Предиктивні маркери застосування пазопанібу як терапії першої лінії при раку нирок

Стаття у форматі PDF

Для визначення ефективності та переносимості медичних препаратів найбільш важливими є дані реальної клінічної практики. Автори цього дослідження вивчали показники осіб із нирково-клітинною карциномою, щоб отримати результати, не проаналізовані у попередніх клінічних випробуваннях, у яких брали участь ретельно відібрані пацієнти. Метою дослідження було визначення ефективності лікування, частоти побічних ефектів та предиктивних маркерів терапії на основі аналізу ретроспективних даних пацієнтів із прогресуючими пухлинами нирок, які отримували пазопаніб. 

Дослідники ретроспективно вивчали дані 81 пацієнта, що приймав пазопаніб як препарат першої лінії. Загальну виживаність (ЗВ) та виживаність без прогресування (ВБП) вважали кінцевими точками. Медіана ВБП та ЗВ становила 11,8 міс (95% довірчий інтервал [ДІ] 8,8-22,4) та 30,2 міс (95% ДІ 20,3-41,7) відповідно. Тяжкі побічні ефекти реєстрували лише у 11 (14%) пацієнтів. У пацієнтів молодше 65 років медіана ЗВ була 41,7 міс, в осіб старше 65 років (р=0,008) – 25,2 міс. За результатами дослідження доведено, що відсутність метастазів у печінку, молодший вік (<65 років) та наявність побічних ефектів є незалежними предиктивними маркерами, які подовжують ВБП та ЗВ.

Ключові слова: рак нирок, пазопаніб, метастази у печінку, побічні ефекти, ефективність.

Нирково-клітинна карцинома (НКК) становить лише 2% від усіх онкологічних захворювань [1], проте у структурі ниркових пухлин вона займає 90% [2]. Загальна п’ятирічна виживаність при цьому захворюванні невисока, усього 20-25% [3].

Прогресивним кроком у лікуванні НКК стало застосування низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази з дією на сигнальний шлях судинного ендотеліального фактора росту (vascular endothelial growth factor, VEGF) (сунітиніб, сорафеніб, пазопаніб), які інгібують внутрішньоклітинний домен VEGF-рецепторів (VEGFR). 

Пазопаніб – це пероральний багатомішеневий інгібітор тирозинкінази, що діє на VEGFR, рецептори тромбоцитарного фактора росту (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) та тирозинкіназні рецептори c-Kit [4]. У третій фазі одного із клінічних випробувань, у якому брали участь 450 осіб, пазопаніб суттєво подовжував ВБП на відміну від плацебо (9,2 проти 4,2 міс, відносний ризик [ВР] 0,46, 95% ДІ 0,34-0,62). Крім того, було досягнуто підвищення ЗВ (21,1 проти 18,7 міс), але різниця між групами не була статистично значущою, оскільки пацієнти із групи плацебо переходили до групи пазопанібу (ВР смертності становив 0,91, 95% ДІ 0,71-1,16) [6]. Учасники добре переносили лікування. На основі результатів третьої фази дослідження пазопаніб був затверджений Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (FDA) США у жовтні 2009 року [7], а в лютому 2010 року він також отримав схвалення Європейського агентства лікарських засобів (EMA) [8].

Автори ретроспективно обробили велику базу даних осіб із раком нирок. Метою цього дослідження було виявлення характеристик пацієнтів, що підвищують ефективність лікування пазопанібом під час його повсякденного застосування. Завдання дослідження – проаналізувати ефективність та переносимість пазопанібу, а також визначити фактори, що подовжують ВБП та ЗВ.

Матеріали та методи

Пацієнти

У цій роботі використані дані 2013-2019 років щодо пацієнтів із пухлинами нирок, яких лікували пазопанібом на базі кафедри сечостатевої терапевтичної онкології та клінічної фармакології Національного інституту онкології (м. Будапешт, Угорщина). Дослідження було схвалено Радою з медичних досліджень (21679-2/2016) та Етичним комітетом інституту.

У період із 11 травня 2013 року по 13 березня 2019 року 157 осіб розпочали лікування пазопанібом. Серед них дослідники обрали дані 81 пацієнта, який приймав пазопаніб у якості терапії першої лінії, переніс нефректомію та мав чистоклітинний тип карциноми за даними гістологічного дослідження.

