25 червня, 2024

Складні випадки резистентної шизофренії: стратегії лікування

За матеріалами ІІІ Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Психіатрія, наркологія, клінічна психологія та загальна медична практика: міждисциплінарні питання сучасності» (22‑23 березня 2024 р., м. Київ)

Шизофренія – соціально-значущий психічний розлад, що призводить до зниження якості життя та скорочення його тривалості. Близько 21 млн осіб у світі живуть з шизофренією, і ця цифра буде продовжувати зростати зі старінням і зростанням населення (Charlson, 2018). Нині особливої уваги набуває персоналізований підхід до терапії пацієнтів з психічними захворюваннями, який ставить на меті передбачити сприйнятливість індивіда до захворювання, встановити точний діагноз та вибрати тактику ефективного та адекватно переносимого лікування (Ozomaro, 2013). Про шляхи вирішення складних клінічних питань щодо терапії шизофренії розповіла в межах конференції, яка проходила в онлайн-форматі, д.мед.н., завідувачка кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О. О. Богомольця, професорка Олена Олександрівна Хаустова.

Психічні захворювання, як зазначила пані Хаустова, не є широко обговорюваною темою, хоча неможливо уникати викликів, які постають перед клініцистами під час вибору стратегії оптимального лікування такого тяжкого психічного розладу, як шизофренія. Близько дві третини пацієнтів із цим діагнозом страждають від хронічного перебігу шизофренії або рецидивів захворювання, і майже у 30% розвивається резистентність до стандартного лікування антипсихотиками (АП) (Kane, 2019; Potkin, 2020).

Пацієнтам із резистентною до лікування шизофренією (терапевтично резистентна шизофренія, ТРШ) притаманні вищий рівень безробіття, нижча якість життя та гірше соціальне і професійне функціонування (Iasevoli, 2016).

Визначення резистентної шизофренії та критерії її діагностування

Визначення резистентної шизофренії неодноразово переглядали. Національний інститут охорони здоров’я і досконалості медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2014) визначив ТРШ як недостатню відповідь на терапію щонайменше двома різними послідовно призначеними АП у відповідних дозах протягом відповідного періоду часу (4‑6 тиж.); принаймні один з них має бути АП нового покоління (не клозапін). На підставі настанов NICE (2014), Американської психіатричної асоціації (APA, 2004) та Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2012) робоча група з питань відповіді на лікування та резистентності за терапії психічних розладів (Treatment Response and Resistance in Psychosis – TRRIP) розробила консенсусні рекомендації щодо діагностування резистентної шизофренії та відповідну термінологію (Howes et al., 2017). Згідно із цими рекомендаціями, головний критерій встановлення клінічного діагнозу резистентної до лікування шизофренії визначають як наявність постійних симптомів принаймні середнього ступеня тяжкості, попри адекватне стандартне лікування АП.

О. О. Хаустова акцентувала, що постійні симптоми не мають спричиняти суб’єктивний дистрес у пацієнтів, але при цьому чинити певний об’єктивний шкідливий вплив на функціонування.

Мінімальними критеріями резистентної до терапії шизофренії є:

Стійкі (протягом щонайменше 3 міс.) позитивні, негативні та когнітивні симптоми принаймні помірної тяжкості, що спричиняють незначні функціональні порушення. Класифікація симптомів і порогові значення потребують використання стандартизованих перевірених клінічних оцінювальних шкал.
Недостатня відповідь на лікування щонайменше двома різними АП із мінімальною тривалістю лікування 12 тиж. (6 тиж. для кожного препарату). Дози мають відповідати мінімальній еквівалентній дозі хлорпромазину (600 мг/добу).
Підтвердження достатньої ефективності лікування визначається у пацієнтів, які прийняли щонайменше 80% призначених доз. Для цього необхідно підрахувати кількість таблеток, переглянути звіт пацієнта та/або медичні призначення. Рівень препарату в плазмі крові слід контролювати щонайменше раз для кожного АП (Howes et al., 2017).

За діагностування терапевтичної резистентності слід виключити псевдорезистентність через недостатній рівень АП у плазмі або як наслідок побічних ефектів і супутніх захворювань, що маскують клінічні ефекти терапії АП (Correll, 2022; Howes et al., 2017) (рис., табл.).

Рис. Мінімальні критерії для діагностування резистентної до лікування шизофренії (TRRIP)
Адаптовано за M. Qubad and R. A. Bittner, 2023.

