Роль нейротропних вітамінів у регенерації нервів: від експериментів до належної клінічної практики

18.01.2022

Стаття у форматі PDF

Ушкодження та регенерація повсякчас природно відбуваються в периферичній нервовій системі. Якщо баланс цих двох процесів порушується, наприклад, при хронічних захворюваннях, таких як цукровий діабет, ушкодження без належного відновлення спричиняє нейропатію. Ушкодження нерва може мати одну чітко визначену причину, приміром травматичне стиснення або перетин, але в більшості випадків і майже завжди при хронічних захворюваннях діє сукупність причин, як-от розриви, витягування, вібрація, компресія, ішемія, запалення, вплив алкоголю, метаболічні (гіперглікемія) чи токсичні чинники (хіміотерапія), хірургічні втручання, генетичні аномалії, а також дефіцит вітамінів групи В [1-3].

Нерви мають дивовижну здатність відновлюватися; регенерація можлива навіть доти, доки не ушкоджені ≈50% волокон у нерві, що вважається «точкою неповернення». Коли периферичний нерв ушкоджується в центрі (з розривом аксонів), навколишні не нервові клітини ініціюють т. зв. валлерівську дегенерацію (рис.). Протягом одного-декількох днів після травми відбувається деградація (фрагментація) частин аксона. Згодом у місці ушкодження скупчуються макрофаги, які утилізують мієлін і мертві клітини; дистальна кукса нерва дегенерує. Крім того, прилеглі клітини створюють середовище, яке підтримує регенерацію аксонів протягом подальших місяців [4, 5].

Рис. Нейротропні вітаміни групи В можуть запобігти проявам периферичної нейропатії, спрямовуючи процес валлерівської дегенерації на регенерацію та ремієлінізацію (адаптовано за S. Baltrusch [6])

Рис. Нейротропні вітаміни групи В можуть запобігти проявам периферичної нейропатії, спрямовуючи процес валлерівської дегенерації на регенерацію та ремієлінізацію (адаптовано за S. Baltrusch [6])

Деякі вітаміни групи В виявили властивості підтримувати процес регенерації нервів. Вітаміни В1 (тіамін), В6 (піридоксин) і В12 (кобаламін) ще називають нейротропними через їхні важливі функції у нервовій системі. В численних експериментах на тваринах вивчені їхні ефекти на гістологічному чи молекулярному рівні, а в клінічних дослідженнях доведена здатність покращувати функції нервів, а також полегшувати симптоми периферичної нейропатії у різних груп пацієнтів. Нещодавно опублікований систематичний огляд Сімони Балтруш (Simone Baltrusch; Інститут медичної біохімії та молекулярної біології Медичного університету м. Росток, Німеччина) узагальнив наукові факти щодо нейрорегенеративних властивостей окремих вітамінів B1, B6 і B12, а також їхніх комбінацій [6].

Чому це важливо?

Через демографічні тенденції нейродегенеративні захворювання, як-от периферична нейропатія, стають все поширенішими, отже, необхідні ефективні та доступні методи лікування. Яскравим прикладом є цукровий діабет, на який, за даними Міжнародної федерації діабету, зараз страждають 463 млн людей у ​​всьому світі. Нейропатія – одне з найчастіших пізніх ускладнень цього захворювання. Процес дегенерації нервів розпочинається не із прояву цукрового діабету, а вже з порушення толерантності до глюкози. До моменту появи клінічних симптомів діабетичної нейропатії часто вже відбулася значна та незворотна втрата нервів («точка неповернення») [7]. До того моменту, коли діагностовано зниження швидкості нервової провідності мієлінізованих нервових волокон типу Aδ, нейропатія вже прогресує роками, а лікування розпочинається надто пізно. Діагностичний метод конфокальної мік­роскопії рогівки ока, який останнім часом все частіше використовується, дозволяє неінвазивно виявляти зміни в тонких С-нервових волокнах [8, 9]. Раніше щільність периферичних нер­вових волокон можна було визначити лише інвазивно шляхом пункції шкіри та ­подальшого імунофлуоресцентного фарбування, але незалежні дослідження довели, що втраті іннервації шкіри при діабетичній полінейропатії передує ­знач­не скорочення щільності нервів суб­епітеліального сплетення рогівки [10]. Отже, терапевтичні концепції також мають бути переосмислені з погляду вдосконалення діагностики.

