20 липня, 2025
Система згортання крові та психічні розлади
Протягом тривалого часу психіатричні захворювання, на відміну від неврологічних, визначалися відсутністю уражень мозку. Нещодавні досягнення у візуалізації показують, що це не так. Значною мірою докази цього стали можливими завдяки двом важливим взаємодоповнювальним технологічним розробкам. По-перше, це магнітно-резонансна томографія (як анатомічна, так і функціональна), котра проливає світло на обсяги сірої речовини й мікроструктуру білої речовини або, інакше кажучи, на архітектуру мозку та його загальне функціонування. По-друге – позитронно-емісійна томографія, яка надає інформацію про біохімію мозку, маркуючи нейромедіатор радіоактивним агентом, що дозволяє візуалізувати тканини.
Значний прогрес, досягнутий у візуалізації мозку за останні 10 років, змінив наше уявлення: психіатричні захворювання можуть мати органічну основу. Однак, тоді як ураження мозку видно неозброєним оком у неврологічних пацієнтів, виявлення змін у мозку в психіатричних хворих потребує комп’ютерного та статистичного аналізу зображень.
Мозок не функціонує незалежно від загальної фізіології. Його клітинна активність залежить від системного судинного кровообігу та функціонування гематоенцефалічного бар’єра (ГЕБ), який має вирішальне значення для нейрональних і гліальних функцій [1, 2]. Мозок також впливає на загальну фізіологію та модулює її через нейроендокринну систему, яка включає взаємодію між гіпоталамусом, гіпофізом й ендокринними залозами, де гормони виробляються і вивільняються в кров для регулювання різних функцій організму [3, 4].
Людський мозок критично залежить від складної судинної мережі, яка містить до 100 млрд судин (по судині на кожен нейрон). Окрім функції постачання кисню, ендотеліальні клітини також продукують навчальні сигнали для розвитку нейронів, підтримують нормальне функціонування, сприяють репаративній регенерації центральної нервової системи. Судини мозку все частіше визнаються ключовим гравцем, який активно впливає на розвиток мозку та спрямовує його, а також на його гомеостаз і розвиток патологічних станів [5]. Одним із головних викликів століття є покращення розуміння та лікування психічних захворювань. Серед фізіологічних систем, на які може впливати нейроваскулярна одиниця, є система гемостазу. З’ясування взаємозв’язку між гемостазом, тромбозом, фібринолітичною системою з нервовою має вирішальне значення для кращого розуміння молекулярних та клітинних основ функціонування мозку, а також буде корисним з метою розробки нових діагностичних і терапевтичних стратегій лікування психічних захворювань.
Тривожні розлади
Стресові реакції, які були важливими в давнину для захисту організму від смертельної кровотечі, можуть зумовлюватися емоційними стимулами чи професійним і соціальним стресом. Страх і тривога є важливими реакціями на стрес, опосередкованими декількома нейромедіаторами та гормонами, включаючи адреналін, норадреналін, серотонін, ацетилхолін, дофамін, пролактин, кортизол. Тоді як страх – емоційна реакція на реальну чи уявну неминучу загрозу, тривога є очікуванням майбутньої загрози [6].
Катехоламіни відіграють важливу роль у реакції «бий або біжи». У відповідь на катехоламіни, а також на стимул серотоніну тромбоцити проявляють низку функціональних реакцій, як-от адгезія, секреція та агрегація [7]. Катехоламіни, зокрема адреналін, зв’язуються з β2-адренорецептором, що спричиняє вивільнення фактора VIII, фактора фон Віллебранда та тканинного активатора плазміногена (tPA). Важливо, що tPA експресується в хромафінних клітинах і вивільняється разом із катехоламінами шляхом стимуляції хромафінних клітин [8]. Одночасна активація коагуляції та фібринолізу під час гострого стресу може бути продемонстрована підвищеним рівнем D-димеру.
Завдяки активації α-адренорецепторів катехоламін зумовлює вазоконстрикцію. Під час вазоконстрикції невеликі білки плазми легко проникають до інтерстиціальних просторів через дрібні отвори чи пори в капілярах. Наявність цих молекул створює колоїдно-осмотичний градієнт тиску, який збільшує в’язкість, що сприяє гіперкоагуляційному стану [9]. Тривожні розлади відрізняються від тимчасового страху чи тривоги надмірною реакцією на стрес, що зазвичай має хронічний перебіг. Наприклад, при тяжкому посттравматичному стресовому розладі, хоча рівні D-димеру можуть бути нормальними, активність антигена фон Віллебранда та фактора VIII зазвичай підвищена, а тромбоцити демонструють надмірну реактивність до стимуляції адреналіну/АДФ in vitro, опосередкованої α2-адренергічним рецептором [10]. На відміну від гострого стресу, хронічний стрес знижує фібринолітичну активність. Аномальний фібриноліз характеризується підвищеним синтезом інгібітора-активатора плазміногена (PAI‑1) – основного інгібітора тканинного активатора плазміногена, ймовірно, в результаті секреції серотоніну та кортизолу [11, 12]. Ангіотензин посилює вироблення PAI‑1, стимульоване стероїдами. Це є логічним поясненням підвищеної схильності до тромбозів і серцево-судинного ризику, що спостерігаються в пацієнтів, які одночасно страждають на тривогу та гіпертонію [13].
