«Квартет» прямих пероральних антикоагулянтів у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь. Практичні аспекти застосування едоксабану

24.09.2022

Стаття у форматі PDF

Терапія пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (ФП) згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC, 2020) відповідає керівним принципам ABC [1]. Трансформуючи англійську абревіатуру в конкретні настанови, маємо чіткі вказівки щодо ведення пацієнтів із різними формами ФП.

  •  А (anticoagulation / avoid stroke): застосування препаратів антикоагулянтної терапії з метою профілактики розвитку ішемічного інсульту / системної емболії (ІІ/СЕ) згідно з критеріями ризику тромбоемболічних ускладнень за шкалою ­CHA2DS2-VASc. Якщо бал ризику ІІ/СЕ за шкалою ­CHA2DS2-VASc у чоловіків ≥1, у жінок ≥2, то призначення антикоагулянтної терапії є беззаперечним незалежно від форми ФП. Препаратами для профілактики ІІ/СЕ є прямі оральні антикоагулянти (ПОАК) або антагоністи вітаміну К (АВК) за умови добре керованої лабораторної оцінки їхньої ефективності відповідно до показника TTR – ​відсотка днів у терапевтичному вікні при цільовому значенні міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) ­2,0-3,0. Ефективною вважається терапія при TTR >70%. Також потрібно оцінити ризик кровотечі за шкалою HAS-BLED [1], змінювані чинники ризику кровотечі мають бути усунені.
  •  B (better symptom control): оцінка симптомів у пацієнта з ФП та визначення стратегії контролю серцевого ритму (кардіоверсія, протиаритмічна терапія або абляція).
  •  С (comorbidities / cardiovascular risk factor management): коморбідність / управління чинниками ризику серцево-­судинних захворювань – ​корекція/терапія супутніх серцево-судинних захворювань і чинників ризику (зміна способу життя: боротьба з ожирінням, регулярні фізичні вправи, зменшення вживання алкоголю тощо).

Для реалізації першого положення ведення пацієнтів із ФП насамперед слід розглядати ПОАК як препарати з доведеною ефективністю та добрим профілем безпеки. Є чотири ПОАК, досліджені в рандомізованих клінічних випробуваннях, які показали принаймні не меншу ефективність порівняно з варфарином за комбінованою точкою інсульт/СЕ [1].

У коагуляційному каскаді основними мішенями для ПОАК є тромбін і фактор Xa, котрий разом із фактором Va розщеплює протромбін (фактор II), який формує тромбін (фактор IIa). Ривароксабан, апіксабан, едоксабан і бет­риксабан – ​це прямі інгібітори фактора Xa. Дабігат­рану етексилат і AZD0837 – ​прямі інгібітори тромбіну. Коагуляційний каскад у підсумку призводить до перетворення розчинного фібриногену на нерозчинний фібрин, що зумовлює формування тромбу. Каталізатором такого перетворення є тромбін (фактор IIa) [2].

Одним із представників ПОАК є едоксабан, зареєстрований 2015 ­року в ­Європі та США для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із неклапанною ФП.

Вибір щодо застосування ПОАК у реальній клінічній практиці насамперед має ґрунтуватися на особливостях фармакокінетики та фармакодинаміки препарату [­3-5]. Зокрема, для ­едоксабану ­характерним є швидкий початок дії – ​1-2 год після прийому їжі (табл. 1).

Таблиця 1. Основні фармакологічні характеристики ПОАК

При пероральному прийомі біо­доступність едоксабану становить 62%, препарат призначається незалежно від прийому їжі, можливе його застосування в подрібненому вигляді, в тому числі через назогастральний зонд [3-5]. На ­всмоктуваність едоксабану суттєво не впливають інгібітори протонної помпи, Н2-блокатори, антациди, що містять алюміній і магній. Препарат має збалансовані шляхи елімінації: в печінці метаболізується не більш як 10%, інша його частина виводиться в незмінному вигляді нирками (50%) і шляхом біліарної секреції (40%) [6]. Період напіввиведення препарату становить 10-14 год [3-5].

