Аналіз результатів 5-річного спостереження після застосування пембролізумабу в ад’ювантній терапії при меланомі III стадії

14.01.2023

Стаття у форматі PDF

Опорні рандомізовані контрольовані дослідження у пацієнтів з меланомою шкіри та високим ризиком рецидиву, в яких вивчали інгібітори імунних контрольних точок іпілімумаб, ніволумаб і пембролізумаб та комбінацію інгібітора кінази сімейства Raf типу B (BRAF)/інгібітора мітогенактивованої протеїнкінази дабрафенібу й інгібітора мітогенактивованої протеїнкінази (MEK) траметинібу, що застосовувалися як ад’ювантна терапія, показали обнадійливі результати і стали підставою для схвалення усіх цих лікарських засобів Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) для використання за цим показанням [1-11]. 

Дослідження, в яких оцінювали іпілімумаб [1-3], пембролізумаб [6-8] і дабрафеніб + траметиніб [9-11], проводили у пацієнтів з меланомою III стадії. Дослідження CheckMate 238, в якому вивчали використання ніволумабу (порівняно з іпілімумабом), включило пацієнтів з меланомою IIIB-C стадії і резекованою меланомою IV стадії [4, 5]. Дослідження SWOG1404, в якому оцінювали пембролізумаб (порівняно з високими дозами інтерферону-2b або іпілімумабом), що застосовувався як ад’ювантна терапія, включило пацієнтів з меланомою IIIA (N2a), IIIB-C стадії і резекованою меланомою IV стадії [12]. Нещодавно подібні позитивні результати були отримані при використанні пембролізумабу як ад’ювантної терапії у пацієнтів з меланомою IIB-C стадії у дослідженні KN-716, які також сприяли схваленню такого лікування FDA [13].

Проведено подвійне сліпе дослідження III фази Європейської організації з вивчення і лікування онкологічних захворювань (EORTC) 1325/KEYNOTE-054 з метою порівняти застосування пембролізумабу як ад’ювантної терапії та плацебо у пацієнтів з резекованою меланомою III стадії високого ризику.

Методи

До дослідження EORTC 1325/KEYNOTE-054 було включено 1019 пацієнтів (вік ≥18), які мали гістологічно підтверджену меланому шкіри з метастазами в регіонарних лімфатичних вузлах. Пацієнтів було рандомізовано на дві групи у співвідношенні 1:1: перша група приймала пембролізумаб у дозі 200 мг (n=514), друга група – контрольна (n=505). Препарати вводилися шляхом внутрішньовенної інфузії через кожні 3 тижні у загальній кількості 18 доз (протягом приблизно 1 року; 1-ша частина дослідження) або до розвитку рецидиву, побічних явищ, значного відхилення від протоколу або відкликання згоди пацієнта на участь у дослідженні. 

Пацієнти мали пройти повну регіонарну лімфаденектомію у межах 13 тижнів до лікування. У пацієнтів мала бути або меланома IIIA стадії (хворі з N1a чи N2a повинні були мати принаймні один мікрометастаз розміром >1 мм у найбільшому діаметрі), або IIIB чи IIIC стадії без транзиторних метастазів за класифікацією Американського об’єднаного комітету з раку (AJCC, 2009 року, 7-ме видання) [14]. Функціональний статус пацієнтів мав бути на рівні 0 або 1 бала за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи. Критеріями виключення були аутоімунне захворювання, неконтрольовані інфекції, застосування системних кортикостероїдів, попередня системна терапія з приводу меланоми.

Первинною кінцевою точкою була безрецидивна виживаність у загальній популяції і в підгрупі пацієнтів з PD-L1-позитивними пухлинами. Вторинними кінцевими точками були виживаність без віддалених метастазів, загальна виживаність, безпека і пов’язана зі здоров’ям якість життя. Результати оцінки за останніми двома кінцевими точками вже були раніше опубліковані [6-8, 15, 16]. 

Результати

З серпня 2015 по листопад 2016 року було рандомізовано 1019 пацієнтів у 123 дослідницьких центрах із 23 країн: 514 пацієнтів були розподілені в групу прийому пембролізумабу і 505 – у групу плацебо. 

Останній пацієнт отримав пембролізумаб або плацебо у листопаді 2017 року. Однорічне лікування згідно з протоколом пройшли 297 пацієнтів у групі пембролізумабу і 300 пацієнтів у групі плацебо. Медіана тривалості спостереження, визначена в цьому дослідженні, становила 4,9 року в кожній групі лікування.

