Передракові ураження, рак і спадкові синдроми раку шлунка (продовження)

Продовження. Початок у № 4 (71) на стор. 44-45.

Спадкові синдроми раку шлунка

Описано три основні спадкові аутосомно-домінантні синдроми з ураженням шлунка: спадковий дифузний рак шлунка (HDGC), аденокарцинома шлунка та проксимальний поліпоз шлунка (GAPPS) і сімейний рак шлунка кишкового типу (FIGC; табл.). Кілька інших спадкових пухлинних синдромів характеризуються підвищеним ризиком розвитку раку шлунка, а саме – класичний і ослаблений сімейний спадковий поліпоз, поліпоз, асоційований з MUTYH, синдром Пейтца – Єгерса, синдром ювенільного поліпозу, синдром Лінча, синдром Лі – Фраумені, спадковий синдром раку молочної залози та яєчника і синдром Коудена.

Спадковий дифузний рак шлунка 

HDGC – синдром аутосомно-домінантного раку, що визначається наявністю зародкових мутацій у генах CDH1 або CTNNA1 і характеризується підвищеним ризиком дискогезивного (дифузного) раку шлунка та часточкового раку молочної залози. Сім’ї, які відповідають критеріям генетичного тестування HDGC (табл.), але не мають зародкових мутацій CDH1 або CTNNA1, слід визначати як сім’ї із подібністю до HDGC.

Клінічні особливості. Виникнення HDGC у доведених носіїв мутації є неповним і відрізняється у різних сім’ях. За останніми оцінками, ризик розвитку HDGC становить 42% для чоловіків і 33% для жінок, тоді як протягом життя ризик часточкового раку молочної залози коливається від 42 до 55%. Часові межі прогресування від раннього до розвинутого HDGC є непередбачуваними, тому рекомендується профілактична тотальна гастректомія у молодому дорослому віці, незалежно від результатів ендоскопії. Навіть відповідне ендоскопічне спостереження, а також ендоскопія з удосконаленою візуалізацією, не дозволяють виявити до 80% випадків передракових змін або інвазивних вогнищ карциноми. На момент клінічної картини майже усі пацієнти мають прогресуючу та невиліковну хворобу. Жінкам починаючи з 30 років рекомендується щорічна магнітно-резонансна томографія молочних залоз.

Гістопатологічні дані. Гістопатологічний аналіз матеріалів профілактичних тотальних гастректомій у більшості випадків дає змогу виявити множинні крихітні (від <0,1 до 16 мм) вогнища внутрішньомукозної (pT1a) перснеподібно-клітинної карциноми. Два внутрішньоепітеліальних ураження (pTis) перснеподібно-клітинної карциноми були виявлені лише у носіїв CDH1, а саме in situ SRCC, що відповідає присутності перснеподібних клітин у базальній мембрані, яка замінює нормальні епітеліальні клітини, і пагетоїдному поширенню перснеподібних клітин, що відповідає ряду перснеподібних клітин під збереженим епітелієм залоз і фовеол, але все ще міститься в базальній мембрані. Частка вогнищ внутрішньомукозної карциноми у носіїв CDH1 непередбачувано прогресує, призводячи до дифузної інфільтрації стінки шлунка, дисемінації очеревини та метастазів у віддалених органах. Поширений HDGC має ознаки дискогезивного (дифузного) раку шлунка і не відрізняється від спорадичного, за винятком наявності мультифокальних внутрішньомукозних вогнищ і передракових уражень на слизовій оболонці, віддалених від пухлинної маси. На відміну від раннього HDGC, що складається зі справжніх перснеподібних клітин із «м’яким» фенотипом, розвинутий HDGC демонструє плеоморфні, химерні та дифузно-інфільтративні неопластичні клітини з підвищеною проліферацією та активацією онкогенних явищ. Виявлення «агресивних» гістопатологічних ознак у ендоскопічних біоптатах носіїв CDH1 вказує на прогресуючу хворобу та має бути зазначене у патологічному висновку для швидкого визначення стадії та клінічного втручання.