Едоксабан характеризується мінімальним спектром фармакологічної взаємодії, оскільки лише 4% препарату метаболізується за участю ферменту CYP3A4. Водночас потрібно враховувати, що в усмоктуванні препарату в кишечнику активну участь бере глікопротеїн Р, тому сумісне застосування зазначеного анти­коагулянту з іншими субстратами цієї транспортної молекули може мати значний вплив на концентрацію едоксабану [1, ­7-9]. Дані щодо фармакологічної взаємодії едоксабану наведено в таблиці 2. Інформацію щодо зниження дози едоксабану на тлі прийому верапамілу та хінідину наведено відповідно до рекомендацій ESC (2020) [1].

Таблиця 2. Основні фармакологічні взаємодії едоксабану

У європейській інструкції із застосування препарату вказано, що прийом верапамілу та хінідину не потребує зниження дози едоксабану. В анотації застосування едоксабану, яка діє на території США, зазначається, що не рекомендовано його сумісний прийом із рифампіцином. Також потенційно можливою є взаємодія едоксабану з кларитроміцином, іншими азоловими антимікотиками (крім кетоконазолу), ВІЛ‑специфічними противірусними препаратами.

Реєстраційним дослідженням, у якому едоксабан у дозі 60/30 мг/добу порівнювався з варфарином, є ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation – ​Trombolysis in Myocardial Infarction 48). Наразі це багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе дослідження ІІІ фази є наймасштабнішим випробуванням, у якому порівнюються ПОАК і варфарин у пацієнтів із ФП, як за кількістю включених осіб (n=21 105), так і за тривалістю спостереження (в середньому 2,8 року) [10, 11].

Випадкові групи пацієнтів були збалансовані за основними клінічними характеристиками та супутньою терапією. Середній вік пацієнтів становив 72 роки, 62% включених у дослідження були чоловіки, середній бал за оцінкою CHADS2 дорівнював 2,8 бала [10, 11]. У пацієнтів групи варфарину показник TTR становив 64,9%, що зіставно з показниками в реальній клінічній практиці згідно з даними міжнародних реєстрів [10, 11]. У цьому дослідженні первинною кінцевою точкою ефективності була частота інсульту та системних тромбоемболічних ускладнень. Основна кінцева ­точка ­безпеки – ​частота великих кровотеч (відповідно до критеріїв ISTH).

У групі застосування едоксабану в дозі 60 мг спостерігали нижчу частоту інсульту та СЕ на 13% порівняно з варфарином, але різниця була статистично незначущою (рис. 1). Крім того, відзначено на 20% менше випадків великих кровотеч для дози едоксабану 60 мг і на 53% менше – ​для дози 30 мг (рис. 2). Частота геморагічного інсульту в пацієнтів, які отримували едоксабан у дозах 60 або 30 мг, була відповідно на 46 і 67% нижчою порівняно з групою варфарину (р<0,001 для обох порівнянь). Частота ішемічного інсульту не відрізнялася в групах варфарину й едоксабану 60 мг, але була на 41% вищою в групі едоксабану 30 мг (р<0,001).

Рис. 1. Інсульт або системна емболія

Рис. 1. Інсульт або системна емболія

Рис. 2. Великі кровотечі

Рис. 2. Великі кровотечі

Майже третина (28%) учасників ENGAGE AF-TIMI 48 мали в анамнезі ІІ або транзиторну ішемічну атаку. У таких пацієнтів очікувано вищим є ризик ішемічних ускладнень і кровотеч, аніж у когорті загалом, але всі виявлені тенденції зберігалися: прийом едоксабану в дозі 60/30 мг асоціювався з меншою частотою великих кровотеч і нижчим на 43% ризиком розвитку геморагічного інсульту (p=0,02), а також відзначено тенденцію до зменшення (на 14%, статистично незначущо) частоти ІІ/СЕ порівняно з варфарином [10, 11].

Ще одна когорта включених у дослідження ENGAGE AF-TIMI 48 – ​це пацієнти із супутньою ішемічною хворобою серця – ​ІХС (n=4510; 21,4%). У ході проведення суб­аналізу в цій групі спостереження виявлено тенденцію до переваг едоксабану 60/30 мг проти варфарину порівняно з пацієнтами без ІХС. Зокрема, в підгрупі з супутньою ІХС зареєстровано на 35% менше випадків розвитку інсульту/СЕ порівняно з пацієнтами без ІХС (p=0,062). У групі едоксабану зареєстровано на 31% менше випадків інфаркту міокарда в пацієнтів з ІХС порівняно з пацієнтами без ІХС (р=0,017). Переваги едоксабану в нижчій дозі над варфарином щодо частоти великих кровотеч не залежали від супутньої ІХС.

