Стрес-індукована депресія та шизофренія із симптомами депресії: чи необхідна профілактика деменції?

16.12.2022

Стаття у форматі PDF

У межах науково-практичної конференції «Неврологія, психіатрія та наркологія у сучасному світі: глобальні виклики та шляхи розвитку», яка успішно відбулася 6‑8 жовтня 2022 року в онлайн форматі, було розглянуто надзвичайно актуальні питання розвитку когнітивної дисфункції за депресії та рецидиву шизофренії в умовах війни. Пропонуємо до вашої уваги огляди доповідей, що відображають кваліфікований погляд фахівців на можливі профілактичні та терапевтичні стратегії збереження безцінної когнітивної функції.

Депресія та антидепресанти: чи є можливість запобігти деменції?

Керівник Центру нейро­когнітивної реабілітації комунального некомерційного підприємства (КНП) «­Обласний клінічний заклад з надання пси­хі­ат­ричної допо­моги» Запорізької обласної ради, лікарка-­психі­атриня, невро­логиня вищої категорії, к.мед.н. Наталія Валеріївна Чередніченко привернула увагу авдиторії до стрес-­індукованих розладів, які можуть бути потужними чинниками розвитку деменції, відповідно до огляду результатів проспективних обсерваційних когортних досліджень ветеранів Другої світової ­війни, війни в Афганістані та ­Іраку. Порівняльний аналіз чинників ризику деменції у цивільного і військового населення допоміг сформувати певні закономірності: у когорті ­ветеранів і цивільних інсомнія збільшує ризик деменції протягом наступних 7‑9 років в 1,19 раза, черепно-мозкова травма (ЧМТ) – ​у 2,2 раза, посттравматичний стресовий розлад (ПТСР) – ​у 2,1 раза, а стрес-індукована депресія – ​у 2,5 раза.

У процесі аналізу вікових характеристик учасників встановлено, що зі збільшенням віку ветеранів або ­цивільних підвищувався ризик розвитку деменції, що відповідає загально­популяційній тенденції. Проте вкрай важливим було виявлення впливу кумулятивного ефекту кількох чинників, які спричиню­вали суттєве підвищення ризику деменції.

Додатково проаналізовано ключові відмінності військового і цивільного населення. У групі військових найбільший ризик деменції був пов’язаний саме із ЧМТ середнього та тяжкого ступенів, тоді як у групі цивільних – ​із депресією. При цьому дослідники зауважили, що ті, хто приймав антидепресанти (АД), без розвитку повноцінної клінічної ремісії мали такий самий ризик депресії, як і ті, хто не отри­мував терапії АД (Raza et al., 2021).

Спікерка акцентувала увагу на важливості розуміння біо­логічних змін у мозку під дією пролонгованого стресу для надання якісної терапевтичної допомоги під час війни. Гіпо­таламо-гіпофізарно-наднирникова система бере участь у генерації відповіді на пролонгований стрес, спричиняючи надходження до кров’яного русла основного медіатора стресу – ​­кортизолу, а також інгібуючи експресію нейротрофічного ­фактора ­мозку (BDNF), внаслідок чого відбувається порушення функції нейро­пластичності, наприклад при навчанні. Тобто збільшення синтезу кортизолу та зменшення експресії BDNF призводить до атрофії гіпокампа та префронтальної кори – ​критичних зон мозку щодо розвитку депресії.

Проте розвиток депресії відбувається лише за умови наявності генетичної вразливості мозку, а саме наявність S-типу білка – ​транс­портера серотоніну (SERT). Із зазначеним ­білком пов’язують патологічну, «неякісну» ­роботу серотонінергічної системи в мозку, залу­ченої до оброблення емоційної інформації.

До того ж внаслідок зменшення експресії BDNF відбувається патологічне функціону­вання норадренергічної та ­дофамінергічної систем. Створення дефіциту вказаних нейро­медіа­торів за депресивного епізоду в зонах мозку, які відповідають за емоційний і когні­тивний процеси, призводить до ­клінічної мані­фестації емоційних та когнітивних порушень під час депресії (Stahl, 2013).