Імуногістохімічні біомаркери. Відповідно до біалельної інактивації гена CDH1 і підтримки ключової ролі втрати Е-кадгерину для ініціації пухлини, експресія Е-кадгерину зазвичай є аномальною в передракових змінах та інвазивних ракових вогнищах. При HDGC були описані різноманітні моделі експресії Е-кадгерину, включаючи повну втрату експресії, знижену мембранну імунореактивність і «точкове» або цитоплазматичне забарвлення. Слід уточнити, що HDGC може демонструвати збережену імунореактивність Е-кадгерину, а визначення експресії Е-кадгерину не слід використовувати як метод попереднього скринінгу для відбору пацієнтів, які підходять для аналізу зародкових мутацій CDH1.

Диференційна діагностика. Патологія HDGC є унікальною, і необхідна діагностична експертиза як ендоскопічних біоптатів, так і післяопераційних зразків. Зокрема, слід чітко дотримуватися критеріїв для ідентифікації перснеподібно-клітинних вогнищ, щоб знизити ризик надмірної діагностики неспецифічних змін та імітації перснеподібних клітин, таких як трансформація глобоїдів і вакуолізація поверхневого епітелію, ксантоматозних клітин і вторинних артефактів до автолізу клітин. Завжди слід шукати іншу думку незалежного патоморфолога з досвідом роботи в цій галузі.

У пацієнтів з HDGC і синхронним часточковим раком молочної залози та дифузним раком шлунка віддалені метастази можна морфологічно не розрізнити. Імуномаркери, пов’язані з молочною залозою, – це рецептор естрогену, BRST-2 (GCDFP-15) і мамаглобін, тоді як експресія CK20 і HNF4A може сприяти діагностиці раку шлунка.

Аденокарцинома шлунка та проксимальний поліпоз шлунка

GAPPS є аутосомно-домінантним синдромом, пов’язаним із підвищеним ризиком розвитку раку шлунка, що виникає на тлі поліпозу проксимального відділу органа. Генетична причина GAPPS полягає у зародкових мутаціях у промоторі 1B гена APC. Відповідно GAPPS визначається як варіант FAP з ексклюзивним шлунковим фенотипом. Діагностичні критерії GAPPS наведені в таблиці. Щоб розглянути діагноз GAPPS, слід виключити наявність поліпозу в інших частинах шлунково-кишкового тракту.

Клінічні особливості. Пенетрантність GAPPS також не повна, що підтверджується даними «нормальних» ендоскопій в облігатних носіїв літнього віку. Вік виникнення раку шлунка різний, коливається від 23 до 75 років. Шлункові поліпи, що вкривали тіло та дно шлунка, були виявлені вже у віці 10 років. Рекомендації щодо лікування GAPPS слід обирати в кожному конкретному випадку. Клінічна стратегія охоплює ендоскопічне спостереження з біопсією та/або поліпектомією та профілактичну/знижуючу ризик гастректомію.

Гістопатологічні дані. GAPPS характеризується множинними поліпами тіла та дна шлунка. Деякі з яких мають дисплазію фовеолярного типу та гіперпроліферативні аберантні ямки, що відповідають гіперпроліферативним і дезорганізованим оксинтичним залозам навколо шлункових ямок. Інші ураження включають гіперпластичні поліпи, аденоми кишкового та фовеолярного типу з дисплазією низького та високого ступеня, а також змішані поліпи з FGP-подібними, аденоматозними та гіперпластичними ознаками. Аденокарциноми шлунка бувають кишкового або змішаного типу.

Диференційна діагностика. Тривала терапія інгібіторами протонної помпи може спричинити розвиток множинних FGP та спорадичного поліпозу фундальних залоз. Відповідно до клінічних критеріїв для встановлення діагнозу GAPPS (табл.), ендоскопічне обстеження верхніх відділів травного тракту слід повторити після припинення терапії та відповідного інтервалу між лікуванням.