Дані пацієнтів для ретроспективного аналізу отримали з електронної бази даних інституту. У всіх випадках початкова доза пазопанібу становила 800 мг/добу, яку учасники приймали щоденно. Зниження дози або відтермінування лікування здійснювали на розсуд онколога з урахуванням тяжкості побічних ефектів. Терапію продовжували до появи ознак прогресування захворювання, встановлених на підставі RECIST 1.1 (Критерії оцінки ефективності лікування при солідних пухлинах), виникнення непереносимого побічного ефекту або смерті. Стан пухлини оцінювали за допомогою комп’ютерної  або магнітно-резонансної томографії кожні 12 тижнів, а побічні явища реєстрували відповідно до CTCAE 4.0 та 5.0 (Загальні термінологічні критерії побічних явищ).

Результати

Характеристики пацієнтів

Середній вік пацієнтів становив 65,3 року (діапазон – 40-85 років), а співвідношення чоловіків та жінок було 1,9:1. Прогноз захворювання визначали відповідно до настанов Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-Кеттерінга (MSKCC) [12]. Більшість досліджуваних належали до групи із проміжним прогнозом захворювання, а друга за величиною група мала сприятливий прогноз. Усім пацієнтам провели нефректомію, 19  (23%) особам виконали метастазектомію. У 36 досліджуваних метастази виявили під час встановлення діагнозу первинної пухлини (синхронні), натомість як у 45 пацієнтів вони виникли пізніше (метахронні).

Ефективність лікування, предиктивні фактори та побічні ефекти

Середня тривалість терапії пазопанібом становила 16,1 міс (медіана – 8,7 міс, діапазон – 0,3-103,9 міс). У 20 (25%) досліджуваних дозу знизили через побічні явища, а в 11  (14%) осіб лікування було передчасно припинено. На кінець періоду спостереження 1 жовтня 2019 року 17 пацієнтів все ще отримували пазопаніб, у решти досліджуваних терапію припинили через прогресування захворювання (n=48) або смерть (n=16). Найкращим результатом була повна ремісія, яку встановили у 9 (11%) пацієнтів, часткову ремісію виявили у 24 (30%) осіб, стабільний перебіг – у 28 (35%) пацієнтів, а прогресування пухлини – у 6 (7%) осіб. Чотирнадцять (17%) пацієнтів не пройшли або не змогли пройти заключне обстеження. Після терапії пазопанібом застосовували подальші методи лікування та додаткові препарати. Тяжкі побічні ефекти (3-4-го ступеня) реєстрували нечасто: лише в 11 (14%) осіб. Водночас у 32 (39%) осіб не виявили жодних побічних явищ. 

Після медіанного періоду спостереження тривалістю 43,0 міс медіана ВБП становила 11,8 міс, а медіана ЗВ – 30,2 міс. У пацієнтів із метастазами в печінку медіана ВБП була коротшою. До того ж в осіб без ремісії або побічних ефектів показник ВБП також був нижчим. Доведено, що зниження дози та наявність такого побічного ефекту, як діарея, є предиктивними факторами терапії пазопанібом, однак їх не слід вважати незалежними маркерами ВБП. За даними однофакторного аналізу, у пацієнтів, яким знизили дозу, ВБП була довшою.

Суттєвий вплив на ЗВ мали такі фактори: вік пацієнта, наявність метастазів у печінку, зареєстровані побічні ефекти та відповідь пухлини на лікування. Пацієнти, які перебували у групах із сприятливим, проміжним та несприятливим прогнозом, мали неоднакову медіану ЗВ: 31,5 (23,2-46) (n=35), 26,2 (12,9-40) (n=37) та 6,2 (2,9-6,2) (n=7) міс відповідно (p=0,02).

Обговорення

Дослідження було виконане на базі одного клінічного центру та містить ретроспективний аналіз даних пацієнтів із прогресуючою НКК, які приймали пазопаніб протягом 2013-2019 років.

Досліджувані особи із раком нирок належали до старшої вікової групи (медіанний вік – 63 роки), що є типовим для НКК. Співвідношення чоловіків до жінок, яке становило 1,9:1, також можна пояснити міжнародними тенденціями домінування чоловіків серед пацієнтів із НКК [13]. Медіана ВБП досліджуваних становила 11,8 міс, а медіана ЗВ – 30,2 міс, що дещо перевищувало показники, отримані у реєстраційних клінічних випробуваннях препарату (ВБП – 9,2 міс, ЗВ – 22,9 міс) [5, 6]. Слід зазначити, що досліджувана когорта у цьому випробуванні була більш однорідною, ніж у попередніх. Всі пацієнти перенесли радикальну нефректомію та мали чистоклітинний тип карциноми за даними гістологічного дослідження. Водночас показники, наведені у цій роботі, зіставні з результатами раніше опублікованих наукових праць (ВБП – 4,6-12,4 міс, ЗВ – 21-29,9 міс) [10, 14-16]. Корейськими авторами було представлено 40-місячну медіану ЗВ [17], однак вони не обґрунтували настільки довгий період виживаності.