У більш як половини (58%) включених у дослідження ENGAGE AF-TIMI 48 пацієнтів діагностовано серцеву недостатність (СН). Хворі на СН характеризуються значним несприятливим профілем чинників ризику, що виражається в більшій частоті випадків серцево-судинної смерті. Проте навіть у пацієнтів із хронічною СН ІІІ-ІV функціонального класу прийом едоксабану асоціювався з меншою частотою геморагічних інсультів [12].

За показника кліренсу креатиніну (КлКр) ­15-49 мл/хв потрібно зниження дози едоксабану до 30 мг/добу. У дослідженні ENGAGE було включено 4074 пацієнти (19% від загальної кіль­кості) з КлКр ­30-50 мл/хв. Аналіз post hoc показав, що при зменшенні КлКр <50 мл/хв ступінь зниження частоти великих кровотеч є більшим (ВШ 0,76; ­0,58-0,98; р=0,036), аніж у пацієнтів із КлКр >­50-95 мл/хв (ВШ 0,89; ­0,75-1,04; р=0,15) [13].

У випробування ENGAGE AF-TIMI 48, як і в інші реєстраційні дослідження основних ПОАК, не включалися пацієнти з КлКр <30 мл/хв. Однак і експертні спільноти, й регуляторні органи допускають застосування едоксабану в зниженій дозі в пацієнтів із КлКр ­15-29 мл/хв. У пацієнтів зі збільшеним КлКр (>95 мл/хв) згідно з даними аналізу рost hoc відзначається тенденція до збільшення числа ІІ/СЕ на тлі прийому едоксабану 60/30 мг порівняно з варфарином [13]. ­Оскільки ­едоксабан на 50% виводиться нирками, посилення ниркової функції теоретично може призводити до підвищеної екскреції препарату та зниження його концент­рації в плазмі. Отримані дані стали обґрунтуванням для настанов Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), згідно з якими прийом едоксабану не рекомендовано пацієнтам із ФП та КлКр >50 мл/хв. На думку ж експертів ESC, отримані в аналізі рost hoc результати не є такими, що обумовлюють подібні обмеження.

Відповідно до клінічної характеристики пацієнтів із ФП та моніторингового спостереження, близько 15% із них потребують черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ) [14]. Однак поєднання антикоагулянтів із подвійною антитромбоцитарною терапією асоціюється з істотним збільшенням ризику геморагічних ускладнень. Водночас стратегія скасування ацетилсаліцилової кислоти та проведення подвійної антитромботичної терапії з ПОАК продемонструвала переваги щодо частоти виникнення кровотеч [­15-17]. Ефективність і безпека едоксабану при подвійній антитромботичній терапії в пацієнтів із ФП та ЧКВ визначалася в дослідженні ENTRUST-AF PCI. Всього в дослідження було включено 1506 пацієнтів, порівнювалися дві тактики лікування: 1) едоксабан 60 мг/добу + інгібітор рецепторів P2Y12; 2) варфарин + інгібітор P2Y12 + ацетилсаліцилова кислота 100 мг (призначалася на розгляд лікаря на період від 1 до 12 міс, медіана потрійної терапії становила 66 днів) [18]. ЧКВ виконувалося в пацієнтів як зі стабільною ІХС, так і внаслідок гострого ­коронарного ­синдрому (52% випадків). У дослідженні ENTUST-AF PCI 92% пацієнтів отримували клопідогрель, 8% – ​тикагрелор або прасугрель. Рандомізація проводилася через 4-5 днів від моменту ЧКВ. Дозу едоксабану корегували за тими самими принципами, що й у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48. Тривалість спостереження становила 12 міс. З огляду на результати ENTUST-AF PCI, як і досліджень з іншими ПОАК (RE-DUAL PCI, PIONЕER AF-PCI й AUGUSTUS [­15-18]), експерти ESC рекомендували дотримуватися такої тактики: після ЧКВ пацієнти з гострим коронарним синдромом повинні отримувати терапію антикоагулянтом (перевагу віддають ПОАК) і клопідогрелем протягом 12 міс, після планового ЧКВ – ​протягом 6 міс.

