29 жовтня, 2024
Антитромботична терапія едоксабаном при фібриляції передсердь та ішемічній хворобі серця
Фібриляція передсердь (ФП) є досить поширеним станом серед пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (АССЗ). Вибір оптимальної антитромботичної терапії для такої категорії хворих є складним завданням (Capodanno et al., 2019; Angiolillo et al., 2021). Пацієнти із ФП потребують пероральних антикоагулянтів для запобігання інсульту чи системній емболії, тоді як для попередження ішемічних подій у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) показана антитромбоцитарна терапія. Водночас комбіноване застосування антиагрегантної та антикоагулянтної терапії у пацієнтів із ФП і супутньою ІХС підвищує ризик кровотечі (Dewilde et al., 2013; van Rein et al., 2019). Пропонуємо до уваги читачів адаптований переклад статті Min Soo Cho та співавт. Edoxaban Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Stable Coronary Artery Disease, опублікованої у журналі The New England Journal of Medicine 1 вересня.
За останнє десятиліття згідно з результатами декількох клінічних випробувань оцінено дію різних пероральних антикоагулянтів, що не містять вітаміну К, у пацієнтів із ФП одразу після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) або гострого коронарного синдрому (Gibson et al., 2016; Cannon et al., 2017; Lopes et al., 2019; Vranckx et al., 2019). На основі результатів цих випробувань у сучасних клінічних рекомендаціях визначено комбіноване застосування прямого перорального антикоагулянта й інгібітора P2Y12 протягом 6-12 міс після ЧКВ або серцевої події як найсприятливіший варіант профілактики тромбозу (Valgimigli et al., 2018; Virani et al., 2023; Byrne et al., 2023; Hindricks et al., 2021). Крім того, в цих самих рекомендаціях запропоновано застосування монотерапії пероральними антикоагулянтами в ранній період після подвійного антитромботичного лікування; однак докази такого використання обмежені (Matsumura-Nakano et al., 2019; Yasuda et al., 2019).
Дослідження, під час яких оцінювали довгострокові антитромботичні стратегії (одне із застосуванням варфарину, інше – ривароксабану) в пацієнтів із ФП та ІХС, продемонстрували нижчу частоту кровотечі за монотерапії пероральними антикоагулянтами, ніж при комбінованій терапії, що включає один антиагрегант (Matsumura-Nakano et al., 2019; Yasuda et al., 2019). Однак обидва випробування припинили передчасно, а в дослідженні ривароксабану не використовувалася стандартна доза препарату, затверджена в усьому світі (Yasuda et al., 2019).
Min Soo Cho та співавт. провели багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження з метою порівняння частоти розвитку несприятливих подій на тлі лікування едоксабаном проти застосування едоксабану з антиагрегантом у пацієнтів із ФП і стабільною ІХС (визначеною як ІХС, котру раніше лікували реваскуляризацією або медикаментозно).
Матеріали та методи
До випробування залучили пацієнтів віком >18 років із ФП із високим ризиком тромбоемболії (визначеної за шкалою CHA2DS2-VASc >2 балів) і супутньою стабільною ІХС. Стабільна ІХС визначалася як хронічний коронарний синдром, котрий раніше лікували за допомогою ЧКВ чи аортокоронарного шунтування (АКШ) щонайменше за 6 міс до включення до дослідження, або гострий коронарний синдром, що раніше лікувався ЧКВ або АКШ щонайменше за 12 міс до включення, або анатомічно підтверджена ІХС, котра лікується лише медикаментозно. Ризик кровотечі оцінювали за шкалою HAS-BLED (від 0 до 9 балів), причому що вищим був бал, то більшим є ризик кровотечі (Pisters et al., 2010).
Критерії виключення: наявність протипоказань до антитромботичних препаратів, включаючи тяжкі супутні захворювання або високий ризик кровотечі, внутрішньочерепний крововилив в анамнезі, штучні серцеві клапани, помірний або тяжкий мітральний стеноз, а також тяжка дисфункція печінки чи тяжка ниркова недостатність.
Учасників дослідження рандомізували у співвідношенні 1:1 для отримання чи монотерапії стандартною дозою (60 мг/добу) едоксабану, чи подвійної антитромботичної терапії, яка включала стандартну дозу едоксабану та один антиагрегант (або аспірин, або інгібітор P2Y12, тобто на розсуд лікуючого лікаря). Показаннями для зменшення дози едоксабану до 30 мг/добу були кліренс креатиніну від 15 до 50 мл/хв, маса тіла ≤60 кг, використання інгібіторів Р‑глікопротеїну.
