15 березня, 2025
НПЗП-асоційовані ураження кишечнику: погляд гастроентеролога та ендоскопіста
Проблема запальних і функціональних захворювань кишечнику не втрачає актуальності в усьому світі. Тема цієї публікації – ураження кишечнику, спричинені прийомом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Про ефективні підходи в цитопротекції кореспонденту нашого видання розповіли начальник кафедри військової терапії Української військово-медичної академії (м. Київ), полковник медичної служби, заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор Галина Василівна Осьодло, а також лікар-гастроентеролог-ендоскопіст лікарні Olymed (м. Київ), кандидат медичних наук Давід Теймуразович Джанелідзе.
Наскільки часто в клінічній практиці лікарі стикаються з проблемою НПЗП-асоційованих ентеропатій?
Г.О. Ураження кишечнику на фоні прийому НПЗП зустрічаються доволі часто. Останні досягнення в ендоскопії тонкого кишечнику (ТК), як-от капсульна ендоскопія, показали, що НПЗП часто ушкоджують ТК, причому частота розривів слизової оболонки становить ≈50% у тих, хто постійно застосовує зазначену групу препаратів. Значна частка пацієнтів з ентеропатією, спричиненою прийомом НПЗП, є безсимптомними, але в деяких хворих розвиваються симптоматичні або ускладнені виразки, які потребують терапевтичного втручання. Як інгібування простагландинів через інгібування циклооксигенази, так і мітохондріальна дисфункція внаслідок місцевої дії НПЗП відіграють вирішальну роль у ранньому процесі ушкодження. В результаті порушується бар’єрна функція кишечнику, що дозволяє бактеріям проникати в слизову оболонку [1]. Крім того, НПЗП можуть зумовлювати зміни бар’єрної функції кишкового епітелію. Все це може активувати специфічний тип аномальної імунної відповіді у власній пластинці кишечнику, відомій як імунітет 3 типу [2].
Які тренди щодо частоти розвитку ускладнень НПЗП-індукованих ушкоджень спостерігають нині?
Г.О. Дані досліджень показують, що частота ускладнень нижніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), у тому числі пов’язаних із застосуванням НПЗП та низькодозової ацетилсаліцилової кислоти (АСК), зростає. Продемонстровано, що НПЗП підвищують ризик кровотечі та перфорації нижніх відділів ШКТ так само, як і у верхніх відділах ШКТ [3]. Огляд поширеності НПЗП-ентеропатій у реальній клінічній практиці показав, що неселективні НПЗП здатні вираженіше ушкоджувати слизову оболонку кишечнику, причому інгібітори протонної помпи (ІПП) не слугували профілактичним засобом, який зменшував би кількість цих ушкоджень. Також відзначено, що ентеросолюбільні форми АСК можуть виявлятися агресивнішими щодо слизової оболонки кишечнику [1].
Які клінічні прояви зазвичай характерні для уражень нижніх відділів ШКТ, спричинених НПЗП?
Г.О. Серед клінічних проявів ураження нижніх відділів ШКТ, спричинених НПЗП, запалення або підвищену кишкову проникність спостерігають найчастіше (60-70%). Початкова фаза зазвичай безсимптомна, її можна виявити за допомогою неінвазивних тестів. Підвищений фекальний кальпротектин в осіб, що постійно застосовують НПЗП, може зберігатися навіть протягом 1-3 років після припинення прийому. Залізодефіцитна анемія наявна в 30% пацієнтів. Спостерігаються збільшення об’єму крові в калі та вищий рівень позитивності тестів на приховану кров; також рекомендовано проводити тести на трансферин і гемоглобін у калі. Ентеропатія супроводжується втратою білка або порушенням усмоктування, а це в осіб, котрі постійно приймають НПЗП, спричиняє гіпоальбумінемію, крім того, зумовлює дефіцит вітаміну В12. Виразки слизової оболонки кишечнику виявляють у 30-40% пацієнтів, що постійно приймають НПЗП. Вони можуть виникати як у ТК, так і в товстому кишечнику (солітарні виразки, дифузний коліт або запальні стриктури); також описано випадки розвитку виразок при застосуванні НПЗП-вмісних супозиторіїв. Рідко спостерігають тяжке ускладнення – перфорацію кишечнику. Ризик кровотечі з нижнього відділу ШКТ збільшений у 2,6 раза порівняно з тими, хто не застосовує НПЗП. Кишкова непрохідність може пов’язуватися із запальними чи фіброзними (рубцевими) стриктурами. Стеноз спостерігають нечасто (2%), але він дуже характерний і може виникати в ТК або товстому кишечнику (найчастіше в дистальному відділі ТК у вигляді множинних стриктур). Якщо вони є симптомними, може знадобитися ендоскопічна дилатація або хірургічне втручання. Також можуть розвинутися дивертикулярна хвороба й ускладнений дивертикуліт [4].