Високий ризик тромбоемболічних ускладнень мають кардіоверсія та кате­терна абляція, котрі застосовуються для усунення ФП. Тому клінічні дослідження, в яких порівнювали едоксабан і варфарин у цих клінічних ситуаціях, становлять великий інтерес. ENSURE-AF – ​найбільше дослідження, в якому проводилося клінічне порівняння ПОАК (едоксабан 60/30 мг) та еноксапарину/варфарину в пацієнтів, яким виконували кардіоверсію [19]. Включено 2199 пацієнтів (середній вік – ​64 роки, середнє значення ­CHA2DS2-VASc – ​2,6 бала). Кардіоверсія після черезстравохідної ехокардіо­графії (ЧстЕхоКГ) проведена в трохи більш як половини пацієнтів. ­ЧстЕхоКГ та кардіоверсія виконувалися протягом 3 діб від моменту рандомізації. У групі едоксабану пацієнт отримував препарат щонайменше за 2 год до ­кардіоверсії. ­Тактика в групі варфарину/еноксапарину залежала від МНВ: за показника >2,0 ініціація еноксапарину була не потрібна, виконувалася кардіоверсія; за показника <2,0 одночасно з варфарином призначався еноксапарин, який скасовували при досягненні цільових значень МНВ. У пацієнтів другої страти ­ЧстЕхоКГ не проводили, кардіоверсію виконували через 3 тиж терапії едоксабаном або варфарином (МНВ протягом усіх 3 тиж мало перебувати в цільовому діапазоні). Після кардіоверсії пацієнти отримували антикоагулянт упродовж не менш як 4 тиж. Частота тромбоемболічних ускладнень була низькою в усіх групах (табл. 3).

Таблиця 3. Дослідження ENSURE-AF

У рамках дослідження ELIMINATE-AF оцінювалася безпека проведення катетерної абляції з приводу ФП без скасування едоксабану 60/30 мг (група порівняння – ​прийом варфарину без скасування) [20]. Дослідження було порівняно невеликим (n=632). Абляція проводилася найбільше через 18 год після прийому останньої дози едоксабану, наступний прийом – ​не пізніше 6 год після завершення втручання. У групі варфарину абляція проводилася при значеннях останнього показника МНВ від 1,5 до 3,5.

Частота первинної кінцевої точки (серцево-­судинна смерть, ІІ/СЕ) за 3 міс післяопераційного спостереження була незначною (табл. 4).

Таблиця 4. Дослідження ELIMINATE-AF

Певна тенденція до більшого відсотка геморагічних ускладнень у групі едоксабану зумовлена вищою дозою гепарину, котра була використана перипроцедурально. Частота небажаних подій у разі прийому едоксабану зіставна з такою за прийому дабігатрану в дозі 150 мг двічі на добу в дослідженні RE-CIRCUIT (1,6%) й апіксабану 5 мг двічі на добу в дослідженні AFAXA (3,1%), тоді як частота ускладнень у групі варфарину була нижче очікуваної (для порівняння: в дослідженні RE-CIRCUIT вона становила 6,9%, в AFAXA – ​4,4%) [21, 22].

Отже, едоксабан є однією з можливих опцій антикоагулянтної терапії пацієнтів, яким проводиться катетерна абляція з приводу ФП. У рекомендаціях ESC (2020) підкреслено, що це втручання має виконуватися без скасування ПОАК [1].

Підбиваючи підсумки щодо аналізу практичних аспектів застосування едоксабану в пацієнтів із неклапанною ФП, слід зазначити, що цей ПОАК має низку переваг, які зумовлюють його вибір для лікування певних категорій пацієнтів. Насамперед едоксабан демонструє оптимальний профіль безпеки в пацієнтів із хронічною хворобою нирок помірного ступеня тяжкості. У пацієнтів з ІХС прийом едоксабану асоціюється зі зниженням частоти інфарктів міокарда, а також інсультів та епізодів системної тромбоемболії порівняно з варфарином. Мала кількість фармакологічної взаємодії гарантує безпеку й ефективність його призначення поліморбідним пацієнтам, які отримують значну кількість лікарських препаратів.

