным эффектом. В исследовании II фазы этот препарат продемонстрировал свою активность при лейомиосаркоме, синовиальной саркоме и других типах опухолей мягких тканей, за исключением липосаркомы. В исследовании III фазы PALETTE применение пазопаниба увеличивало выживаемость без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо у пациентов с распространенной СМТ. Эффективность пазопаниба может быть увеличена за счет дальнейших исследований механизма его воздействия, изучения и внедрения рациональных комбинаций с другими препаратами, а также с учетом анализа активности у определенных групп пациентов.
Ангиогенез является ключевым фактором в развитии опухоли. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF) представляют собой центральные звенья в процессе ангиогенеза, кроме того, фактор стволовых клеток (SCF) тесно связан с PDGF и участвует в некоторых других процессах, имеющих решающее значение для развития опухоли. Детальное изучение этих мишеней привело к ряду важных открытий в онкологии.
В семейство VEGF-лигандов входят плацентарный фактор роста, VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D. Эти белки связываются с рецепторами – VEGFR (типы 1, 2, 3), причем VEGFR2 является наиболее важным рецептором VEGF-зависимого ангиогенеза. Активация сигнального пути PDGF происходит за счет связывания PDGF-лигандов (гомодимеры AA, BB, CC, DD и гетеродимер AB) с соответствующими рецепторами PDGFR (которые состоят из субъединиц α и β). Передача сигнала по этому пути инициирует пролиферацию клеток, их миграцию и дифференциацию.
SCF существует в растворимой и мембранно-связанной формах, рецептор SCF (с-Kit или CD117) при взаимодействии с SCF образует димеры и активируется с помощью механизма, сходного с таковым для PDGFR. В норме SCF регулирует кроветворение, пролиферацию и миграцию клеток. Чрезмерная активация этого пути связана с целым рядом заболеваний, таких как острый миелоидный лейкоз, системный мастоцитоз и желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST). Изучение роли SCF в патогенезе GIST, а также одобрение иматиниба в качестве терапии обусловили прорыв в разработке таргетной терапии.
Пазопаниб был выделен путем скрининга из группы соединений-ингибиторов VEGFR2; при помощи прямого ферментативного анализа подтвердилась его способность ингибировать VEGFR1-3. В дальнейших исследованиях установлено, что этот препарат воздействует не только на VEGFR2, но и на VEGFR1-3, PDGFR-α и -β, рецепторы фактора роста фибробластов 1-3, c-Kit, интерлейкин‑2 рецептор, индуцируемый Т-клеточной киназой, лейкоцитспецифическую протеинтирозинкиназу и трансмембранный гликопротеиновый рецептор тирозинкиназы (C-FMS).
В исследование I фазы с эскалацией доз на первом этапе были включены 43 пациента и еще 20 – в фазу увеличения дозы (табл. 1). Плато стационарной концентрации было достигнуто при введении препарата в дозе 800 мг 1 р/день, которая была выбрана для дальнейших исследований. Как и в случае с другими антиангиогенными препаратами, самым частым побочным эффектом 3-й степени для пазопаниба была артериальная гипертензия. Помимо этого, наблюдались диарея, депигментация волос и тошнота, как правило, легкой и умеренной выраженности. Протеинурия, не связанная с азотемией, наблюдалась у 52% пациентов.
По данным МРТ было выявлено значительное изменение кровотока в опухоли под воздействием пазопаниба, также прослеживалась взаимосвязь между его активностью и развитием артериальной гипертензии, что может являться потенциальным фармакодинамическим маркером. Вторичной целью данного исследования была оценка предварительной клинической активности; частичный ответ (ЧО), согласно критериям RECIST, наблюдался у 2 пациентов с почечноклеточной карциномой (ПКК), у 1 больного с опухолью клеток островков поджелудочной железы, а длительная стабилизация заболевания – у 2 пациентов с хондросаркомой и у 1 – с GIST. Впоследствии на основе результатов рандомизированного двойного слепого исследования ІІІ фазы пазопаниб был одобрен при неоперабельной распространенной или метастатической ПКК.
Изучение безопасности и эффективности пазопаниба при распространенной СМТ средней и высокой степени злокачественности проводилось в исследовании II фазы EORTC62043 с участием больных, которые не могли получать химиотерапию (ХТ) или получали не более двух цитостатиков на поздних стадиях заболевания. Пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от типа СМТ. Первичной конечной точкой был показатель 12-недельной ВБП, вторичные конечные точки включали в себя ответ на лечение, ВБП, общую выживаемость (ОВ) и безопасность. Критерием включения больных с определенным гистологическим типом опухоли в дальнейшее исследование была 12-недельная ВБП у >40% представителей подгруппы. Изначально в этом исследовании приняло участие 142 больных (19 с липосаркомой, 42 с лейомиосаркомой, 38 с синовиальной саркомой и 43 с другими опухолями), из них 138 были включены в дальнейшее исследование.