Якими даними керуються лікарі-ендоскопісти при формуванні діагностичних висновків?
Д.Д. Насправді в інструменталістів є перелік ендоскопічних заключень щодо формування висновків. Наприклад, у випадках виявлення під час ілеоколоноскопії ураження термінального відділу ТК можемо діагностувати ілеїт, адже завданням ендоскопіста не є визначення, з чим саме пов’язане ураження ТК. Далі вже клініцист на підставі даних анамнезу, висновків гістолога та ендоскопіста вирішує, з чим саме пов’язане ураження ТК. Так, окрім НПЗП-асоційованого ураження ТК, може спостерігатись неінфекційний або інфекційний ілеїт. Наразі в багатьох лабораторіях України доступні зручні лабораторні методи діагностики вірусних і бактеріальних кишкових інфекцій, які дають можливість диференціювати інфекційне ураження ТК від НПЗП-ураження. Приблизно у 10-15% випадків ушкодження шлунка або дванадцятипалої кишки пов’язані з довготривалим (≥2 р/тиж) прийомом НПЗП. Відомо, що НПЗП можуть викликати таблетоасоційований езофагіт, бути тригерним фактором для фокального вогнищевого коліту, початковим тригером для ішемічного та мікроскопічного коліту, викликати деструкцію ворсинок за типом целіакії. Тому є умовно-новий діагноз «целіакієподібне ураження ТК», яке виключно пов’язане з прийомом НПЗП. На жаль, ця група препаратів входить до ризик-факторів розвитку виразкового коліту та хвороби Крона.
Коли йдеться про медикаментозно індуковане ураження слизової ШКТ, після взяття біопсії ми можемо отримати від гістолога відповідь, що в мікропрепаратах спостерігається запальний процес без специфічних ознак. І це абсолютно допустима відповідь, тому що такий тип ураження, на жаль, не має специфічних ознак. Для початку слід виключити мікрозміни, які можуть спостерігатися при хронічному запальному захворюванні кишечнику (виразковий коліт, хвороба Крона), а далі – зміни, характерні для інфекційного коліту або ілеїту, адже є перелік інфекційних агентів, яких можна верифікувати гістологічним шляхом.
Які діагностичні методи використовуються за підозри на НПЗП-індуковані ушкодження слизової оболонки ШКТ?
Д.Д. Маємо низку інструментів, якими можемо послуговуватися в діагностичному пошуку. Такий метод діагностики, як ілеоколоноскопія, дозволяє повністю обстежити товстий кишечник і термінальний відділ ТК, а езофагогастродуоденоскопія (ЕГДС) – верхні відділи ШКТ, куди входять стравохід, шлунок і дванадцятипала кишка як початковий відділ ТК. Отже, за допомогою відеоколоноскопії (ВКС) та ЕГДС ми можемо обстежити тільки початок і кінець ТК. Приблизна довжина ТК може сягає 7 метрів, це, так би мовити, найтаємніша і важкодоступна ділянка ШКТ. Капсульну ендоскопію як неінвазивний і нетравматичний метод діагностики можна використовувати для повного обстеження ТК. Цей метод дає нам можливість візуалізувати будь-яку нозологію ТК, у тому числі ерозовані, виразкові й інші запальні дефекти, появу яких може спричинити довготривалий прийом НПЗП. На рисунку 1 представлено, яку картину має виразковий дефект термінального відділу ТК при НПЗП-асоційованому ілеїті, за даними ілеоколоноскопії. Слід зазначити, що макроскопічно такі самі дефекти можна виявити й при початкових проявах хвороби Крона. Тому Європейська асоціація гастроінтестинальної ендоскопії (European Society of Gastrointestinal Endoscopy, ESGE) рекомендує відмінити прийом НПЗП за 1 міс до проведення обстеження ТК.
Рис. 1. Ендоскопічна картина НПЗП-асоційованого ілеїту, за даними ілеоколоноскопії
НПЗП-індуковані ураження ТК, напевно, є другими за частотою після спричинених прийомом цих засобів ушкоджень шлунка?