На фармацевтичному ринку України едоксабан представлено препаратом ­Едоксакорд 60/30 мг виробництва АТ «­Київський вітамінний завод». Його біоеквівалентність препарату Lixiana німецького виробництва доведено в клінічному випробуванні в умовах одноразового перорального прийому здоровими добровольцями.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 9 (526), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

03.12.2023 Кардіологія Менеджмент пацієнтів з ендокардитом

Інфекційний ендокардит (ІЕ) є серйозною проблемою системи охорони здоров’я в усьому світі. Через пов’язану з ІЕ високу захворюваність і смертність визначення ефективних стратегій його профілактики та лікування нині перебуває в центрі уваги дослідників. Як наслідок, із моменту публікації настанови з менеджменту хворих на ендокардит Європейського товариства кардіологів (ESC, 2015) дослідники отримали нові цікаві дані, що стали вагомою підставою для оновлення цього документа. Робоча група ESC (2023) мала на меті критично оцінити чинні профілактичні, діагностичні й терапевтичні підходи, зокрема співвідношення користі й ризику, для надання оновлених рекомендацій на допомогу лікарям у прийнятті клінічних рішень під час ведення пацієнтів з ІЕ. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення цієї настанови, опублікованої у виданні European Heart Journal (2023; 44, 3948‑4042)....

03.12.2023 Кардіологія Серцева недостатність як чинник ризику інсульту

Серцева недостатність (СН) є однією з основних причин смерті в усьому світі. Попри високу частоту інсульту в пацієнтів із СН, досі точаться суперечки щодо того, чи є, власне, СН чинником ризику інсульту. У попередніх дослід­жен­нях переваги варфарину для профілактики інсульту в пацієнтів із СН нівелювалися ризиком кровотечі. В епоху вітамін К-незалежних пероральних антикоагулянтів (НОАК) із низьким профілем кровотечі можна очікувати ефективнішої профілактики інсульту в пацієнтів із СН завдяки селективній антикоагулянтній дії. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Woohyeun Kim and Eung Ju Kim «Heart Failure as a Risk Factor for Stroke»опублікованої у Journal o Stroke (2018;20(1):33‑45, у якій проаналізовано зв’язок між гострим порушенням мозкового кровообігу і СН, що може бути нетрадиційним чинником ризику та потенційною метою втручання для профілактики інсульту....

03.12.2023 Кардіологія Потрійна антигіпертензивна терапія: як оптимізувати результат

Лікування артеріальної гіпертензії (АГ) є непростим завданням, особливо за наявності у таких пацієнтів чинників ризику, коморбідної патології, що викликають чимало запитань і труднощів щодо призначення оптимальної медикаментозної терапії. Зокрема, який клас блокаторів ренін-альдостеронової системи (РАС) застосувати в межах стартової комбінованої терапії, як комбінувати препарати та що робити, якщо не вдалося досягти цільового рівня артеріального тиску (АТ)? Відповіді на ці та інші запитання представила у своїй доповіді у межах ХХIV Національного конгресу кардіологів України (2023) докторка медичних наук, професорка Катерина Миколаївна Амосова....

03.12.2023 Кардіологія Ведення пацієнтів із хронічною ішемічною хворобою серця

Ішемічна хвороба серця (ІХС) виникає внаслідок абсолютного або відносного порушення кровопостачання міокарда через ураження коронарних артерій (КА) серця. Постійна нестача кровопостачання у тій чи іншій ділянці серця спричиняє розвиток хронічної ІХС, що може призвести до раптової аритмії, оклюзії КА, інфаркту міокарда (ІМ) та навіть летальних випадків. Тож діагностика, адекватне лікування та належний догляд таких пацієнтів є дуже важливими. Американська асоціація серця (AHA, 2023) разом з Американською колегією кардіологів (ACC, 2023) у співпраці з провідними медичними спільнотами* розробили настанову щодо ведення хворих на хронічну ІХС, яка об’єднує вже наявні рекомендації та останні наукові докази. ...