Только 5 из 19 пациентов с липосаркомой достигли первичной конечной точки – 12-недельная ВБП была достигнута у <20%, что означало прекращение дальнейших исследований для этой подгруппы. Набор пациентов в остальные подгруппы был завершен, как и планировалось; из 138 пациентов 12-недельная ВБП достигнута у 8/41 (44%) при лейомиосаркоме, 18/37 (49%) при синовиальной саркоме и 16/41 (39%) при других СМТ. Медиана ВБП составляла 91 день при лейомиосаркоме, 161 при синовиальной саркоме и 91 в группе других СМТ, медиана ОВ для этих подгрупп составила 354, 310 и 299 дней соответственно.
Наиболее частыми побочными эффектами были лейкопения (42%), анемия (75%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы – АСТ (46%) и аланинаминотрансферазы – ALT (50%), протеинурия (51%), также наблюдались артериальная гипертензия (АГ), усталость, гипопигментация и тошнота. Наиболее частыми побочными эффектами 3-4 степени были гипербилирубинемия (6,3%), АГ (7,7%) и усталость (7,7%), АГ у большинства пациентов развивалась в течение 4 недель после начала терапии пазопанибом. Перерыв в приеме препарата был необходим 60% пациентов. В связи с токсичностью 23% пациентов снизили дозу и еще 6% (9 человек) прекратили лечение (в том числе отмечено 4 случая токсичного воздействия 3-й степени на печень).
В мультицентровом международном исследовании III фазы PALETTE проводилась оценка безопасности и эффективности пазопаниба у пациентов с метастатической СМТ, ранее получавших стандартную ХТ. В исследование не были включены пациенты с эмбриональной рабдомиосаркомой, хондросаркомой, остеосаркомой, саркомой Юинга, нейроэктодермальной опухолью, GIST, злокачественной мезотелиомой и смешанной мезодермальной опухолью матки. Основной целью исследования была оценка ВБП. Вторичными конечными точками были ОВ, ВБП, частота общего ответа, время ответа и безопасность.
В исследовании PALETTE приняли участие 369 пациентов, которые рандомизированы в соотношении 2:1 в группы пазопаниба и плацебо соответственно. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 94 участника (25%) прошли курс адъювантной или неоадъювантной ХТ. Кроме того, 342 (93%) пациента ранее получали системную терапию, а 301 (82%) – антрациклинсодержащую терапию. На момент завершения сбора клинических данных (22 ноября 2010 г.) прогрессирование заболевания наблюдалось у 106 пациентов в группе плацебо и у 168 получавших пазопаниб. На основе независимого обзора частота ответа на лечение и стабилизация заболевания отмечались у 14 (6%) и 164 (67%) больных, получавших пазопаниб, и 0 (0%) и 33 (27%) в группе плацебо соответственно (табл. 2). Средняя продолжительность ответа составила 8,4 недели, а медиана длительности ответа – 38,9 недели. Медиана ОВ достигла 12,5 мес в группе пазопаниба и 10,7 мес (8,7-12,8) в группе плацебо. Из 246 пациентов, отобранных в группу пазопаниба, только 7 не получили терапию. В общей сложности 221 пациент прекратил прием пазопаниба, в том числе 167 (70%) из-за прогрессирования заболевания, по сравнению со 118 (96%) пациентами в группе плацебо. В группе пазопаниба 34 участника прервали терапию из-за побочных эффектов (в группе плацебо – 1).
Анализ исследования PALETTE показал, что лучший функциональный статус, меньшая длительность системной терапии, более низкая степень злокачественности опухоли, а также нормальный исходный уровень гемоглобина являются предикторами достижения более длительной ВБП. Пол, возраст, гистологический тип саркомы, наличие метастазов в печени не влияло на результаты лечения. Во всех исследуемых группах (при лейомиосаркоме, синовиальной саркоме или других СМТ) пазопаниб показал преимущество в ВБП по сравнению с плацебо.
Наиболее частыми побочными эффектами в группе пазопаниба были: усталость (65%), диарея (58%), тошнота (54%), потеря массы тела (48%), АГ (41%), снижение аппетита. Самыми распространенными побочными эффектами 3-4 степени (≥5%) в группе пазопаниба были усталость, АГ, снижение аппетита, одышка и диарея. Наиболее частым изменением, выявляемым лабораторно, было увеличение концентрации ферментов печени: повышение уровня АЛТ и АСТ в 10 и 8% случаев соответственно.