Д.Д. Можна сказати, що так. Але, наприклад, на рисунку 2 представлено ураження саме товстого кишечнику: на тлі рожевої слизової оболонки бачимо червоні плями, які також відповідають макроскопічним змінам за типом запального процесу, пов’язаного з прийомом НПЗП. Звичайно, при макроскопічній картині коліту слід взяти біопсію, адже зазначені зміни не є специфічними і можуть бути асоційовані з тривалим прийомом НПЗП / інших лікарських засобів або мати тимчасовий характер без суттєвого клінічного значення.
Рис. 2. Активний коліт (низький ступінь активності) без специфічних ознак
Аналізуючи статистичні дані щодо розповсюдженості НПЗП-ентеропатії, патогенетичні вектори, діагностичні процедури, стає зрозумілим, що наразі потрібні абсолютно нові препарати, щоб надавати допомогу таким пацієнтам. Чи мають це бути препарати для підсилення факторів захисту? Якою є думка клініцистів із цього приводу?
Г.О. Дійсно, потреба в нових протекторних засобах є актуальною, і саме такі властивості має, зокрема, ребаміпід. Оригінальний препарат ребаміпіду не зареєстрований в Україні. Проте ми маємо вітчизняний ребаміпід – лікарський засіб Елкоцин®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг (виробник – АТ «Київмедпрепарат», корпорація «Артеріум»). Елкоцин® має ефективність, біоеквівалентну оригінальному японському ребаміпіду [5]. Він підвищує синтез простагландинів, знижує уміст прозапальних цитокінів, покращує мікроциркуляцію в слизовій оболонці, чинить антиоксидантний ефект [6]. В експериментальному дослідженні показано, що ребаміпід забезпечував захисну дію проти спричиненого НПЗП ушкодження ТК; його дія також поширювалася на НПЗП-індуковане ураження ТК на тлі прийому омепразолу [7].
Клінічно доведено, що ребаміпід ефективно загоює виразки шлунка та запобігає гастродуоденальному ушкодженню, спричиненому НПЗП. Він має різні ефекти на ШКТ, включаючи індукцію циклооксигенази‑2, інгібування експресії запальних цитокінів. Також ребаміпід чинить захисну дію на стабільність мітохондріальної мембрани епітеліальних клітин, що дуже важливо в розрізі патогенезу НПЗП-асоційованих уражень кишечнику. Препарат відновлює захисний слизовий бар’єр: збільшує кількість поверхневого шлункового слизу, підвищує уміст простагландинів Е2 та І2 в шлунковому соку, рівень простагландину Е2 в слизовій оболонці шлунка, стимулює регенерацію слизової оболонки, сприяє захисту слизової оболонки від ушкоджувальних факторів, має протизапальний та цитопротекторний ефекти, покращує кровообіг у слизовій оболонці, стимулює проліферацію клітин.
У дослідженні за участю 453 пацієнтів із хронічним ерозивним гастритом на тлі прийому ребаміпіду в дозі 100 мг 3 р/день упродовж 8 тиж спостерігали достовірне збільшення рівня простагландину Е2 в динаміці лікування [8].
За даними метааналізу, в 1170 пацієнтів із виразкою, спричиненою ендоскопічною підслизовою дисекцією, комбінація ребаміпід + ІПП статистично значуще підвищувала ймовірність загоєння виразки на 42% порівняно з монотерапією ІПП через 4 тиж лікування (рис. 3) [9].
Рис. 3. Ребаміпід у комбінації з ІПП підвищує імовірність загоєння виразки
Застосування ребаміпіду є доцільним як у профілактиці, так і в лікуванні НПЗП та АСК-асоційованих уражень кишечнику?
Г.О. Так, дослідження з використанням капсульної ендоскопії показали, що ребаміпід запобігав розвитку ентеропатії, спричиненої як НПЗП, так і низькими дозами АСК, у здорових добровольців, а також сприяв загоєнню дефектів слизової оболонки кишечнику в тих, хто постійно приймав препарати зазначеної групи.
