Антитромбоцитарна терапія в пацієнтів із діабетом і серцево-судинними захворюваннями: обґрунтування, методи, сучасні тенденції

Стаття у форматі PDF

Протягом останніх чотирьох десятиліть у світі спостерігають стрімке зростання поширеності цукрового діабету (ЦД). Сьогодні з цим захворюванням в одних лише Сполучених Штатах живуть понад 34,2 млн осіб [1]. Станом на 2017 рік вважали, що 60 млн дорослих європейців живуть із ЦД 2 типу (половина – ​із недіагностованим). Зважаючи на стрімке зростання поширеності ЦД, за прогнозами, до кінця 2045 року більш як 600 млн людей у світі житимуть із ЦД 2 типу і приблизно стільки ж матимуть предіабет [2].

Метаболічні порушення, які виникають за ЦД, насамперед негативно позначаються на здоров’ї серцево-судинної системи. Як результат, серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною захворюваності і смертності від ЦД 1 і 2 типів [3]. З 1998 по 2015 рік рівень серцево-судинної смертності в західноєвропейських країнах знизився як у загальній популяції, так і серед пацієнтів із ЦД, причому в останніх показники зниження смертності були на 25% вищими, ніж в осіб без ЦД. Утім смертність від серцево-судинних причин у пацієнтів із ЦД все ще перевищує таку в загальній популяції. Таким чином, менеджмент серцево-судинного ризику в діабетичній популяції залишається актуальною задачею у сфері охорони здоров’я.

Обґрунтування доцільності антитромбоцитарної терапії в менеджменті серцево-судинного ризику пацієнтів із ЦД

Однією з найважливіших складових комплексного лікування пацієнтів із ССЗ і ЦД залишається антитромбоцитарна терапія. Насамперед це пов’язано з підвищеною схильністю діабетичної популяції до тромбозів. Вона зумовлена зміненою коагуляцією та порушенням функції тромбоцитів, ці зміни поглиблюються на тлі поширених супутніх захворювань, наприклад хронічної хвороби нирок (ХХН) [4].

Погіршення тромбогенного статусу в пацієнтів із ЦД відбуваються на клітинному рівні. Тромбоцити виділяють цитокіни, що впливають на активність моноцитів і поліморфноядерних нейтрофілів, значною мірою зумовлюючи виникнення запального процесу в судинній стінці та формування ендотеліальної дисфункції. За ЦД відбувається збільшення об’єму і маси тромбоцитів без зміни їх кількості, а всередині клітин посилюється метаболізм арахідонової кислоти та синтез тромбоксану А2. Процес активації тромбоцитів супроводжується також збільшенням внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію і зменшенням – ​магнію; підвищується активність простагландинсинтетази та протеїнкінази С, знижується синтез і біодоступність оксиду азоту [5].

Вплив ЦД на утворення та розчинення тромба [4]:

• Активація тромбоцитів.
• Підвищений оборот тромбоцитів.
• Зниження кількості цАМФ тромбоцитів.
• Зниження кількості цГМФ тромбоцитів.
• Підвищення синтезу тромбоксану.
• Збільшення щільності рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa на більших тромбоцитах.
• Збільшення кількості вітронектину в циркулюючому фібриногені та комплексів тромбін/антитромбін II.
• Підвищення рівня Р-селектину.
• Активація коагуляційного каскаду.
• Підвищення рівня фібриногену.
• Підвищення рівня фактора фон Віллебранда та прокоагулянтної активності.
• Підвищення кількості фібринопептиду А (підвищення активності тромбіну).
• Зниження активності антитромбіну III.
• Зниження сульфатації ендогенного гепарину.
• Хронічне запалення низької активності.
• Порушення фібринолізу.
• Підвищення синтезу й активності інгібітора активатора плазміногену типу 1 (безпосередньо посилене інсуліном та інсуліноподібним фактором росту 1).
• Зниження концентрації альфа‑2-антиплазміну.

Таким чином, активація тромбоцитів є однією з ключових ланок у патогенезі прогресування судинних уражень у пацієнтів із ЦД, і, заблокувавши цей процес, можна знизити ризик багатьох серцево-судинних ускладнень.

АСК: золотий стандарт антитромбоцитарної терапії

Основою антитромбоцитарної терапії наразі залишається ацетилсаліцилова кислота (АСК). Сьогодні її найчастіше використовують в усьому світі, і в 2017 р., незважаючи на деякі суперечки щодо справжньої «дати народження» аспірину, він відзначив своє 120-річчя [6]. Використання АСК в профілактиці серцево-судинних і цереброваскулярних захворювань стало одним із найбільших досягнень фармацевтики ХХ століття. Так, перше клінічне дослідження ефективності АСК в профілактиці інфаркту міокарда було проведено ще в 1974 р. Пітером Елвудом, епідеміологом Ради з медичних досліджень Великої Британії. На рубежі 70-80-х років також досліджували використання АСК для профілактики цереброваскулярних захворювань. Перше велике рандомізоване клінічне дослідження (РКД) було зосереджене на вторинній профілактиці інсульту. Згодом, крім знеболювальних, жарознижувальних і протизапальних ефектів, була доведена ефективність застосування АСК в разі гострих коронарних синдромів і для вторинної профілактики серцево-судинних подій.