Безрецидивна виживаність

Загалом 532 пацієнти мали рецидив захворювання або померли: 228 (44,4%) із 514 пацієнтів у групі пембролізумабу і 304 (60,2%) із 505 пацієнтів у групі плацебо. Безрецидивна виживаність через 5 років у групі пембролізумабу й у групі плацебо становила 55,4% (95% ДІ 50,8-59,8) і 38,3% (95% ДІ 33,9-42,7) відповідно; відношення ризиків виникнення рецидиву або смерті становило 0,61 (95% ДІ 0,51-0,72; рис. A). Позитивний ефект лікування спостерігався як щодо локорегіонарних рецидивів, так і щодо віддалених метастазів (рис. А).

У 853 пацієнтів з PD-L1-позитивними пухлинами безрецидивна виживаність через 5 років становила 56,2% (95% ДІ 51,1-61,0) і 40,0% (95% ДІ 35,2-44,8) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно; відношення ризиків зі стратифікацією за стадією захворювання дорівнювало 0,62 (99% ДІ 0,48-0,79). Зіставні результати були отримані і для пацієнтів з PD-L1-негативними пухлинами.

Безрецидивна виживаність через 5 років становила 73,2% (95% ДІ 60,8-82,2) і 56,8% (95% ДІ 43,7-67,9) при IIIA стадії, 58,3% (95% ДІ 51,5-64,5) і 39,3% (95% ДІ 32,8-45,9) при IIIB стадії та 45,1% (95% ДІ 37,8-52,2) і 30,0% (95% ДІ 23,7-36,5) при IIIC стадії у групах пембролізумабу і плацебо відповідно. Відношення ризиків дорівнювало 0,61 (99% ДІ 0,30-1,26), 0,59 (99% ДІ 0,42-0,83) і 0,62 (99% ДІ 0,45-0,87) у пацієнтів з меланомою IIIA, IIIB і IIIC стадій відповідно. У пацієнтів із захворюванням IIIB або IIIC стадії за класифікацією AJCC-7 5-річна безрецидивна виживаність становила 52,3% (95% ДІ 47,4-57,1) у групі пембролізумабу і 35,0% (95% ДІ 30,4-39,7) у групі плацебо. Такі ж результати були отримані для стадій за класифікацією AJCC-8 і залежно від статусу за наявністю мутації BRAF. Частка пацієнтів з мутацією BRAF V600, які залишалися живими і без рецидивів через 5 років, дорівнювала 54,3% (95% ДІ 47,0-61,1) у групі пембролізумабу і 35,2% (95% ДІ 29,0-41,4) у групі плацебо (відношення ризиків 0,58; 99% ДІ 0,41-0,81).

Виживаність без віддалених метастазів

Загалом 470 пацієнтів мали віддалені метастази або померли: 201 (39,1%) із 514 пацієнтів у групі пембролізумабу і 269 (53,3%) із 505 пацієнтів у групі плацебо. Виживаність без віддалених метастазів через 5 років становила 60,6% (95% ДІ 56,0-64,9) і 44,5% (95% ДІ 39,9-48,9) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно. Відношення ризиків розвитку віддалених метастазів або смерті для цих груп дорівнювало 0,62 (95% ДІ 0,52-0,75; рис. Б). Величина цього ефекту залишалася стабільною в підгрупах, виділених за початковими характеристиками (наприклад, за статусом щодо PD-L1, за стадією відповідно до класифікації AJCC-7 або AJCC-8 чи за статусом щодо наявності мутації BRAF). У підгрупі пацієнтів із меланомою IIIA стадії за класифікацією AJCC-7 (152 пацієнти) виживаність без віддалених метастазів через 5 років становила 78,3% (95% ДІ 67,0-86,1) і 61,4% (95% ДІ 48,0-72,4) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно, тоді як у підгрупі пацієнтів із IIIA стадією за класифікацією AJCC-8 (82 пацієнти) – 77,7% (95% ДІ 61,5-87,7) і 66,4% (95% ДІ 49,2-78,9) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно.