Згідно з аналізом найкращих результатів лікування, показник об’єктивної відповіді пухлини на терапію у цьому дослідженні становив 33%, що зіставно з результатами реєстраційного випробування (32,4%) [6], досліджень COMPARZ (31%) [10] і PRINCIPAL (30%) [15].

В Угорщині зареєстровано два препарати першої лінії для лікування НКК, витрати на які відшкодовує держава: сунітиніб та пазопаніб. За даними проспективного рандомізованого дослідження COMPARZ, метою якого було довести, що пазопаніб не менш ефективний, ніж контрольний препарат, ефективність цих препаратів є майже однаковою [9, 10]. В інших ретроспективних дослідженнях отримано подібні [17] або суперечливі результати [16]. За даними випробування PISCES [11] та корейського ретроспективного дослідження [17], пацієнти краще переносять терапію пазопанібом, ніж сунітинібом. У наведеному дослідженні пацієнти добре переносили лікування пазопанібом, тяжкі (3-4-го ступеня) побічні ефекти реєстрували рідко (лише у 14%), а у 43% осіб не було виявлено жодного небажаного ефекту. Найпоширенішими побічними ефектами були діарея (35%), загальна слабкість (17%), гіпертонія (14%), нудота/блювання (10%) та зниження функції печінки (7%), натомість в учасників реєстраційного випробування найчастіше виявляли діарею (52%), гіпертонію (40%), зміну кольору волосся (38%) та нудоту (26%). Дисфункцію печінки встановлено у 53% осіб [6]. Можливою причиною цієї розбіжності є те, що під час рутинного лікування відсутня систематична реєстрація побічних ефектів на відміну від рандомізованих проспективних клінічних випробувань. У 25% пацієнтів дозу було знижено, що також вплинуло на частоту побічних ефектів. Вищі або подібні частки осіб, яким зменшували дозу, наведені в попередніх працях: у порівняльному дослідженні Motzer et al. (44%) [9], корейському (41%) [17] та угорському (28,9%) [14] дослідженнях. У випробуванні PISCES цей показник становив 13%, однак тут пазопаніб призначали лише протягом 10 тижнів. Невисока частка осіб, яким знижували дозу, є показником доброї переносимості препарату.

Автори додатково вивчали фактори, що впливають на виживаність. Вищі показники ВБП і ЗВ зареєстровано у пацієнтів, у яких не було метастазів у печінку (p=0,003 та p=0,0004 відповідно). Статистичну значущість метастазування у печінку підкреслили також Kim et al. [17], хоча у їхній роботі негативний результат був частково зумовлений метастазами у кістки. У цьому дослідженні кращі результати лікування було отримано у пацієнтів із повною або частковою відповіддю пухлини на препарат (р=0,007). Як і при застосуванні інших інгібіторів тирозинкінази [18-20], наявність побічних ефектів була достовірним предиктивним маркером суттєво тривалішої ВБП (усі побічні ефекти – р=0,0001, діарея – р=0,016). Зниження дози пазопанібу подовжувало ВБП (р=0,016), що підтверджує значущість побічних ефектів. Порівняно високий показник ЗВ зареєстровано у пацієнтів віком до 65 років (р=0,008), ймовірно, тому, що наявні в літніх осіб супутні захворювання та відповідна взаємодія між медичними препаратами ускладнювали їх лікування.

Враховуючи раніше опубліковані роботи, у цьому дослідженні проаналізовано найбільшу кількість пацієнтів з одного центру, що є перевагою випробування. Водночас його недоліком є ретроспективний аналіз даних.

Зважаючи на дані сучасних досліджень, застосування пазопанібу у якості препарату першої лінії при прогресуючій НКК навіть у невідібраних за певними ознаками осіб є ефективною терапією, яку пацієнти добре переносять. При цьому і ЗВ, і ВБП значно подовжуються за умови відсутності метастазів у печінку. Наявність побічних ефектів є незалежним предиктивним маркером довшої ВБП, натомість молодший вік (<65 років) та об’єктивна відповідь пухлини на лікування є незалежними маркерами більш тривалої ЗВ.

Підготувала Анна Сакалош

За матеріалами: Küronya Z., Szönyi M.D., Nagyivanyi K. et al. Predictive Markers of First Line Pazopanib Treatment in Kidney Cancer. Pathol. Oncol. Res. 26, 2475–2481 (2020). https://doi.org/10.1007/s12253-020-00853-9

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (23), 2021 р.