Скринінг на нейропатію в кожного пацієнта з порушенням толерантності до глюкози чи клінічними проявами цукрового діабету має стати належною клінічною практикою, адже ефективне лікування існує і коштує не дорожче за цук­рознижувальну терапію. Автори подвійного сліпого рандомізованого контрольованого дослідження дійшли висновку, що нейротропні вітаміни групи В є відправною точкою в лікуванні діабетичної полінейропатії [11]. На додаток до полегшення суб’єктивних симптомів, як-от парестезії, також спостерігалося покращення об’єктивно оцінюваних параметрів, а саме: зниження порогу сприйняття вібрації на другій п’ястковій та плесновій кістках і збільшення швидкості провідності малогомілковим нервом. Інші клінічні дослідження й експерименти на тваринах підтвердили користь постійного введення вітамінів B1, B6 та B12 для лікування діабетичної нейропатії [6].

Ролі різних вітамінів групи В у процесах життєзабезпечення нервових структур неоднакові. Навколо нейротропних властивостей народжуються міфи та з’являються хибні уявлення. Хоча до кінця не зрозуміло, як вітаміни підтримують процеси регенерації, деякі дослідження надали чіткі докази впливу цих речовин на гістологічному, молекулярному та функціональному рівнях.

Вітамін В1

Вітамін В1 (тіамін) має ключову роль як коензим у вуглеводному обміні, який є основним джерелом енергії для нервових волокон. Тіамінпірофосфат необхідний для утворення пірувату в реакціях окисного енергетичного метаболізму, що зрештою зумовлює вироблення аденозинтрифосфату. Крім того, за даними декількох досліджень, тіамін діє як місцевий антиоксидант, захищаючи нерви від окисного ушкодження [6].

Два дослідження на тваринах виявили ефекти вітаміну В1 щодо регенерації нервів. Stracke та співавт. продемонстрували, що вітамін В1 захищає периферичні нерви від ушкоджень, спричинених гіперглікемією, особливо за його призначення на початковій стадії розвитку діа­бету. Швидкість нервової провідності значно зросла після 3 міс лікування вітаміном В1 порівняно з контролем, що було пов’язано зі зниженням утворення кінцевих продуктів глікування [12]. Крім того, Сонг і співавт. виявили, що введення вітаміну В1 після хронічного стиснення дорсальних нервових корінців забезпечує покращення передачі сигналу та водночас знижує підвищену збудливість [13], а це свідчить про регенеративний ефект.

Ці результати підтверджуються дослідженням, проведеним Geng і співавт., яке демонструє, що вітамін В1 сприяє виживанню нейронів мозку у культурі клітин високої щільності [14]. Крім того, дослідження за участю пацієнтів, які страждали на хворобу дефіциту тіаміну, бері-бері, надало гістологічні докази регенеративного ефекту тіаміну. Побачивши кластери шваннівських клітин із регенерованими аксонами (деякі навіть з ­ремієлінізованими), автори дійшли висновку, що вітамін В1 стимулює регенерацію після аксональної або валлерівської дегенерації, яка спостерігається за авітамінозу [15].

Загалом вітамін В1 (тіамін) має ключову роль у процесі регенерації нервів: у нер­вових клітинах він сприяє утилізації вуглеводів для виробництва енергії та захищає їх від окисного стресу, що має наслідком полегшення больових відчуттів і зниження підвищеної збудливості [6].