Патогенетичний зв’язок між депресією та деменцією спробували пояснити японські та американські вчені, які запропонували ­теорію «запальної нейродегенерації». Її основою стали результати численних експериментальних досліджень останніх років, які свідчать про наявність ознак нейрозапалення за різних психічних розладів, зокрема при депресії.  ­Встановлено порушення балансу про- та проти­запальних інтерлейкінів (наприклад, інтерлейкін [ІЛ-] 1β та ІЛ‑6, фактор некрозу пухлин α), що є наслідком активної роботи гіпоталамо-­гіпофізарно-наднирникової системи в умовах пролонгованого стресу і продукції глюкокортикоїдів. Кінцевим результатом описаних явищ є зниження рівня BDNF та серо­тоніну, що призводить до хронізації порушень, наслідком яких є розвиток депресії, та до підвищення ризику майбутньої деменції. 

За умови недостатньо ефективної терапії депресії активація прозапальних інтерлейкінів може призвести до ініціації процесу амілоїдо­генезу, внаслідок чого відбувається накопичення токсичного для мозку амілоїду β, який згодом спричиняє процес нейродегенерації та атрофії в зонах мозку, що є стратегічно важливими для когнітивного функціону­вання (наприклад, у зоні гіпокампа) (Tetsuka, 2021). 

Накопичення амілоїду β, нейро­дегенерація та атрофія згаданих зон мозку маніфестує у вигляді клінічних ознак хвороби Альцгеймера (ХА) – ​порушення епізодичної пам’яті.

Зважаючи на зазначені механізми, вибір АД для лікування пацієнтів має ґрунтуватись на фармакодинамічних власти­востях препаратів. Так, наприклад, вортіоксетин – ​серотонін­ергічний АД, який вибірково блокує серотоніновий транс­портер та моделює постсинаптичні серотонінові рецептори, особливо 3-го типу (5-HT‑3). Їх блокада призводить до глута­мат­ергічної стимуляції збуджувальних нейро­медіаторів: дофа­міну, норадреналіну, ­гістаміну та ацетилхоліну, які беруть активну участь у когнітивних процесах у мозку (Stahl, 2013).

Пані Наталія зазначила, що прокогнітивний позитивний вплив вортіоксетину за депресії доведений результатами 12 РКД та їх метааналізу. Так, за допомогою тесту заміни цифр символами (DSST) встановлено достовірну перевагу вортіо­ксетину над іншими АД (Diego-Adeliño еt al., 2022). Отримані докази сприяли подальшому вивченню ефективності вортіоксетину щодо поліпшення когніцій за нейрокогнітивних розладів. 

У дослідженні E. J. Lenze еt al. (2020) із залученням пацієнтів похилого та старечого віку з вік-залежними когнітивними порушеннями застосовували комп’ютеризоване когнітивне тренування, однак пацієнти групи втручання додатково ­отримували вортіоксетин, натомість група контролю – ​плацебо. 

На 4, 12 та 26-му тижнях оцінювали стан пацієнтів із використанням нейропсихологіч­них тестів, згідно з якими ті, хто отримував вортіо­ксетин, демонстрували значно кращі ­показники когнітив­ного функціонування з максимальною різницею проти контрольної групи на 12-му тижні.

Вплив вортіоксетину додатково вивчали в ­межах дослідження Е. Cumbo еt al., (2019) за участю пацієнтів похилого та старечого віку з легкими когнітивними розладами на тлі ­пізньої стадії ХА. Дослідна група ­отримувала вортіоксетин у ­дозуванні 15 мг, ­контрольна – ​інші АД. Як зазначають дослідники, ­поліп­шення нейро­психологічного функціонування в доменах уваги, виконавчих функцій і пам’яті за корот­кою шкалою оцінювання психічного ста­тусу (MMSE) через 12 міс. терапії було досягнуто лише в ­групі застосування вортіоксетину.
У межах відкритого дослідження за ­участю пацієнтів віком від 65 років із діагнозом «легкий когнітивний розлад» без зазначення етіологічного чинника та без діагнозу «депресія» вивчали вплив вортіоксетину в дозуванні 5‑10 мг. ­Через 6 міс. лікування поліпшення когнітивного функціонування в доменах ­уваги, виконавчої функції та пам’яті за Монре­альською когнітивною шкалою (MoCA) підтверджено у 89,6% пацієнтів: показники ­зросли з 24,2 до 29,7 бала за MoCA (Tan еt al., 2021).