Стрес
Стрес – це реакція організму на тривожну ситуацію, яка все частіше згадується як фактор ризику для широкого спектра проблем зі здоров’ям, включаючи судинні тромботичні події. У цьому контексті були представлені дані про гіперкоагуляцію, зумовлену стресом [14]. Когортні дослідження демонструють зв’язок між стресом і станом гіперкоагуляції при атеротромбозі та венозній тромбоемболії (ВТЕ). Менделівські рандомізовані дослідження показують, що ці зв’язки є причинно-спадковими. Центральні механізми – активація симпатичної нервової системи, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, вагусна абстиненція і вплив катехоламінів, кортизолу та вазопресину. Однак причинно-спадковий зв’язок між хронічним стресом і гіперкоагуляцією, а також його практичні наслідки для тромбопрофілактики в осіб, що зазнали впливу, все ще потрібно довести.
Стрес є однією з найпоширеніших, хоча й недооцінених, причин репродуктивної слабкості в жінок. Погіршує репродукцію як гострий, так і хронічний стрес. Стресові події, що відбуваються під час вагітності, змінюють епігенетичні компоненти плодової гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі [15]. Система фібринолізу знаходиться в центрі уваги впливу емоційних реакцій на жіночу репродуктивну функцію [16]. Гіперкортицизм і запальні цитокіни, пов’язані з хронічною тривожністю та страхом, стимулюють вироблення PAI‑1 – основного ендоваскулярного інгібітора активації плазміногена.
Зв’язок між стресом і вагітністю детально розглянуто в статті S. Miodownik і A. Sheiner [17]. Установлення факторів, що наражають жінок на ризик несприятливих наслідків вагітності, може допомогти визначити уразливу групу населення, яка могла б отримати користь від ранніх втручань, спрямованих на зниження стресу.
Психічні розлади, зокрема тривога та депресія, часто пов’язані з апікальним балонним синдромом – окремою кардіоміопатією, яка часто нагадує гострий інфаркт міокарда за своєю клінічною картиною, широко відомою як синдром такоцубо. Це свідчить про роль хронічного стресу в схильності до захворювань. У роботі M. Habib і D. Aronson розглядаються сучасне розуміння, проблеми діагностики та стратегії лікування синдрому такоцубо, обговорюється зв’язок із психічними розладами [18].
Венозний тромбоемболізм
ВТЕ є недостатньо вивченим, але важливим фактором, що сприяє захворюваності та смертності в психіатричних пацієнтів. У щоразу більшій кількості досліджень повідомляється про зв’язок між різними психіатричними розладами та ВТЕ. Менделівське рандомізаційне дослідження показало, що причинно-спадкова депресія пов’язана із ВТЕ, крім того, доведено, що генетичні фактори сприяють зв’язку між депресією та ВТЕ [19, 20].
Серед подій ВТЕ, пов’язаних із тимчасовим фактором ризику, є тромбоз, пов’язаний з подорожами. В роботі E. Papadakis і співавт. [21] розглядаються сучасні знання щодо цього ще не повністю вивченого складного питання. Автори рекомендують звертати увагу як на психологічне, так і на фізичне здоров’я в мандрівників групи ризику.
Нейропсихіатричні прояви описуються в хворих зі стійко позитивними антифосфоліпідними антитілами. Клінічні дані демонструють зв’язок між психічними захворюваннями й антифосфоліпідними антитілами [22].
Вважається, що модифікації мікроциркуляторного русла мозку та, зокрема, зміни ГЕБ сприяють уразливості до психічних захворювань. Докази, що пов’язують порушення ГЕБ із розладами настрою і самогубством, представлені I. Conejero та співавт. [23]. Підкреслюється вплив множинних дисфункцій ГЕБ, включаючи змінену експресію білків ендотеліальних клітин, залучення рецепторів позаклітинного матриксу й ангіогенних факторів, а також зміни в периваскулярних астроцитах. Крім того, локальні та систематичні запалення і коагуляція можуть взаємодіяти з ГЕБ, сприяючи в такий спосіб нейродегенеративним процесам. Ці моделі відкривають шляхи для інноваційних терапевтичних розробок.