Виживаність без прогресування/безрецидивна виживаність-2

Загалом 162 (31,5%) із 514 пацієнтів у групі пембролізумабу і 220 (43,6%) із 505 пацієнтів у групі плацебо мали прогресування захворювання чи другий рецидив або померли: 5-річна виживаність без прогресування/безрецидивна виживаність-2 становила 68,2% (95% ДІ 63,9-72,1) у групі пембролізумабу порівняно з 55,5% (95% ДІ 51,0-59,8) у групі плацебо. Відношення ризиків прогресування захворювання чи другого рецидиву або смерті становило 0,65 (95% ДІ 0,53-0,80; рис. В). У підгрупі пацієнтів із захворюванням IIIA стадії за класифікацією AJCC-7 (152 пацієнти) виживаність без прогресування/безрецидивна виживаність-2 через 5 років становила 81,1% (95% ДІ 70,2-88,3) і 73,7% (95% ДІ 61,8-82,4) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно, у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIIA стадії за класифікацією AJCC-8 – 82,6% (95% ДІ 66,9-91,3) і 77,0% (95% ДІ 60,4-87,3) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно.

Рис. Показники ефективності, оцінені методом Каплана – Меєра: А – безрецидивної виживаності; Б – виживаності без віддалених метастазів; В – безрецидивної виживаності-2

Через 4 роки після першого рецидиву частка пацієнтів, які залишалися живими і без прогресування захворювання та другого рецидиву, дорівнювала 21,8% (95% ДІ 15,6-28,6) і 24,3% (95% ДІ 19,4-29,6) у групах пембролізумабу і плацебо відповідно. Медіана тривалості становила 9 місяців в обох групах.

Безпека

Протягом періоду спостереження серйозні побічні явища, пов’язані з лікуванням, зареєстровані у 9 пацієнтів групи пембролізумабу і в 1 пацієнта групи плацебо. 

Висновки

Результати аналізу дослідження EORTC1325/KEYNOTE-054 продемонстрували, що порівняно з плацебо ад’ювантна терапія пембролізумабом протягом 12 місяців забезпечувала тривалу стійку користь як за первинною кінцевою точкою (безрецидивною виживаністю), так і за вторинною кінцевою точкою (виживаністю без віддалених метастазів) у пацієнтів із резекованою меланомою III стадії високого ризику. Препарати характеризувалися хорошим профілем безпеки, тяжких побічних ефектів не спостерігалося. Отже, отримані дані свідчать про користь застосування пембролізумабу у пацієнтів із резекованою меланомою III стадії високого ризику.

Реферативний огляд статті Eggermont A.M.M., Kicinski M., Blank C.U. et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Pembrolizumab or Placebo in Stage III Melanoma. NEJM Evid. 2022. 1 (11). Doi: https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200214.

Підготувала Анна Хиць

Повну версію статті дивіться на сайті: https://evidence.nejm.org/ 

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (78) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

27.05.2024 Онкологія та гематологія Супровідна терапія в онкології

Протягом останніх років прогрес у клінічній онкології, який супроводжувався покращенням виживаності пацієнтів та досягненням тривалих ремісій захворювань, парадоксально сприяв появі нових синдромів, що стали наслідками побічних ефектів (ПЕ) успішної протипухлинної терапії. Це питання активно обговорювалося провідними фахівцями у рамках науково-практичної конференції «Терапія супроводу в онкології», яка відбулася 4 квітня....

23.05.2024 Онкологія та гематологія Роль імуногенності пухлини у персоналізованій терапії раку грудної залози

Рак грудної залози (РГЗ) залишається одним з найпоширеніших видів раку у жінок у світі та однією з провідних причин смерті, пов’язаної з онкологічними захворюваннями. Незважаючи на досягнутий прогрес у розробленні нових терапевтичних підходів, резистентність до лікування та несприятливий прогноз у деяких підгрупах пацієнток залишаються серйозною проблемою....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Набута гемофілія А: від клінічної картини до персоналізованої гемостатичної терапії

У статті розглядаються сучасні підходи до діагностики та лікування набутої гемофілії А (НГА) з акцентом на персоналізовану гемостатичну терапію з урахуванням індивідуальної варіабельності клінічної картини, тяжкості перебігу, активності інгібіторів і відповіді на лікування....

22.05.2024 Онкологія та гематологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Гендерна нерівність в українській хірургії

Команда проєкту «SurgFem: Хірургині для хірургинь» від Global Medical Knowledge Alliance (GMKA) презентувала результати дослідження гендерної рівності в українській хірургії. За результатами 80% лікарок чули, що хірургія не для них, тільки через їхню стать, а 55% опитаних зазнавали домагань з боку колег....