Підсумовуючи свою доповідь, Н.В. Чередніченко наголосила, що депресія є найвивченішим епігенетичним медичним чинником ризику розвитку деменції, який набуває ще більшої актуальності в умовах вiйни, а ефективне ліку­вання депресивного епізоду – ​основа превентивної стратегії щодо майбутньої деменції.

Сьогодні доступний на фармацевтичному ринку України лікарський засіб вортіоксетин (Брінтеллікс) виробництва компанії Х. Лунд­бек А/С, Данія – ​єдиний АД із доведеною незалежною прокогнітивною дією, який може бути корисним у лікувально-профілактичних заходах для пацієнтів із ­нейрокогнітивними розладами, що підтверджується даними числен­них РКД та досвідом клініцистів.

Шизофренія із симптомами депресії: як врятувати когнітивну сферу і життя?

Завідувачка відділення пограничних станів № 17 КНП «Одеський обласний центр ­психічного здоров’я», лікарка-­психіатриня вищої категорії, д.мед.н. Корнелія Арту­рівна Косенко у своєму виступі висвітлила питання стратегії лікування депресії при шизофренії.

Шизофренія із симптомами депресії (ШД) – ​депресивний епізод, що виникає після захворювання, за латентних симптомів шизофренії. За статистичними даними, ШД трапляється у 25% хворих на шизофренію і є важливим та частим клінічним фено­меном, що вирізняється суперечливою складністю нозо­логічної та етіопатогенетичної каталогізації (Jeczmien et al., 2001). Визначає цей стан дія антипсихотиків та процесуальні афективно-­вольові порушення. 

Як правило, депресія за шизо­френії виникає після усунення психотичного нападу. ШД виявляється у стані ремісії, при цьому ознаки шизофренії є латентними, а симптоми депресивного розладу – ​набагато яскравішими. У пацієнтів спостерігається емоційна відстороненість і повна відсутність особистісних проявів; маячення та галюцинації практично не фіксують.

На думку доповідачки, аналізуючи історичну еволюцію терміну, слід згадати E. Bleuler, який першим стверджував, що афективні проблеми є частиною ядра шизофренії, тоді як галюцинації та маячення є просто супутніми. Своєю чергою, W. Mayer-Gross (1920) посилався на ШД, коли описував «майбутнє відторгнення та розпач як спосіб реагування після психотичного переживання». K. Eissler (1951) представив опис синд­рому як «фазу відносного клінічного мутизму» після гост­рої фази шизофренії, а E. V. Semrad (1966) назвав депресивний епізод «постпсихотич­ним колапсом» (Mino et al., 1989).

Нині діагноз «постшизофренічна депресія» відповідає ­шифру F20.4 за міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), втім, він не входить до ­Діагностичного та статис­тичного керівництва з психічних розла­дів 5-го пере­гляду (DSM‑5), і у пацієнтів зі ­згада­ним синдромом діагностують шизофренію та неуточнений депресивний розлад.

Додатково для пацієнтів із постшизофренічною депресією (ПШД) спеціально розроб­лено шкалу депресії Калгарі для оцінювання шизофренії (CDSS) (Addington et al., 1990).

Чинниками ризику розвитку ПШД та її предикторами є:

  • старший вік;
  • наявність нелікованого психозу протягом тривалого часу;
  • значна кількість пережитих стресових життєвих подій;
  • високий рівень інсайту на початку психозу (додатково збільшує суїцидальний ризик);
  • аномалії у психосоціальному розвитку, нижчий статус, дефіцит соціальних мереж та низька соціальна підтримка.