Встановлено, що ребаміпід знижує кількість ушкоджень слизової оболонки ТК у пацієнтів, які приймають АСК. У дослідженні взяли участь хворі, які приймали 100 мг АСК, вкритої кишковорозчинною оболонкою, щодня протягом >3 міс, у котрих за допомогою капсульної ендоскопії виявлено >3 розриви слизової оболонки (ерозії або виразки) у ТК. Учасники основної групи приймали ребаміпід у дозі 300 мг 3 р/день протягом 8 тиж, контрольної – плацебо. За отриманими результатами, ребаміпід (але не плацебо) значно зменшив кількість розривів слизової оболонки. Швидкість повного загоєння розриву слизової оболонки в групі ребаміпіду (32%) була вищою, ніж у групі плацебо (7,7%) (рис. 4). Лікування ребаміпідом значно покращувало тяжкість ураження кишечнику за шкалою Льюїса (Lewis Score), на відміну від плацебо [10].
Рис. 4. Ребаміпід знижує кількість ушкоджень слизової оболонки ТК у пацієнтів, які приймають АСК
В іншому дослідженні пацієнтам проводили відеокапсульну ендоскопію через 1 і 4 тиж прийому АСК й омепразолу разом із терапією ребаміпідом або плацебо. Результати показали, що частка пацієнтів із розривами слизової оболонки (що визначається як множинні ерозії та/або виразки) була значно меншою в групі ребаміпіду. Препарат запобігав розриву слизової оболонки клубової кишки порівняно із групою плацебо через 1 і 4 тиж. Зроблено висновок, що тривале застосування низьких доз АСК зумовлювало ушкодження ТК, тоді як ребаміпід запобіг цим ушкодженням і може бути препаратом-кандидатом для лікування ускладнень з боку ТК, спричинених прийомом АСК [11].
Ребаміпід не лише чинить репаративний ефект при НПЗП-ентеропатії, а й сприяє підвищенню рівня загального білка в сироватці крові [12].
Заслуговує на увагу ще одне дослідження, під час проведення якого вивчали зв’язок між ефективністю, безпекою та шлунково-кишковими симптомами на тлі застосування ребаміпіду й ІПП у пацієнтів, які потребують тривалого застосування НПЗП. Виявлено, що НПЗП-асоційовані виразки шлунка, які були основним результатом зазначеного дослідження, не виникали в жодній із досліджуваних груп (ребаміпід + мелоксикам або лансопразол + мелоксикам). Водночас зміни кількості ерозій у ТК мали відмінності. Так, у групі застосування ребаміпіду зареєстровано достовірно меншу їхню кількість.
Отже, дослідження демонструє користь застосування ребаміпіду щодо нижніх відділів ШКТ [13].
Які показання до застосування Елкоцину (ребаміпіду) і скільки зазвичай становить тривалість терапії?
Г.О. Показаннями до застосування лікарського засобу Елкоцин® є виразка шлунка, гострий гастрит, загострення хронічного гастриту, патологічні зміни слизової оболонки (ерозії, кровотечі, набряки). Режим дозування становить по 1 таблетці 3 р/день. Курс лікування – до 4 тиж, при виразках – до 8 тиж [6]. Проте в клінічній практиці максимальна тривалість терапії ребаміпідом може становити, за окремими даними, до 26 тиж [14].
Отже, гастроінтестинальна безпека застосування протизапальної, антикоагулянтної та антиагрегантної терапії є актуальним питанням. Спостерігається тенденція до зростання ушкоджень нижніх відділів ШКТ. Необхідно враховувати клінічні, лабораторні та ендоскопічні прояви таких уражень. Препарату ребаміпіду Елкоцин® притаманний широкий спектр цитопротекторних властивостей: підвищення синтезу слизу та простагландинів, покращення мікроциркуляції слизової оболонки шлунка, антиоксидантний і протизапальний ефекти (зменшення вироблення прозапальних цитокінів) [6]. Згідно з літературними даними, ребаміпід (Елкоцин®) є важливою складовою лікування запальних змін і ерозивно-виразкових ушкоджень гастродуоденальної зони (незалежно від рівня рН), зумовлених негативним впливом інфекції Helicobacter pylori, НПЗП переважно за рахунок стимуляції факторів захисту слизової оболонки. Для прискорення загоєння ерозивно-виразкових ушкоджень гастродуоденальної ділянки та профілактики НПЗП-ентеропатії ІПП і ребаміпід можна поєднувати. Ребаміпід (Елкоцин®) може бути запропонований для профілактики та лікування НПЗП-асоційованих ентеропатій, спричинених прийомом НПЗП і низьких доз АСК.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Віталіна Хмельницька
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (589), 2025 р