У роботі R. Khoury, J. Chapman звертається особлива увага на систему згортання крові та її прямий вплив на мозок [24]. Клітинні ефекти згортання крові опосередковуються переважно рецепторами, активованими протеазами. Розглянуто молекулярні зв’язки між гравцями гемостатичної системи та розсіяним склерозом, ішемічним інсультом, хворобою Альцгеймера, великими депресивними розладами / суїцидальністю і шизофренією. З огляду на те що перехресний зв’язок між факторами згортання крові та запальною системою в мозку є вирішальним для розвитку багатьох захворювань центральної нервової системи, включаючи психічні розлади, потенційний вплив протизапальних і антикоагулянтних втручань потребує подальшого дослідження. Дослідження G. Lippi та E.J. Favaloro зосереджено на посттравматичному стресовому розладі [25]. Так, від 5 до 10% загального населення може постраждати від цього стану протягом свого життя.
Шизофренія
Шизофренія має генетичну основу, але фактори навколишнього середовища, як-от травматичні життєві події, можуть збільшити ризик виникнення психотичних симптомів. Захворювання характеризується порушенням пізнання, галюцинаціями та маренням, які називаються позитивними симптомами, а також соціальною ізоляцією, сплющеним афектом і низькою мотивацією, відомими як негативні симптоми [26].
Хоча для пояснення патогенезу шизофренії було запропоновано різні гіпотези, зв’язок, що їх об’єднує, відсутній. Пошук молекулярного зв’язку дозволив би краще зрозуміти патофізіологію шизофренії, що могло би сприяти новим терапевтичним цілям і кращим прогностичним результатам.
В одному з досліджень було виявлено, що в 5 пацієнтів із психотичними захворюваннями, які отримували довготривалу терапію варфарином для лікування тромбозу глибоких вен, спостерігалася ремісія психотичних симптомів. Саме тому висунуто таке припущення: порушення модуляції шляху згортання крові може спричиняти патогенез шизофренії [27].
У пошуках елементів, що модулюють шлях згортання крові, а також беруть участь у процесах, які допомагають запобігти атрофії мозку, виникає лише один кандидат – тканинний активатор плазміногена.
Стани, що впливають на активність tPA, як-от гіпергомоцистеїнемія та антифосфоліпідні антитіла, були описані в пацієнтів при шизофренії, котрі раніше не отримували медикаментозного лікування [28].
Механізм дії tPA в крові та мозку
tPA опосередковує як захисні, так і токсичні механізми в мозку. Ендотеліальний або рекомбінантний tPA каталізує перетворення плазміногена на плазмін, а плазмін розщеплює фібринові тромби, захищаючи від ішемічного ушкодження (рис. 1) [29].
Рис. 1. Плазміноген і tPA мають зв’язатися з гетеротетрамером, утвореним двома молекулами p11 та двома молекулами анексину A2 для утворення плазміну. Плазмін розчиняє фібринову сітку
З іншого боку, надмірна кількість tPA може ушкодити ГЕБ, збільшуючи ризик набряку та кровотечі, що може посилити загибель нейронів [30]. Нейрони та гліальні клітини також синтезують і вивільняють tPA, який високо експресується в корі, мигдалині, гіпокампі й мозочку. Після уражень мозку, наприклад при епілептичному нападі, травмі чи інсульті, підвищений синтез tPA може надмірно активувати збуджувальні рецептори, як-от N-метил-D-аспартатний (NMDA) рецептор, що збільшує проникність кальцію, спричиняючи ушкодження та загибель нейронів. Хоча надмірна активація NMDA-рецепторів може ушкодити нейрони, те саме відбувається і з їхньою зниженою активністю. Активація NMDA-рецепторів, рилін і нейротрофіли, а також вивільнення дофаміну є одними з багатьох нейропротекторних механізмів, опосередкованих tPA чи плазміном, які проявляються при шизофренії [31].
Інгібування активності tPA
В мозку tPA інгібується PAI‑1, PAI‑2 та нейросерпіном. PAI‑1 синтезується гладкими м’язами артерій, жировими клітинами, клітинами строми жирової тканини та гепатоцитами, особливо стеатотичними [32]. Були виявлені поліморфізми, що знижують активність tPA при шизофренії [33].