Ефективність лікування оцінювали на початку дослідження та через 6 і 12 міс після рандомізації.
Первинною кінцевою точкою були випадки несприятливих клінічних подій через 12 міс після рандомізації, визначені як сукупний показник, що включав смертність від будь-якої причини, інфаркт міокарда, інсульт, системну емболію, незаплановану термінову реваскуляризацію або значну кровотечу чи клінічно значущу незначну кровотечу (за визначенням Міжнародного товариства з тромбозу та гемостазу) (Schulman et al., 2005). Вторинна кінцева точка включала окремі компоненти первинного результату, тромбоз стента, сукупність великих ішемічних подій (смерть від будь-якої причини, інфаркт міокарда, ішемічний інсульт або системна емболія), сукупність випадків значної кровотечі або клінічно значущої невеликої кровотечі, смертельну кровотечу, значну кровотечу, а також будь-які випадки кровотеч (Mehran et al., 2011; Chesebro et al., 1987).
Результати
Всього рандомізовано 1040 пацієнтів, середній вік яких склав 72,1±8,2 року, 22,9% хворих – жінки. Серед пацієнтів, котрі зазнали рандомізації, 683 (65,7%) раніше проходили коронарну реваскуляризацію (ізольоване ЧКВ – 88,7%; ізольоване АКШ – 8,3%; і ЧКВ, і АКШ – 2,9%), а 357 (34,3%) мали анатомічно підтверджене захворювання коронарних артерій, яке лікували лише медикаментозно. Загалом 55,3% пацієнтів мали пароксизмальну форму ФП, а 44,7% – постійну. Середня оцінка CHA2DS2-VASc становила 4,3±1,5 бала, а середня оцінка HAS-BLED – 2,2±0,8 бала.
Лікування та подальше спостереження
До рандомізації 44,6% хворих отримували подвійну антитромботичну терапію, 45,2% – лише пероральні антикоагулянти, а 8,9% – тільки антитромбоцитарну терапію. Після рандомізації 521 із 524 пацієнтів (99,4%) у групі монотерапії едоксабаном і 514 із 516 хворих (99,6%) у групі подвійної антитромботичної терапії розпочали призначене їм антитромботичне лікування. Едоксабан у дозах 60 і 30 мг приймали 57,5 та 42,5% пацієнтів відповідно. У групі подвійної антитромботичної терапії 319 хворих (61,8%) отримували аспірин, 195 (37,8%) – клопідогрель.
Первинні та вторинні результати
Через 12 міс після рандомізації подія первинної кінцевої точки відбулася в 34 із 524 пацієнтів (6,8%) у групі монотерапії едоксабаном і в 79 із 516 хворих (16,2%) у групі подвійної антитромботичної терапії. Кількість випадків, які потребували додаткового втручання, щоб уникнути небажаних наслідків, через 12 міс при монотерапії едоксабаном (порівняно з подвійною антитромботичною терапією) становила 10,6 (95% довірчий інтервал (ДІ) 6,1-15,2).
Сукупна частота окремих компонентів первинного результату виявилася схожою в обох групах. Кумулятивна частота серйозних ішемічних подій (комбінація смерті, інфаркту міокарда, ішемічного інсульту або системної емболії) через 12 міс складала 1,6% у групі монотерапії едоксабаном і 1,8% – у групі подвійної антитромботичної терапії. Сукупна частота будь-якої ішемічної події через 12 міс також виявилася схожою в групах дослідження.
Розрахункова кумулятивна частота масивної кровотечі або клінічно значущої невеликої кровотечі через 12 міс становила 4,7% у групі монотерапії едоксабаном і 14,2% – у групі подвійної антитромботичної терапії. Розрахункова кумулятивна частота великих кровотеч через 12 міс складала 1,3% у групі монотерапії едоксабаном і 4,5% – у групі подвійної антитромботичної терапії (коефіцієнт ризику 0,32; 95% ДІ від 0,14 до 0,73).