До чинників, які спричиняють функціональне порушення у хворих на ШД, належать:

  • повсякденна функціональна iнвалiднiсть, яка залежить від наявності та повноти симптомів депресії, побічних ефектів ліків, стану здоров’я, соціального пізнання, оточення;
  • функціональна ємність;
  • демографічні компоненти;
  • когнітивна дiяльнiсть.

Цікаво, що підтипи шизофренії пов’язані з різним ступенем ризику розвитку ШД. Наприклад, параноїдальний підтип – ​із підвищеним ризиком розвитку ПШД та суїциду, тоді як гебефренічний підтип та нижчий попередній інтелектуальний рівень – ​із меншою захворюваністю, тому вони слугують як за­хисні чинники, що запобігають ПШД.

Диференційна діагностика охоплює щонайменше три нозо­логії: біполярний та шизоафективний розлади, а також депресивний епізод із психотичною симптоматикою. На думку К. А. Косенко, слід звертати увагу на диференціальні симп­томи, які є характернішими для ПШД, зокрема, більш виразний неврастенічний і шизоїдний компоненти.

Критерії діагностики:

  1. наявність загальних критеріїв шизофренії;
  2. наявність деяких симптомів шизофренії на час обсте­ження (щонайменше одного);
  3. симптоми депресивного епізоду, що домі­нують у клінічній картині та наявні якнай­менше протягом двох тижнів;
  4. менше повідомлень про афективні симптоми;
  5. менше повідомлень про соматичні та більше – ​про когні­тивні симптоми;
  6. «депресія без суму» (Gallo and Rabins, 1999);
  7. апатія, втрата інтересу, швидка втомлюваність, безсоння, гіперсомнія (APA, 2013).

Для ШД із виконавчою дисфункцією характерні психо­моторна загальмованість, апатія, погана інтуїція та ­виразна інвалідність. Анoмaльна продуктивність при виконанні ­завдань щодо ­ініціації та персеверації, а також загальмованість реакції асоціюються з поганою та нестабільною відповіддю на антидепресивну терапію.

Серед несприятливих наслідків:

  • функціональний спад/перехід до групи тяжчої інвалідності;
  • збільшення частоти госпіталізацій до психіатричного стаціонару;
  • збільшення кількості самогубств.

МКХ‑10 офіційно визнає самогубство важли­вим аспектом ПШД. Через різке ­збільшення кількості самогубств істотно зменшу­ється кількість діагностованих випадків, що відповідають шифру «F20.4», та можливість ­вивчення ПШД. Спікерка зазначила, що когнітивні пору­шення – ​це біо­логічно значущий ­симптом ШД. Для їх виявлення використовують фено­менологічний клініко-­психопатологічний і психо­діагностичний методи. Клінічне значення мають ураження одного чи кількох з оцінюваних когнітивних доменів (пам’ять, увага, швидкість реакції, виконавчі функції, а також функція регулювання та керування), наявність деменцiї та додементних (помiрних, легких) когнітивних порушень.

Діагностичні критерії ШД у когнітивно-пове­­­дінковому кластері:

  1. зниження здатності концентрувати та утримувати увагу на завданнях або помітна нерішучість;
  2. переконання у власній нікчемності, надмір­ній чи необ­ґрунтованій провині, які можуть бути явно помилковими;
  3. безнадійність щодо майбутнього;
  4. періодичні думки про смерть (не тільки страх смерті), періодичні суїцидальні думки (із наявністю конкретних планів або без них) або дані про спробу суїциду.

Критерії виключення ШД:

  • симптоми є ознакою іншого захворю­вання (наприклад, пухлини мозку);
  • симптоми не є наслідком впливу психоактивних речовин або інших лікарських засобів (наприклад, бензодіазепінів) на центральну нервову систему (ЦНС), зокрема синдром від­міни (наприклад, синдром відміни ­стимуляторів);
  • симптоми, які не можна пояснити переживанням важкої втрати.