Протеїн S: механізм дії в крові та мозку
Протеїн S – це природний антикоагулянт, який циркулює в активній вільній формі чи зв’язаний з білком C4b – одним із білків-інактиваторів комплементу [34]. Вільний білок S утворює комплекс з активованим білком C, який інактивує фактори Va та VIIIa, і двома молекулами, що інгібують tPA: інгібітор фібринолізу, активований тромбіном й PAI‑1. Антикоагулянтні властивості білка S, які не залежать від білка C, включають інгібування фактора Xa та протромбіну. Роль білка S поза коагуляцією включає нейропротекторні та протизапальні ефекти, які були продемонстровані на мишачій моделі ішемічного інсульту in vivo. Прямий нейрональний захисний ефект також був показаний у культивованих кортикальних нейронах, які зазнали гіпоксії та аглікемії з подальшою реоксигенацією. Білок S підтримує виживання, проліферацію та диференціацію життєздатних нейронів і нейрональних стовбурових клітин за допомогою механізму, що включає рецептори Tyro3, Axt, Mer (TAM) [35].
Інгібування білка S
Рівень білка S у плазмі визначається генетичними й екологічними факторами, включаючи стать, гормональний статус, куріння, вік і захворювання. Запальні розлади зазвичай супроводжуються зниженою активністю білка S через підвищений рівень C4b-зв’язувального білка.
Зв’язок між шизофренією й низькою активністю tPA та білком S
Спадкові й набуті стани, що знижують активність tPA та/або білка S, можуть впливати на лізис тромбу і протеоліз позаклітинного матриксу, що може збільшити ризик серцево-судинних захворювань, тромботичних подій та ускладнень вагітності. Впливаючи на протеоліз позаклітинного матриксу, низька активність tPA також може сприяти нижчому, ніж очікувалося, ризику раку.
Серцево-судинний ризик і тромботичні події
Метааналізи послідовно показують, що ішемічна серцево-судинна захворюваність скорочує тривалість життя пацієнтів із шизофренією, яка на ≈15 років менша, ніж у загальній популяції. Крім того, >⅔ пацієнтів із шизофренією помирають через ішемічну хворобу серця порівняно із приблизно половиною загальної популяції [36]. Підвищений серцево-судинний ризик пояснюється побічними ефектами антипсихотичних препаратів, курінням сигарет, малорухливим способом життя та нерухомістю, як-от фізичне обмеження або ступор.
Низька активність tPA та/або білка S також може збільшити ризик серцево-судинних подій. Це пояснюється тим, що інфаркт міокарда може виникнути, коли розрив атеросклеротичної бляшки запускає утворення тромбу, який зменшує кровоток через коронарні артерії. PAI‑1 – основний інгібітор tPA – блокує утворення плазміну, запобігаючи в такий спосіб розчиненню тромбу. В людей з нестабільною стенокардією та інфарктом міокарда зазвичай спостерігаються підвищений рівень й активність PAI‑1. Пацієнти із шизофренією мають підвищений ризик тромбоемболічних подій.
Зв’язок між біохімічними порушеннями при шизофренії та низькою активністю tPA і білка S
Біохімічні порушення, що зазвичай зустрічаються при шизофренії, які можуть погіршувати активність tPA та/або білка S, включають гіперкортизолемію, підвищений рівень цитокінів, гіпергомоцистеїнемію й антифосфоліпідні антитіла, як-от вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла IgG і IgM.
Гіперкортизолемія
Люди з першим епізодом психозу частіше переживають травматичні події, ніж загальна популяція. Вивільнення кортизолу з надниркових залоз збільшується в декілька разів після впливу стресового фактора. Пацієнти з першим епізодом, які отримували антипсихотичні препарати протягом <2 тиж, демонструють значно вищі рівні кортизолу, ніж контрольна група. Інший механізм, за допомогою якого кортизол знижує рівень tPA, пов’язаний із глутаматом. Глюкокортикоїди швидко індукують вивільнення глутамату в гіпокампі. Позаклітинний глутамат пригнічує вивільнення tPA клітинами мозку, відповідальними за його переробку, тобто астроцитами.
Гіпотеза про те, що глюкокортикоїди відіграють певну роль у патогенезі шизофренії, підтверджується тим фактом, що в пацієнтів, які приймають глюкокортикоїди, а також у хворих із синдромом Кушинга, можуть розвиватися психотичні симптоми. Крім того, було показано, що суб’єкти з високим ризиком шизофренії, які прогресують до розладу, мають вищий базовий рівень кортизолу.