Обговорення
В багатоцентровому рандомізованому дослідженні, під час проведення котрого оцінювали дві довгострокові антитромботичні стратегії у пацієнтів із ФП і стабільною ІХС, ризик первинного чистого клінічного результату, визначеного як сукупний показник, що включав смертність від будь-якої причини, інфаркт міокарда, інсульт, системну емболію, незаплановану термінову реваскуляризацію або значну кровотечу, або клінічно значущу незначну кровотечу, виявився нижчим за монотерапії стандартною дозою едоксабану, ніж у разі використання подвійної антитромботичної терапії едоксабаном й антиагрегантом. Установлено, що такий результат зумовлювався здебільшого меншою частотою кровотеч. Частота ішемічних подій та смертність виявилися схожими в обох групах дослідження.
Ефективність антитромботичної терапії, рекомендованої чинними настановами для використання одразу після ЧКВ або гострого коронарного синдрому в пацієнтів із ФП, підтверджувалася низкою рандомізованих досліджень (Gibson et al., 2016; Cannon et al., 2017; Lopes et al., 2019, Vranckx et al., 2019), під час проведення котрих оцінювали комбінацію стандартних доз прямих пероральних антикоагулянтів для профілактики інсульту в пацієнтів із ФП. Ці випробування були розроблені для оцінки результатів безпеки (тобто випадків кровотечі), але не для достовірної оцінки міжгрупових відмінностей щодо результатів ішемії. Однак у клінічних рекомендаціях надано пораду використовувати прямі пероральні антикоагулянти разом з інгібітором P2Y12 після ЧКВ або гострого коронарного синдрому як бажаний антитромботичний режим у таких пацієнтів із високим ризиком (Valgimigli et al., 2018; Virani et al., 2023; Byrne et al., 2023; Hindricks et al., 2021).
З іншого боку, незначна кількість клінічних випробувань включала пацієнтів із ФП і супутньою ІХС у хронічній стабілізованій фазі (Matsumura-Nakano et al., 2019; Yasuda et al., 2019). З огляду на те що відносний ризик ішемії та кровотечі після ЧКВ або гострого коронарного синдрому є досить частим явищем, то для такої категорії пацієнтів необхідний особливий підхід щодо зниження ризику кровотечі та профілактики ішемічних подій одночасно. Дослідження OAC-ALONE не продемонструвало переваги застосування пероральних антикоагулянтів окремо порівняно з їхнім комбінованим прийманням разом з антиагрегантами (Matsumura-Nakano et al., 2019). Однак у цьому випробуванні застосовувався переважно варфарин, а результати є суперечливими через передчасне припинення його прийому. Дослідження AFIRE показало, що монотерапія ривароксабаном не поступається комбінованій терапії ривароксабаном і антитромбоцитарній терапії щодо ішемічних наслідків, крім того, вона є ліпшою з огляду на наслідки кровотечі (Yasuda et al., 2019). Під час проведення випробування AFIRE оцінювали переважно хворих із низьким ризиком кровотечі, а також використовували місцево схвалену, а не стандартну дозу ривароксабану (15 або 10 мг/добу), що обмежує можливість узагальнення результатів наукової розвідки для іншої популяції пацієнтів.
Як і попередні результати, це дослідження продемонструвало, що монотерапія едоксабаном є кращою за подвійну антитромботичну терапію щодо сукупної частоти побічних клінічних подій через 12 міс. Такий підхід забезпечив клінічну перевагу зменшення випадків кровотечі без очевидної різниці щодо основних ішемічних подій між дослідними групами.
Висновки
В пацієнтів із ФП і стабільною ІХС монотерапія едоксабаном сприяла зниженню ризику комбінованого показника смертності від будь-якої причини, інфаркту міокарда, інсульту, системної емболії, незапланованої термінової реваскуляризації або великої кровотечі чи клінічно значущої невеликої кровотечі через 12 міс (порівняно з подвійною антитромботичною терапією).
Min Soo Cho et al. Edoxaban Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Stable Coronary Artery Disease. NEJM, September 1, 2024.
DOI: 10.1056/NEJMoa2407362.
Реферативний огляд підготувала Людмила Суржко
Довідка «ЗУ»
В Україні едоксабан представлений таблетованим препаратом Едоксакорд у дозуванні 60 і 30 мг виробництва АТ «Київський вітамінний завод». Препарат має доведену ефективність, сприятливий профіль безпеки та рекомендований до застосування в разі таких станів:
- для профілактики інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною ФП та одним / декількома факторами ризику, як-от стійка серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, вік >75 років;
- для лікування та профілактики рецидивів тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії у дорослих.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (579), 2024 р