Таблиця. Критерії терапевтичної резистентності до лікування шизофренії
Низька терапевтична резистентність	Немає відповіді або непереносимість АП без специфікації та досліджень, які не відповідають проміжним або високим граничним критеріям
Проміжна терапевтична резистентність	Немає відповіді на щонайменше два курси терапії АП у дозуванні в терапевтичному діапазоні за достатньої тривалості та стійкі; помірні симптоми, оцінені за стандартизованими рейтинговими шкалами
Висока терапевтична резистентність	Немає відповіді на щонайменше два курси терапії АП у дозуванні в терапевтичному діапазоні за адекватної тривалості (принаймні один із курсів має відповідати дизайну спостережного дослідження), а також стійкі, принаймні помірні симптоми, оцінені за стандартизованими шкалами наприкінці спостереження
Примітка. АП – антипсихотичний препарат.

Адаптовано за S. Dong et al., 2023.

Чинники ризику розвитку резистентної до терапії шизофренії

У 70‑80% клінічних випадків резистентність до лікування виникає вже за першого психотичного епізоду, що свідчить про необхідність раннього встановлення шизофренії (Kane, 2019; Demjaha, 2017; Lally, 2016).

До чинників ризику розвитку ТРШ належать: чоловіча стать, нижчий рівень освіти, проживання в сільській місцевості, самотність, більша кількість сімейних конфліктів, зловживання психоактивними речовинами, сімейний анамнез психічних розладів, низький рівень преморбідної адаптації, молодший вік дебюту захворювання, прихований характер початку хвороби замість гострого перебігу, більша тривалість нелікованого психотичного розладу, тяжкі негативні симптоми, значна когнітивна дисфункція (Smart et al., 2021).

Вчені виявили зв’язок більш молодого віку дебюту захворювання з кількома іншими несприятливими наслідками шизофренії, як-от частіша госпіталізація, більша кількість негативних симптомів і рецидивів, гірше соціальне / професійне функціонування та загальний результат (Immonen, 2017). Деякі із цих наслідків також були пов’язані з розвитком резистентності до лікування. Нині деякі автори розрізняють первинну і вторинну терапевтичну резистентність (Potkin, 2020; Li et al., 2018; Kinon et al., 2018). Первинна резистентність наявна з початку захворювання, вторинна – на пізніх стадіях розладу, після початкової достатньої відповіді на лікування АП (Potkin, 2020; Correll, 2021; Kinon et al., 2018).

Оскільки АП першого та другого (нового) поколінь чинять вплив на різні механізми при лікуванні шизофренії, ризик розвитку резистентності до деяких нових АП лишається високим, майже подібним до такого для АП першого покоління (Shnayder, 2022).

Нейробіологічні основи розвитку стійкості досі є нез’ясованими. Однією з імовірних причин може бути дофамінергічна надчутливість (Potkin, 2020; Wada, 2022). Для АП характерний антагонізм щодо рецепторів дофаміну D₂, і їхні терапевтичні ефекти за лікування психотичних розладів пов’язані з дією на лімбічну систему, внаслідок чого відбувається зниження передачі дофаміну (Vaiman, 2022).

Це підтверджено даними про частоту блокування D₂-рецепторів у 70‑89% випадків застосування типових АП у терапевтичних дозах, тоді як для атипових АП вона становить 38‑63% (Nyberg, 1997).

Посилення регуляції постсинаптичних дофамінових D₂-рецепторів смугастого тіла у відповідь на лікування АП може призвести до загострення психотичного розладу, а послідовне збільшення дози АП може зумовлювати подальшу дизрегуляцію рецепторів, спричиняючи дофамінергічну надчутливість (Qubad, 2023).

До 30% випадків ТРШ можуть бути пов’язані з тим, що пацієнти страждають на шизофренію з «недофаміновим» патогенезом, у розвитку якої важливу роль відіграє нейрозапалення. Баланс між прозапальними та протизапальними цитокінами визначає ефект нейрозапальної відповіді у пацієнтів із ТРШ (Shnayder et al., 2022).

Порушення цієї рівноваги може провокувати імунну відповідь пацієнта до хронічного нейрозапалення через:

зміни функціональної активності мікроглії;
сенсибілізацію хронічним стресом;
формування моделі «вразливість-стрес-запалення»;
пре-, пери- та постнатальне інфікування;
цитокіновий дисбаланс.