Підвищений рівень цитокінів
Гострі психотичні епізоди зазвичай характеризуються підвищеним рівнем цитокінів, як-от інтерлейкіни IL‑1β, IL‑6 та трансформувальний фактор росту (TGF) β. Цитокіни є ключовими регуляторами запалення, які активують та залучають імунні клітини, збільшують кровопостачання і покращують проникність судин. Підвищений рівень цитокінів часто зустрічається при шизофренії, що супроводжує ожиріння, пародонтит або інші запальні розлади [37]. Компоненти запальної реакції, як-от TGFβ, можуть стимулювати синтез PAI‑1. Запалення також знижує активність білка S або шляхом підвищення рівня білка, що зв’язує C4b, або шляхом сприяння протеолітичній інактивації білка S, імовірно, через нейтрофільні протеази. Стани, що характеризуються низькою активністю білка S, як-от системний червоний вовчак, хвороба Бехчета та синдром Шегрена, можуть проявлятися когнітивними порушеннями, маренням і галюцинаціями. Крім того, післяпологовий психоз виникає, коли рівень білка S є низьким, незалежно від системного запалення.
Підвищений рівень гомоцистеїну
Гомоцистеїн не є компонентом їжі. Він утворюється при деметилюванні метіоніну. Гомоцистеїн може бути реметильований до метіоніну N‑5-метилтетрагідрофолатом за наявності вітаміну B 12 або перетворений на цистеїн цистатіонін-β-синтазою – ферментом, що містить вітамін B 6 [38]. Рівень гомоцистеїну в плазмі корелює з рівнем гомоцистеїну в мозку. Як дефіцит фолієвої кислоти, так і гіпергомоцистеїнемія є поширеними серед пацієнтів із першим епізодом шизофренії, які раніше не отримували медикаментозного лікування.
Були запропоновані різні пояснення зв’язку між підвищеним рівнем гомоцистеїну та шизофренією. Дефіцит фолієвої кислоти може спричиняти нейродегенерацію шляхом збільшення продукування активних форм кисню та накопичення кальцію в цитозолі. Крім того, гомоцистеїн може ушкоджувати нейрональну ДНК, запускаючи апоптоз. Третє пояснення вписується в цю модель: гомоцистеїн запобігає зв’язуванню tPA з анексином A2, що впливає на каталітичні властивості tPA (рис. 2).
Рис. 2. Антифосфоліпідні антитіла та гомоцистеїн пригнічують індукований tPA протеоліз і фібриноліз
Підвищений рівень антифосфоліпідних антитіл
Антифосфоліпідні антитіла, як-от антикардіоліпінові антитіла та вовчаковий антикоагулянт, дуже поширені при шизофренії у пацієнтів, які раніше не отримували медикаментозного лікування. Діагноз синдрому антифосфоліпідних антитіл потребує персистенції антитіл, а також або тромботичної події, або акушерського ускладнення через аномальну плацентацію. Пацієнти з антифосфоліпідними антитілами можуть мати когнітивну дисфункцію або повноцінний психоз незалежно від ішемії мозку. З огляду на те що антифосфоліпідні антитіла можуть збільшувати проникність ГЕБ, було постульовано, що шкідливий вплив цих антитіл на центральну нервову систему залежить від їхнього зв’язування з нейронами, клітинами глії, олігодендроцитами та мікроглією.
Імовірно, що зв’язок між антифосфоліпідними антитілами та психічними розладами включає їхнє пригнічення активності tPA та/або білка S. Антифосфоліпідні антитіла можуть безпосередньо пригнічувати tPA, плазміноген, плазмін або білки, які беруть участь у процесі збірки tPA і плазміногена, як-от β2-глікопротеїн‑1 та анексин A2.
Втручання, спрямовані на підвищення активності tPA чи білка S
Необхідні контрольовані дослідження, щоб визначити, як втручання, спрямовані безпосередньо на підвищення активності tPA та білка S, впливають на перебіг шизофренії. Слід підкреслити таке: оскільки відновлення ланцюгів гіпокампа та префронтальної кори в хворих на шизофренію потребує декількох послідовних кроків, короткострокове покращення після нормалізації активності tPA і білка S не очікується. Втручання, ефективні для підвищення рівня tPA, передбачають зміну способу життя, прийом вітамінних добавок, спрямованих на нормалізацію рівня гомоцистеїну, лікування запалення, застосування антикоагулянтів й електросудомної терапії.
Висновки
Мозок має власну унікальну систему регуляції гемостазу. Нові дані свідчать про те, що гемостатична система може відігравати як пряму, так і опосередковану роль у патогенезі, захворюваності й прогнозі психічних розладів. Міждисциплінарні зусилля є обов’язковими для з’ясування численних невизначеностей, пов’язаних зі зв’язком системи гемостазу та психіатричних проявів. Це може прокласти шлях для уточнення діагностики та покращення лікування.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (597-598), 2025 р