Доповідачка привернула увагу до психо­соцiального ліку­вання ШД, яке охоплює: підтримувальну психотерапію; когнітивно-поведін­кову терапію; психонавчання; когнітивне виправлення/когнітивне поліпшення; набуття соціальних навичок; заходи з інтеграції (проживання під наглядом, підтримувальна зайнятість тощо). Загальні стратегії розв’язання проблем із прихильністю полягають у тому, щоб:

  • забезпечити здорові взаємини між пацієн­том і лікарем;
  • надати усну та письмову інформацію про захворю­вання та лікування, дотримуючись рекомендацій, що ґрунтуються на фактичних даних;
  • призначити режим лікування, переважно монотерапію;
  • планувати подальше амбулаторне спостереження під час стаціонарного лікування;
  • регулярно обговорювати співвідношення ризик/користь лікування;
  • виявляти чинники ризику недотримання режиму лікування;
  • регулярно оцінювати комплаєнс;
  • якнайшвидше усувати побічні ефекти.

К. А. Косенко детально розглянула підходи до медикаментозної терапії. Широке застосування при лікуванні ПШД перших антипсихо­тичних препаратів (АПП), що ­розпочалося з 1950 р., дало змогу значно знизити ­гостроту і виразність продуктивної симптоматики шизо­френії, передусім такої проб­лематичної для функціонування в суспільстві та безпеки, як агресивність та психомоторне збудження. Хоча проблема поліпшення ­довгострокових функціональних результатів при ПШД, ­зокрема зниження рівня інвалідизації серед пацієнтів, не була розв’язана за допомогою призначення АПП (Priebe, 2007; Harvey et al., 2012). 

Поряд з АПП хворі на ПШД можуть отри­мувати антидепресанти (АД) для активного лікування депресії (Hawton et al., 2005). АД поліпшують когнітивні функції, а представники цієї фармакологічної групи нового покоління можуть мати ефективний вплив на соціальне/афективне пізнання.

Доповідачка звернула увагу слухачів на під­тверджені клінічні особливості вортіо­ксетину (­Брінтеллікс), для якого харак­терні:

  • прямий прокогнітивний ефект (передбачається концепція «когнітивної ремісії»);
  • мінімальний вплив на сексуальну функцію;
  • відсутність порушень сну;
  • відсутність значущого впливу на масу тіла за тривалого вико­ристання;
  • мінімальна виразність синдрому відміни.

Гіпотезу про вплив вортіоксетину на широкий спектр симптомів депресивного розладу перевіряли M. E. Thase et al. (2016). Встановлено, що терапія вказаним препаратом значно зменшує всі ознаки депресії порівняно з прийманням плацебо, відповідно до показ­ників за шкалою Монтгомері–Асберга для оцінювання депресії (MADRS). Виявлено досто­вiрнi вiдмiнностi (порiвняно з ­плацебо) в оцiнках за всiма ­окремими роздiлами MADRS вiдповiдно до результатів мета­аналізу даних 11 коротко­строкових (6‑8 тижнів) контрольова­них дослiджень. При застосуванні вортіоксетину (порівняно з венлафаксином) продемонстровано кращі показники ­успіху лікування за великого депресивного роз­ладу: протягом 8 тижнів майже 1 із 3 пацієнтів (28,9%) був успішно пролікова­ний проти 1 із 5 (19,9%) серед тих, хто отримував лікування вен­ла­факсином. Застосування вортіоксетину суттєво поліпшує когнітивні функцiї ­порівняно з плацебо за депресивного розладу. Так, за ­результатами метааналізу, приймання АД ­інших класiв (­інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну/серотоніну, інгібітори моноаміноксидази, трициклічні анти­депресанти) мали негативний вплив на аспекти когнітив­них функцій (Baune et al., 2018).

Аналіз повсякденної активності свідчить про клінічне поліпшення функціонування у хворих із депресивним розладом під час застосування вортіоксетину. У реальних умовах також виявлено зменшення тяжкості депресiї за опитувальником щодо стану здоров’я паці­єнта (PHQ‑9), когнітивних функцiй – ​відповідно до опитувальника щодо ­сприйнят­тя дефі­циту (PDQ‑5) та результатів DSST, а ­також якості життя, пов’язаної зі здоров’ям (HRQOL), яка була оцінена за допомогою опитувальника EQ‑5D‑5L. Дані ­повсякденної клiнiчної практики підтверджують поліпшення показників, встановлені у РКД ефектив­ності вортіоксетину (Mattingly et al., 2021).

