Сечова кислота: фізіологічні функції та патогенетичний потенціал

9-10 березня за сприяння Української асоціації нефрологів і фахівців з трансплантації нирки (м. Київ), ДУ «Інститут нефрології НАМН України» (м. Київ), БО «Національний нирковий фонд України» (м. Київ) в онлайн-форматі відбулася науково-практична конференція «Готуємося до несподіванок. Підтримуємо найбільш вразливих». Захід присвятили Всесвітньому дню нирки, що має на меті привернути увагу світової спільноти до найактуальніших проблем в урології та нефрології, висвітлити нові можливості лікування і профілактики в онконефрології, трансплантології, обговорити між експертами й глядачами сучасні аспекти вакцинації у великої когорти урологічних хворих. Досить цікавою виявилася доповідь доцента кафедри педіатрії Одеського національного медичного університету, кандидата медичних наук Максима Володимировича Федіна щодо основних функцій та патогенетичної ролі сечової кислоти (СК). 

Еволюційна роль СК для виживання

На початку своєї доповіді спікер зазначив, що зміни метаболізму СК мали важливе значення для еволюційного розвитку людини та її адаптації до глобальних кліматичних умов. Вони сягають далекої доісторичної епохи міоцену ­(11-28 млн років тому), коли Африку населяли т. зв. проконсули – пращури людини та вищих приматів. Клімат тоді був вологим і теплим, нагадував кліматичні умови сучасної Амазонії. У зв’язку з поступовою зміною клімату до глобального похолодання еволюційно закріпилися важливі мутації у генах, що відповідають за синтез урикази у ссавців (An31) та деградацію СК до більш розчинної форми алантоїну. Ці зміни спричинили повне виключення урикази з ланки ферментної системи та суттєве зростання рівня СК у сироватці крові. Загалом аналіз An19/22 нащадків виявляв прогресивне ступінчасте зниження активності урикази від останнього ­загального предка ссавців (≈90 млн років) до останнього загального предка мавп (≈20 млн років). Незважаючи на те що низька розчинність СК підвищує смертність у результаті виникнення подагри, уролітіазної нефропатії, така мутація була важливою і надала низку еволюційних переваг. Відповідь приховано в складних біохімічних процесах. При вживанні значної кількості фруктози, що метаболізується до СК, виснажуються запаси АТФ і виникає мітохондріальний окислювальний стрес. Цей патогенетичний механізм стимулює ліпогенез, сприяє розвитку резистентності до інсуліну, перенаправляючи глюкозу з інсулінозалежних м’язів до мозку, де первинно інсулін не потрібен для засвоєння глюкози. Пригнічення урикази зумовлює метаболічний синдром (МС) і подвоює накопичення жирів за рахунок тієї самої кількості фруктози. Крім того, сама СК стимулює фруктокіназу та прискорює метаболізм фруктози, подвоюючи накопичення жирів і нової СК. Такі механізми дозволяли організму предків синтезувати максимально можливу ­кількість жиру з доступних фруктів, ­підтримувати роботу головного мозку та забезпечували перевагу у виживанні. Однак, незважаючи на оновлення метаболізму, цього було недостатньо для існування в кліматі, що погіршувався. Етанол, який накопичувався в опалих і гниючих фруктах, в організмі людини зменшував активність накопичуваних жирів, ферментів і спричиняв інтоксикацію організму. Тоді ж відбувалася друга мутація в алкогольдегідрогеназі класу IV (ADH4), яка зумовила 40-кратне збільшення здатності окислювати етанол і ферментувати продукти споживання. Гіперурикемія виникала внаслідок того, що етанол стимулював перетворення глюкози на фруктозу, забезпечуючи додатковою енергією та СК, посилював деградацію аденінових нуклеотидів, підвищував рівень молочної кислоти в крові. Обидві мутації дозволили організму виробляти більше жиру із фруктози, щоб вижити під час зміни довкілля.

На палеодієті за достатньої фізичної активності користь від мутації у багато разів перевищувала шкоду, а хвороби сучасності, як-от ожиріння, МС тощо, якщо і спостерігалися, то лише в старечому віці, коли продовження роду не мало еволюційного значення. Яскравим прикладом цього є ­корінний народ Нової Зеландії – маорі, що мали найвищу в світі захворюваність на подагру (1 з 8 чоловіків). Їхня епідеміологія ілюструє важливість взаємодії генів із навколишнім середовищем і способом життя щодо розвитку гіперурикемії. 