Вітамін В6

Вітамін В6 (піридоксин) необхідний для метаболізму амінокислот. Зокрема, він бере участь у синтезі нейромедіаторів, як-от ГАМК і серотонін, які передають сигнали в нервовій системі. Вітамін В6 може контролювати вивільнення глутамату шляхом пригнічення пресинаптичного потенціал-залежного входження іонів Ca2+ й активності протеїнкінази С. Окрім того, вітамін В6 може, підвищуючи синтез ГАМК, збалансувати активність збудливих глутаматергічних нейронів. Він також необхідний для синтезу сфінголіпідів – важливих складових мієлінової оболонки, що вкриває нерв [6].

В експериментальних дослідженнях вітамін В6 протидіяв шкідливому ефекту надмірного вивільнення глутамату, який є важливим механізмом ураження нейронів при багатьох неврологічних захворюваннях [16]. Клінічні докази регенеративної функції В6 були отримані в дослідженні за участю пацієнтів із синдромом зап’ястного каналу (компресійна травма нервів), під час якого лікування вітаміном В6 збільшувало швидкість провідності чутливими нервовими волокнами та в такий спосіб зменшувало клінічні симптоми [17].
Отже, вітамін В6 (піридоксин) має ключову роль у синтезі нейромедіаторів, пригнічує вивільнення нейротоксичного глутамату та відновлює функцію чутливих нервів [6].

Вітамін В12

Докази регенеративної функції вітаміну В12 (кобаламіну) є найчисленнішими; вони доступні з 15 експериментальних досліджень. Результати показали, що він сприяє утворенню мієліну та пригнічує реакції валлерівської дегенерації, а також (як вітаміни B1 і B6) є нейропротектором. Кобаламін необхідний для фолатзалежного циклу метіоніну. Якщо кількість В12 не покриває потребу (яка значно збільшується під час регенерації нервів й утворення мієліну), не тільки не можуть утворюватися важливі білки (наприклад, основний білок мієліну), а й накопичується гомоцистеїн, що сприяє окислювальному стресу та ушкодженню. Це може посилити валлерівську дегенерацію та затримати чи навіть унеможливити процеси регенерації [6].

Важлива роль вітаміну В12 у регенерації аксонів через стабілізацію мік­ротрубочок була виявлена при деяких захворюваннях центральної нервової системи. Інший ефект (вплив на рівень стресу ендоплазматичного ретикулуму, ЕР), імовірно, є вирішальним для функціонування периферичної нервової системи. В разі ушкодження нерва, що супроводжується запаленням, стрес EР особливо зростає і перевищує рівень самозахисту, а це спричиняє загибель нейронів [6].

Використовуючи вітамін В12 для регенерації після травми сідничного нерва, Yuan і співавт. продемонстрували, що він не лише значно сприяє функціональному відновленню, а й збільшує кількість мієлінових волокон, їхній діаметр, а також діаметр аксонів [18].

Терапевтичний ефект вітаміну В12 включає активізацію багатьох нейротропних факторів, зокрема фактора росту нервів (NGF) і мозкового нейротрофічного фактора. Посилений кобаламіном білковий метаболізм, як вважають, теж сприяє виживанню та регенерації нервів [6]. У дорослій периферичній нервовій системі доступність нейротрофічних факторів у потрібній кількості та в потрібному місці критично важлива для виживання нейронів. Дослідження доводять, що вітамін В12 підтримує баланс між нейротрофічними факторами, а не лише стимулює їхню експресію [19]. Як показано для центральної нервової системи (але, ймовірно, справедливо і для периферичної), вітамін В12 може знижувати рівні фактора некрозу пухлини-α, а інтерлейкін‑6 і NGF активізувати, сприяючи в такий спосіб регенерації нервів після травми [19]. Інше дослідження продемонструвало, що лікування вітаміном В12 відтермінувало початок діабетичної периферичної нейропатії через посилення експресії гена інсуліноподібного фактора росту‑1 [12].

Тож існують переконливі докази того, що вітамін В12 (кобаламін) має особ­ливо важливу роль у регенерації нервів, сприяє виживанню нервових клітин і ремієлінізації волокон, завдяки чому покращується або навіть повністю відновлюється функція нерва, досягається фізіологічна швидкість провідності сенсорними волокнами [6].