Также отмечены побочные эффекты, ранее не наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов с распространенной ПКК: пневмоторакс, венозная тромбоэмболия, снижение фракции выброса левого желудочка. Венозная тромбоэмболия отмечалась у 3 (2%) пациентов в группе плацебо и 13 (5%) в группе пазопаниба. Пневмоторакс – у 8 пациентов (3%), принимавших пазопаниб, и у 1 (1%) в группе плацебо.
Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 3 (2%) пациентов, принимавших плацебо, и у 16 (7%) в группе пазопаниба. Снижение дозы потребовалось 5 (4%) пациентам в группе плацебо в сравнении с 92 (39%) пациентами в группе пазопаниба. В связи с побочными эффектами лечение прекратил 1 пациент (1%), принимавший плацебо, и 34 (14%) из группы пазопаниба.
Необходимо совершенствовать подход к отбору пациентов с СМТ, у которых пазопаниб может быть наиболее эффективен. Разнообразие СМТ препятствует систематической оценке эффективности новых препаратов. Часто предварительные данные по применению препарата поступают из медицинских отчетов и небольшой серии случаев: так, активность пазопаниба была отмечена при саркоме Юинга, эпителиоидной гемангиоэндотелиоме, синовиальной саркоме, солитарной фиброзной опухоли, рабдомиосаркоме, эпителиоидной саркоме, забрюшинной липосаркоме и гемангиоперицитоме. Этот список не является исчерпывающим и, несомненно, будет расширяться, так как большое количество исследований находятся на стадии разработки.
В исследовании PALETTE не показаны различия в чувствительности к пазопанибу в зависимости от гистологического типа опухоли: пациенты с лейомиосаркомой, синовиальной саркомой и другими видами СМТ продемонстрировали эквивалентный ответ на терапию. Пациенты с некоторыми гистологическими подтипами (например, липосаркомой) были специально исключены из анализа, в том числе на основании результатов исследований II фазы.
Одним из перспективных направлений является комбинирование пазопаниба с другими препаратами. Результаты исследования I фазы по изучению неоадъювантной терапии пазопанибом в комбинации с гемцитабином и доцетакселем сообщают о значительной токсичности, но на данный момент проводится ряд исследований по изучению комбинаций пазопаниба с ХТ; вполне вероятно, что некоторые из них окажутся эффективными.
Проведено исследование I фазы с эскалацией доз по изучению комбинации пазопаниба и вориностата (схема «3+3») с генетическим анализом на предмет выявления пациентов со специфическими мутациями TP53 и дальнейшего изучения восприимчивости таких пациентов к терапии. Рекомендуемые ежедневные дозы пазопаниба и вориностата, по результатам исследования, составили соответственно 600 и 300 мг. Клинический успех наблюдался у 19% пациентов. Медиана ВБП и ОВ среди всех 78 больных составила 2,2 и 8,9 мес соответственно. Предварительная анти-VEGF терапия не влияла на эффективность лечения.
Гипоальбуминемия и отсутствие «горячей точки» мутации TP53 были связаны с более низким клиническим успехом. Из 23 пациентов с СМТ у 2 наблюдался ЧО, у 4 – стабилизация заболевания на протяжении 6 мес (то есть 26% клинической эффективности). Медиана ВБП и ОВ составила 2 и 8,3 мес соответственно. При объединенном анализе 23 больных с СМТ и 14 с колоректальным раком увеличение ВБП и ОВ наблюдалось у пациентов с «горячей точкой» мутации TP53, но необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
В настоящее время пазопаниб одобрен для применения у пациентов с распространенной СМТ, ранее получавших ХТ. Приоритет отдается поиску новых комбинаций пазопаниба с другими препаратами, что, предположительно, позволит повысить эффективность терапии.
К примеру, интересным является изучение комбинации с трабектедином, который показал свою активность в отношении лейомиосаркомы. Установление клинико-патологических и биологических маркеров поможет определить пациентов, у которых применение пазопаниба будет наиболее успешным. В целом использование антиангиогенного эффекта – верное направление в лечении пациентов с СМТ, а выявление роли пазопаниба в таргетной терапии данной категории пациентов представляет собой важный шаг вперед.
L.D. Cranmer, E.T. Loggers, S.M. Pollack. Pazopanib in the management of advanced soft tissue sarcomas. Journal of Therapeutics and Clinical Risk Management, 2016.
Перевела с англ. и адаптировала Екатерина Марушко