Патогенетична роль СК у розвитку подагри

Гіперурикемія є найбільшим чинником ризику розвитку подагри й експотенційно зростає у разі підвищення рівня СК у сироватці крові. Гіпер­урикемія може спричиняти осадження кристалів моноурату натрію (MSU), які розпізнаються як сигнали небезпеки компонентами системи вродженого імунітету – Toll-подібним рецептором (TLR)2/TLR4, тригерним рецептором, що експресується на мієлоїдних клітинах (TREM), тощо. Відбуваються поглинання MSU фагоцитувальними клітинами, активація інфламасоми NALP3 за допомогою вивільнення IL-1β із клітин, активація ендотеліального рецептора IL-1β типу 1 (IL-1R). Прозапальні медіатори, в т. ч. IL-8, вивільняють потужний хемокін для рекрутування нейтрофілів до осередку запалення. Це запускає імунну відповідь і спричиняє загибель клітин. Однак подагра розвивається не в усіх людей із високим рівнем СК, що пов’язано з мутаціями ниркових переносників уратів та способом життя пацієнтів, адже, за історичною довідкою, до XVIII ст. серед маорі немає згадок про подагру. Після запровадження дієти з високим умістом жирного м’яса, значної кількості вуглеводів, алкоголю на початку Х ст. серед них розвинулася справжня епідемія ожиріння та подагри.

СК – фактор ризику МС 

МС – комплекс клінічних, метаболічних та гормональних порушень, що зумовлює зміни обміну речовин, серцево-судинні захворювання (ССЗ), інфаркт, інсульт, цукровий діабет (ЦД) 2 типу і є одним із головних факторів ризику за порушення обміну СК. Інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, дисліпідемія, абдомінальне ожиріння, симптоми артеріальної гіпертензії (АГ) прямо чи опосередковано залежать від рівня СК у крові. Біохімічні процеси, що допомагали вижити 10 млн років тому, на сьогодні в комбінації із сучасним способом життя та харчування спричиняють серйозні проблеми й загибель пацієнтів. У клінічному дослідженні, опублікованому в Американському медичному журналі, спостерігали за поширеністю МС при різних рівнях СК у сироватці. Виявлено, що поширеність суттєво збільшується з підвищенням рівня СК і є вищою за наявності супутніх факторів гіперурикемії (збільшення індексу маси тіла, вживання алкоголю, гіпертонії, діабету).

СК і гіпертонія

АГ із давніх-давен була однією із ранніх асоціацій гіперурикемії, а з 1874 року увійшла в історію як хвороба Брайта. Підвищений рівень СК у крові індукує фактори росту, гормони, цитокіни, медіатори запалення, що зумовлює гіпертрофію гладком’язових клітин судин і гіпертонію. Розчинна СК спричиняє дисфункцію ендотеліальних клітин судин, мікросудинні та запальні зміни в нирках (солечутлива гіпертензія), чим змінює клітинну проліферацію й індукцію клітинного старіння, апоптозу шляхом активації ренін-ангіотензинової системи. Зниження рівня СК може позитивно вплинути на високі показники артеріального тиску. 

Потужний антиоксидант 

СК в організмі діє як антиоксидант. На її частку припадає 50% загальної антиоксидантної здатності організму людини. Натомість у цитоплазмі чи в кислому / гідрофобному середовищі атеросклеротичної бляшки СК перетворюється на прооксидантний агент і сприяє окислювальному стресу. 

Під час проведення більшості експериментів знайдено зв’язки між підвищеним рівнем СК у сироватці крові та ССЗ, включаючи ІХС, інсульт, застійну серцеву недостатність, АГ, миготливу аритмію, а також підвищений ризик смертності внаслідок ССЗ в осіб із підтвердженим діагнозом ІХС. 

Високий рівень СК може мати захисну антиоксидантну дію в разі неврологічних розладів. Метааналіз показав, що в пацієнтів із розсіяним склерозом (РС) рівень СК у сироватці крові є нижчим, ніж у здорових людей; його можна розцінювати як потенційний біомаркер. У цих хворих спостерігали зниження молекул антиоксидантів, котрих виявилося недостатньо для блокування пероксинітриту й активних форм кисню (АФК), відповідальних за деградацію мієліну, одним із яких є СК. Отже, можна дійти висновку, що в пацієнтів із подагрою ніколи не буває РС. 

За даними популяційного аналізу бази даних NHANES (2022), виявлено, що СК профілактує хворобу Альцгеймера та Паркінсона. Для оцінки зв’язку між рівнем СК і когнітивною функцією проведено багатовимірний лінійний регресійний аналіз. Зазначено, що вік суттєво корелював зі зв’язком між рівнем СК і когнітивною функцією. Дослідники стверджують, що незначне підвищення рівня СК у межах норми є сприятливим для поліпшення когнітивних функцій, але низькі концентрації (<292 мкмоль/л, або 4,91 мг/дл) – потенційний фактор ризику хвороби Альцгеймера та Паркінсона.