Сімейний рак шлунка кишкового типу

FIGC – синдром аутосомно-домінантного раку, пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку раку шлунка кишкового типу. Діагностичні критерії (табл.) відрізняються залежно від частоти раку шлунка в аналізованій популяції. Генетична причина, що лежить в основі захворювання, повністю не з’ясована, хоча в останніх дослідженнях показано можливість відмінної полігенної причини захворювання.

Клінічні особливості. Нещодавно охарактеризовано клінічний фенотип хворих на рак шлунка, які відповідають клінічним критеріям FIGC. Ризик розвитку раку шлунка протягом життя становить 66% для обох статей, а середній вік на момент встановлення діагнозу – 72 роки, приблизно на 10 років раніше, ніж у пацієнтів із спорадичним раком шлунка кишкового типу. Спектр захворювання широкий, охоплює 18 типів раку, включаючи колоректальний рак і рак молочної залози.

Гістопатологічні дані. Макроскопічні та гістопатологічні ознаки FIGC не відрізняються від таких спорадичного раку шлунка кишкового типу.

Ступінь регресування пухлини після неоад’ювантного лікування аденокарциноми шлунка

Передопераційна (неоад’ювантна) хіміотерапія або комбінована променева та хіміотерапія стали стандартними підходами у разі локальної поширеної карциноми шлунка. Системи оцінювання патологічного регресування пухлини (TRG), метою яких є кількісне оцінювання залишкової пухлини та/або регресивних змін після комбінованої неоад’ювантної хіміопроменевої терапії, слід застосовувати до всіх резекованих зразків.

Однак наявність кількох перевірених систем класифікації TRG призвела до певної плутанини щодо того, яку систему слід застосовувати. Наявність подібних, але не повністю подібних систем TRG може частково пояснити, чому дослідження прогностичного впливу реакції дали змінні результати.

Є багато можливих причин відсутності загальновизнаної системи TRG: 1) відсутність стандартизованих різних методів відбору проб, які могли б призвести до надмірної діагностики повного патологічного регресування пухлини, і це може частково пояснити його різний прогностичний вплив. Має бути проведене повне мікроскопічне оцінювання всієї виразкової/рубцевої ділянки, це обов’язково, якщо пухлина не виявлена в початкових блоках; 2) не всі класифікації враховують оцінювання реакції в локорегіонарних лімфатичних вузлах; 3) відносно низький рівень конкордантності серед патоморфологів при призначенні TRG; 4) системи з більшою кількістю рівнів (більше 4) не дають жодної чіткої прогностичної переваги.

Системи TRG при раку шлунка

Першою спеціальною системою TRG щодо раку шлунка була система Becker, запропонована 2003 р. Вона вимагає гістологічного оцінювання всієї макроскопічно ідентифікованої залишкової пухлини або фіброзних ділянок. Система Becker ґрунтується на відсотковому відношенні життєво важливої пухлинної тканини без інтегрованої оцінки вузлів: TRG1 – повне регресування пухлини (TRG 1a: 0% залишкової пухлини) або субтотальне регресування пухлини (TRG 1b: <10% залишкової пухлини); TRG 2 – часткове регресування пухлини (від 10 до 50% залишкової пухлини); TRG 3 – мінімальне/відсутнє регресування пухлини на ложе пухлини (>50% залишкових пухлинних клітин з ознаками регресування або без них). Нещодавно міжнародна група експертів за допомогою опитування Delphi запропонувала 4-рівневу систему на основі модифікованої системи оцінювання Becker. Новим у цій системі є додавання оцінки відповіді в метастатичних лімфатичних вузлах (повна, часткова або відсутність відповіді у вузлах).

За матеріалами I. Gullo et al. Precancerous lesions of the stomach,  gastric cancer and hereditary gastric cancer syndromes. Pathologica. 2020; 112: 166-185. Doi: 10.32074/1591-951X-166.

Підготував Назар Лукавецький

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (72) 2021 р.