Комбінація вітамінів В1, В6 і В12

Поєднання вітамінів B1, B6 і B12 з їхніми різнобічними регенеративними та нейротрофічними властивостями забезпечує синергію [20], тобто ефекти комбінації перевищують просту суму ефектів окремих вітамінів. Це було підтверджено Jolivalt і співавт., які продемонстрували, що комбінація вітамінів B1, B6 і B12 відновлювала функцію чутливих нервів за цукрового діабету ефективніше, ніж окремі вітаміни B, окрім того, робила це залежно від дози [21]. В експерименті in vitro приріст нерва гангліїв спинного корінця був більшим під впливом комбінації високих доз вітамінів B1, B6 і B12 порівняно з комбінаціями, в яких лише 1 із 3 вітамінів був представлений у високій дозі [22]. В інших дослідженнях [23] також спостерігали прискорену регенерацію нервів під дією комбінації вітамінів B1, B6 і B12.

Отже, С. Балртруш зазначає, що всі 3 виділені вітаміни групи В можуть створити необхідні умови для успішної регенерації нервів (кожен за допомогою індивідуальних механізмів дії). Вітамін B1 сприяє виробленню енергії, необхідної для процесу, й діє як антиоксидант, тоді як вітамін B6 є життєво важливим для синтезу нейромедіаторів та інгібування вивільнення нейротоксичного глутамату. Вітамін В12 значною мірою сприяє виживанню нервових клітин і бере безпосередню участь у ремієлінізації та підтримці мієлінових оболонок [6].


Довідка «ЗУ»

Нейробіон – еталонний В-вітамінний комплекс для парентеральної та пероральної терапії

Нейробіон – оригінальний комплекс вітамінів В1, В6 і В12 у терапевтичних дозуваннях (розробка всесвітньо відомої новаторської компанії Merck). Уперше він був зареєстрований в Австрії у 1962 році та за понад півстоліття здобув заслужене визнання лікарів. Так, за даними аналітичної компанії IQVIA, за дворічний період до травня 2018 року Нейробіон став світовим лідером продажів серед вітамінних комплексів / мінералів і нутрієнтів [24]. Наразі торгова марка Нейробіон належить не менш відомому гіганту фармацевтичної індустрії – Procter & Gamble. В Україні маркетингом препаратів лінійки Нейробіон займається провідна індійська генерична компанія «Др. Редді’с Лабораторіз».

Одна ампула Нейробіону для ін’єкцій (3 мл) містить тіаміну гідрохлориду (вітаміну В1) 100 мг, піридоксину гідрохлориду (вітаміну В6) 100 мг, ціанокобаламіну (вітаміну В12) 1 мг. Одна таблетка Нейробіон містить тіаміну дисульфіду 100 мг, піридоксину гідрохлориду 200 мг і ціанокобаламіну 200 мкг. Дві лікарські форми надають можливість ступеневої терапії та обрання шляху введення залежно від клінічної ситуації, місця лікування і вподобань пацієнта. Нейробіон для ін’єкцій відзначається ще й оригінальною технологією виробництва. Фармакологи Merck домоглися сумісності 3 вітамінів в одній ампулі з мінімальним застосуванням консервантів [25], що забезпечує тривалий термін зберігання без втрати біологічної активності компонентів і зручність застосування (1 ін’єкція замість роздільного введення вітамінів).

Нейробіон зареєстрований як лікарський засіб із показаннями для лікування нев­рологічних захворювань, які супроводжуються дефіцитом вітамінів групи В. До таких захворювань належать діабетична нейропатія, больові синдроми з нейропатичним компонентом (біль у спині, міофасціальні синдроми), біль після інсульту, постгерпетична невралгія тощо.