Гіперурикемія як предиктор ЦД, ниркового фіброзу та гострого ушкодження нирок

Численні проспективні когортні дослідження показали зв’язок СК із ЦД 2 типу. Доведено, що підвищений рівень СК у сироватці крові є одним із найкращих незалежних предикторів діабету в людей середнього та похилого віку; це зазвичай передує як розвитку інсулінорезистентності, так і діабету 2 типу. Підвищений рівень СК достовірно корелює з тяжкістю альбумінурії та діабетичної ретинопатії у пацієнтів із ЦД 2 типу. 

СК виявляє внутрішньоклітинні прооксидантні властивості, індукує ендотеліальну дисфункцію, що спричиняє розвиток ниркового фіброзу та гломерулослерозу, а також порушує діяльність внутрішньоклубочкових мезангіальних клітин, зумовлює ушкодження епітеліальних клітин проксимальних канальців і збільшує ризик гострого ушкодження нирок (рис.).

Рис. Механізми ураження нирок, спричиненого гіперурикемією
Примітки: ендоМТ – ендотеліально-мезенхімальний перехід; ЕМП – епітеліально-мезенхімальний перехід; ММП – матрична металопротеїназа; СЕР – стрес ендоплазматичного ретикулуму.

Результати когортного дослідження BMC (2017) довели, що в групі з гіперурикемією ризик ­гострого ушкодження нирок був значно вищим порівняно з контрольною групою (відношення шансів 2,24; 95% довірчий інтервал 1,76-2,86; р<0,01). Інше дослідження, яке тривало 25 років, показало незалежний зв’язок між високим рівнем СК і термінальною стадією ниркової недостатності.

Нейропротекторна роль 

Вважається, що СК відіграє важливу нейропротекторну роль; існують докази на користь того, що в пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР) і суїцидальними настроями рівні маркерів окисного ушкодження є підвищеними, тоді як маркери загальної антиоксидантної здатності – зниженими. Також є дані, що в хворих із суїцидами в анамнезі спостерігається низька концентрація вітамінів-антиоксидантів і каротиноїдів. Порівняно з людьми із ВДР без спроби самогубства в анамнезі рівні СК у сироватці були значно нижчими, ніж у людей із ВДР зі спробою самогубства (р<0,001). Жінки із ВДР (але не чоловіки із ним) зі спробою суїциду демонстрували нижчі рівні СК, ніж ті, хто не чинив спроби самогубства (р<0,01).

Протипухлинний імунітет і вазопротекція

СК бере участь в імунній відповіді проти багатьох паразитів, гельмінтів і допомагає в їх елімінації, посилює протипухлинний імунітет. На сьогодні СК визнано аларміном (як АТФ, IL-33), а також важливим і потужним медіатором імунних відповідей 2 типу за участю епітеліальних клітин, еозинофілів, мастоцитів. Втрата урикінази завдяки її мутації підвищує ризик зростання пухлин і метастазів. Натомість накопичення СК у пухлинних клітинах з ушкодженою ДНК індукує експресію ліганду NKG2D і виявляє протипухлинний імунітет за рахунок активації TGF-β-кінази 1. Екзогенна СК у формі MSU підвищує чутливість пухлинних клітин до знищення NK-клітинами. 

Виявлення численних позитивних ефектів СК надихнуло дослідників спробувати застосувати їх у клінічній практиці. В 2015 році проведено рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження з терапії гострого ішемічного інсульту за допомогою СК як вазопротектора. Було доведено, що лікування СК удвічі перевищувало ефект плацебо та зменшувало показники зростання інфаркту в жінок, але не в чоловіків. Підвищений рівень СК у сироватці збільшує ризик рецидиву ішемічного інсульту в людей похилого віку (навіть до 433%) порівняно з контрольною групою.

Висновки

СК є життєво важливою молекулою для підтримання антиоксидантної, регенеративної активності організму, когнітивної функції мозку та роботи імунної системи за умови збереження концентрації на рівні 300 мкмоль/л. 90 млн років еволюції поступово підвищували її рівень у крові, адаптуючи людей до актуальних умов життя. Водночас відхилення концентрації у крові від норми є предиктором або індикатором багатьох захворювань, знаючи про які, можна вчасно запобігти катастрофі.

Підготувала Христина Воськало

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4-5 (540-541), 2023 р.