Відомо, що вортіоксетин загалом паці­єнти пере­носили добре: на відміну від інших АД, його застосування могло супроводжуватися розвитком виключно транзиторної нудоти тривалістю 1‑2 дні; натомість інші АД спричиняли діарею або закреп, сухість у роті, головний біль, запаморочення, втому, астенію, анорексію або збільшення маси тіла (Kennedy et al., 2016).

Підсумовуючи сказане, пані К. А. ­Косенко наголосила, що ШД – ​важливий та доволі частий клінічний феномен, що ­вирізняється суперечливою складністю нозологічної та етіо­патогенетичної каталогізації. Зазвичай паці­єнти із ШД демонструють менше афективних, втім, більше когнітивних симптомів. 

ШД – ​найчастіший психічний розлад, який передує самогубству. Пацієнти з шизофренією можуть отримувати антидепресанти для активного ліку­вання депресії.

Брінтеллікс (вортіоксетин) – ефективний антидепресант, який сприяє зменшенню залиш­кових негативних ознак депресії та вважається перспективним для редукції позитивних і когнітивних симптомів. Вортіоксетин може бути антидепресантом вибору в комплексній терапії депресії при шизофренії вна­слідок унікального механізму дії, переваг щодо відновлення когнітивних функцій за депресії та сприятливого профілю безпеки.

Підготувала Маргарита Марчук

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» №3(62) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Психіатрія

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Лікування пацієнтів із негативними симптомами шизофренії: персоніфіковані підходи

За матеріалами Науково-практичної конференції «Психіатрія, наркологія, клінічна психологія та загальна медична практика: міждисциплінарні питання сучасності» (22‑23 березня 2023 р.) ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Практика психотерапевта: психотехніки кейсу «швидкої допомоги»

У статті висвітлено необхідні прийоми роботи психотерапевта, починаючи з вибору оптимальної комунікації. Наведені у статті психотехніки не вимагають від лікаря загалом ні глибоких теоретичних знань, ні великого практичного досвіду. Цим вони привабливі, і, оскільки достатньо ефективні, можуть стати корисними не тільки для вузького кола психотерапевтів, але і для багатьох сімейних лікарів. ...

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Терапія та сімейна медицина Тривожні та інші емоційні розлади сьогодення: роль фітотерапії

За останнє століття у світі значно зросла кількість подій планетарного рівня, які призвели до хвилі постстресових та емоційних розладів. На жаль, ця ситуація не оминула й Україну. Через розв’язану рф війну страждають і ті, хто опинився в зоні бойових дій або в окупації, і ті, хто живе в тилу, і вимушені внутрішні переселенці, і ті, хто виїхав за кордон. Перевтома, тривожність і тривалий стрес виснажують організм, шкодять фізичному здоров’ю, можуть стати тригером порушень психіки, що скорочують тривалість життя. ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Генералізований тривожний розлад: етіологія, діагностика, лікування

Надмірне, неконтрольоване та зазвичай невиправдане занепокоєння щодо певних речей, неспокій, труднощі зі сном, втомлюваність, дратівливість, пітливість і тремтіння — ​усе це ознаки генералізованого тривожного розладу (ГТР), який супрово­джується порушеннями психіки та поведінки. Для встановлення діагнозу ГТР ці симптоми мають бути наявними впродовж щонайменше шести місяців. За даними генетичних дослі­джень, до розвитку ГТР залучені численні гени, тобто він має спадкову природу. Нейроанатомічний субстрат формування ГТР охоплює структури головного мозку, передусім мигдалину; відомо також, що до цього процесу залучені нейромедіатори, зокрема γ-аміномасляна кислота (ГАМК). Пропонуємо до вашої уваги огляд статті A. K. Mishra and A. R. Varma «A Comprehensive Review of the Generalized Anxiety Disorder» видання Cureus (2023 Sep 28; 15 (9): e46115), присвяченої аналізу даних щодо патофізіології та етіології ГТР, підходів до діагностування та лікування пацієнтів із цим поширеним розладом. ...