Підходи до лікування пацієнтів із резистентною шизофренією

Згідно з оновленими настановами щодо застосування психотерапевтичних ліків у дорослих (Florida Best Practice, 2023‑2024), рекомендовано дотримуватися такої послідовності призначень АП при лікуванні шизофренії:

Почніть із систематичного 6‑10-тижневого пробного курсу монотерапії АП з оптимальним дозуванням.
За недостатньої відповіді спробуйте монотерапію іншим АП або декількома АП в адекватних дозах та за належної тривалості.
У разі неадекватної відповіді спробуйте терапію клозапіном або іншим АП тривалої дії.
Запропонуйте лікування клозапіном, якщо не призначали його раніше.

За недостатньої відповіді на варіанти лікування, наведені вище, розгляньте інші підходи – терапію двома АП, в ідеалі з різними фармакологічними механізмами та профілями побічних ефектів (антипсихотичну поліпрагмазію). Використовуйте АП першого покоління.

Клозапін є «золотим стандартом» у лікуванні пацієнтів із ТРШ (Dong et al., 2023). Другий за ефективністю засіб – оланзапін, пробний курс лікування яким рекомендовано призначити перед переходом на клозапін.

О. О. Хаустова наголосила, що оланзапін нині є найдієвішим АП другого покоління (Huhn et al., 2019). За даними мережевого метааналізу, застосування оланзапіну за своєю ефективністю є еквівалентним клозапіну при лікуванні дорослих пацієнтів із ТРШ, шизофреноформними чи шизоафективними розладами (Samara et al., 2016). Використання оланзапіну у високих дозах (>20 мг/добу) є кращою стратегією лікування дорослих пацієнтів із ТРШ, порівняно з іншими широко використовуваними АП першого і другого поколінь (Gannon, 2023).

Результати дослідження впливу оланзапіну у високих дозах (коли призначення клозапіну було протипоказано) продемонстрували хорошу його переносимість, без серйозних побічних ефектів (Gannon, 2023).

Лікування оланзапіном у високих дозах сприяло статистично значущому поліпшенню когнітивних функцій, зокрема показників робочої пам’яті та швидкості обробки інформації. Порівняно з базовими показниками, після 3 міс. лікування оланзапіном (20‑40 мг), було виявлено значне підвищення загальної ефективності виконання нейропсихологічного тесту та специфічних когнітивних тестів. Вищі дози були ефективними за агресивної поведінки та ажитації (Leucht, 2020). За терапії оланзапіном низькою є ймовірність розвитку таких типових побічних дій, як медикаментозний паркінсонізм або збільшення ваги, що спричиняють у пацієнтів певні занепокоєння та можуть негативно позначатися на їх прихильності до лікування (Leucht, 2020).

Так, за результатами спостереження з відкритим дизайном, середня втрата ваги клінічно стабільних пацієнтів через 12 міс. після приймання оланзапіну у формі ородисперсних (ОД) таблеток становила 2,7±0,7 кг (Chawla, 2008). Пік втрати ваги, як зазначають дослідники, спостерігався за 6 міс. втручання; значних показників щодо зменшення ваги пацієнти досягали вже за 3 міс. Індекс маси тіла у більшості осіб (81,9%), що втратили вагу, знизився на 1,0±0,3 кг/м². Учасники, які отримували вищі дози оланзапіну (>20 мг), зазнали більшої втрати маси тіла (5,6%) порівняно з тими, хто приймав нижчі дози препарату (1,9%).

У разі призначення оланзапіну, клозапіну та галоперидолу слід також брати до уваги, чи палить пацієнт, оскільки в плазмі крові курців концентрація вказаних препаратів зменшується: оланзапіну й клозапіну – на 50%, галоперидолу – на 20%. За поєднання клозапіну з вальпроатами його концентрація знижується на 70%. Відповідно слід враховувати потребу в застосуванні вищих доз оланзапіну і клозапіну в курців. Оланзапін є засобом першої лінії для лікування жінок, які підтримують грудне вигодовування (Uguz, 2016; Larsen, 2015).

На фармринку України оланзапін у формі ОД таблеток представлений під торговельною назвою Золафрен фаст (виробник компанія «Адамед Фарма»). Призначення препарату Золафрен фаст пацієнтам із шизофренією сприяє підвищенню прихильності до лікування та допомагає досягти вищих показників ефективності й безпеки. У складних клінічних випадках лікування пацієнтів із ТРШ Золафрен фаст у високих дозах може бути препаратом вибору.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (69) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (69) 2024 р.