Екзогенне введення вітамінів В1, В6 і В12 не лише відновлює ланцюжки енергетичного та пластичного обміну в нейронах, як це детально продемонстровано в огляді С. Балтруш [6], а й забезпечує відчутний ефект полегшення симптомів і покращення чутливості при нейропатіях різного походження. Найбільшу доказову базу в цьому напрямі має оригінальний В-вітамінний комплекс Нейробіон, який спеціально досліджувався в клінічних групах пацієнтів із різними неврологічними захворюваннями. Так, рандомізоване подвійне сліпе дослідження DOLOR довело, що одночасна терапія Нейробіоном із нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) є ефективнішою за монотерапію НПЗП у хворих із гострим люмбаго. В результаті лікування 46% пацієнтів у групі Нейробіон + НПЗП досягли суттєвого зменшення болю та функціонального відновлення вже через 3 дні терапії. Згодом терапія з включенням В-вітамінного комплексу зменшувала частоту рецидивів болю в спині майже вдвічі [26].

Оригінальна технологія виробництва, якісна методологія клінічного вивчення та багаторічний досвід застосування роблять Нейробіон еталонним В-вітамінним комплексом для лікування нейропатій різного походження.


Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

NB-22-12-2021-Rx2-7.1

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23-24 (516-517), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

Сучасні можливості нейропротекції та вдосконалення методів лікування пацієнтів із черепно‑мозковою травмою 26.04.2022 Неврологія Сучасні можливості нейропротекції та вдосконалення методів лікування пацієнтів із черепно‑мозковою травмою

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) — це механічне пошкодження м’яких тканин, кісток черепа і внутрішньочерепного вмісту, що супроводжується порушенням функції головного мозку [1]. Після серцево-­судинних та онко­логічних захворювань, власне, ЧМТ як при­чина смерті ­серед населення посідає третє місце, а також є одним з основних чинників втрати здоров’я та інвалідизації у ­всьому світі, особливо серед осіб чоловічої ­статі праце­здатного віку, що зумовлює тяжкий соці­ально-­економічний тягар...

15.02.2022 Неврологія Роль рівня ліпідів крові та ліпідознижувальної терапії у пацієнтів з інсультом і різними ураженнями мозкових артерій

Гіперліпідемія є важливим фактором ризику ішемічного інсульту. За даними досліджень, статини мають переваги у пацієнтів із перенесеним інсультом, а досягнення низького цільового рівня холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) може максимізувати цю користь. У нещодавніх рекомендаціях з інсульту особливу увагу було приділено застосуванню високоінтенсивної статинотерапії та стратегії зниження концентрації ХС ЛПНЩ до цільової в осіб з інсультом. Однак роль ліпідів крові як фактора ризику та ефективність ліпідознижувальної терапії (ЛЗТ) у пацієнтів з різними ураженнями церебральних артерій варіює. Зокрема, ЛЗТ може бути корисною для деяких пацієнтів із хворобою дрібних судин (ХДС), але високоінтенсивну статинотерапію та стратегію зниження ЛПНЩ застосовувати не можна. І навпаки, зазначені методики мають переваги в осіб з атеросклерозом екстракраніального відділу внутрішньої сонної артерії (ВСА). J. S. Kim здійснив огляд останніх рекомендацій з інсульту, щоб краще розібратися у ролі рівня ліпідів крові як чинника ризику при некардіоемболічних інсультах та відмінностях в ефективності ЛЗТ за різних підтипів інсульту. Пропонуємо до вашої уваги основні положення цієї роботи, опублікованої у виданні Journal of Stroke (2021; 23 (2): 149‑161). ...

15.02.2022 Неврологія Ключові аспекти ведення пацієнтів із транзиторною ішемічною атакою

Транзиторна ішемічна атака (ТІА), особливо в гостру фазу, підвищує ризик інсульту: приблизно у чверті пацієнтів перед цією подією спостерігається ТІА. Отже, ТІА надає вузьке вікно можливостей щодо зниження довгострокових ризиків. Мета нової настанови Європейської організації з вивчення інсульту (ESO, 2021) – ​надати клініцистам основані на доказах рекомендації щодо розподілу пацієнтів із ТІА за пріоритетом надання допомоги, обстеження та вторинної профілактики, особливо в гострій фазі. ...