Ще одна перевага використання АСК для первинної і вторинної профілактики серцево-судинних подій полягає в оптимальному фармакокінетичному профілі препарату. Після прийому всередину АСК швидко всмоктується із шлунково-шлункового тракту. Абсорбція нейонізованої форми АСК відбувається в шлунку та кишечнику. Швидкість абсорбції знижується в разі прийому їжі та в пацієнтів із нападами мігрені, підвищується – ​у пацієнтів з ахлоргідрією або в пацієнтів, які приймають полісорбати або антациди. C_max у плазмі крові досягається через 1-2 години. Зв’язування АСК з білками плазми крові становить 80-90% [7].

Величезна доказова база ефективності і безпеки АСК послугувала основою для внесення рекомендацій з її застосування в настанови Європейської асоціації кардіологів (ESC) від 2019, 2021 та 2022 років.

Якщо доцільність використання АСК для вторинної профілактики ССЗ не залишає сумнівів, то докази щодо її переваг у пацієнтів без ССЗ (первинна профілактика) залишаються менш очевидними. Загалом, незважаючи на те що АСК не можна призначати рутинно пацієнтам без встановленої ішемічної хвороби серця (ІХС), у де­яких пацієнтів із високим або дуже високим ризиком ССЗ переваги переважають над ризиками. Дослідження ASCEND повідомило про зниження ризику на 12% і достовірне збільшення частоти кровотеч у пацієнтів із ЦД без видимих проявів ІХС, але не про летальні або внутрішньочерепні кровотечі. Метааналіз ефективності й безпеки використання АСК для первинної профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД виявив, що необхідно пролікувати 95 хворих для того, щоб запобігти одній серйозній несприятливій ішемічній події через 5 років. Саме тому під час вибору осіб, які могли б отримати користь від застосування АСК для первинної профілактики, потрібно обов’язково враховувати співвідношення користь-ризик, виходячи з індивідуальних характеристик пацієнта [8].

Настанови, засновані на доказах, рекомендують приймати АСК для первинної профілактики пацієнтам із серцево-судинним ризиком, визначеним як ≥1-2 серйозні серцево-судинні події (смерть, інфаркт міокарда або інсульт) на 100 людино-років, які не мають підвищеного ризику кровотечі [6]. Рекомендації щодо застосування антиагрегантної терапії для первинної профілактики серцево-судинних подій у хворих на ЦД відображені в таблиці 1.

Таким чином, загалом АСК виявляє помірний сприятливий ефект як засіб для первинної профілактики в дорослих віком 50-70 років із ЦД і підвищеним серцево-судинним ризиком на основі додаткових клінічних факторів ризику або результатів візуалізації [4]. В аспекті вторинної профілактики АСК у низьких дозах (75-160 мг), окремо або в комбінації з іншими препаратами, залишається рекомендованим препаратом для пацієнтів із ЦД [2].

Відомо, що АСК стійко пригнічує активність циклооксигенази‑1 (ЦОГ‑1) і агрегацію тромбоцитів, залежну від тромбоксану А2. Утім невеликі РКД фармакодинаміки для підтвердження ефективності й безпеки послідовно показали, що прийом низьких доз АСК 1 раз на добу може бути недостатнім для повного пригнічення активності тромбоцитарної ЦОГ‑1 у пацієнтів із ЦД 2 типу та підвищеним оборотом тромбоцитів. Це сприятиме вивченню різних схем прийому (наприклад, двічі на добу) низьких доз АСК в пацієнтів із ЦД у подальших РКД [2].

У 2022 р. була опублікована Настанова Європейської асоціації кардіологів (ESC) щодо серцево-судинної оцінки та ведення пацієнтів, яким показане некардіальне оперативне втручання (НКОВ). Основні рекомендації щодо застосування антиагрегантної терапії в цієї категорії пацієнтів наведені в таблиці 2.

У пацієнтів, які приймають АСК для первинної профілактики, ризик ішемічних подій низький, і АСК перед НКОВ можна відмінити. Потрібно розглянути можливість остаточного припинення прийому АСК після операції в пацієнтів із низьким і помірним ризиком розвитку ІХС і/або в пацієнтів із високим ризиком кровотечі на основі негативних/нейтральних досліджень і рекомендацій щодо первинної профілактики ССЗ, викладених у Настанові ESC з профілактики ССЗ у клінічній практиці 2021 року.

Призначаючи пацієнту АСК, необхідно обов’язково наголосити на важливості щоденного прийому препарату. Низка досліджень підтверджує, що більшість випадків «нечутливості до АСК» пов’язані саме з порушенням комплаєнсу і пропуском доз. Так, у дослідженні Tantry та співавт. оцінювали рівень «нечутливості до АСК» серед 223 пацієнтів з ІХС, які, як повідомлялося, регулярно вживали АСК. У 8 пацієнтів виявили «резистентність до АСК», яку визначали за допомогою індукованої арахідоновою кислотою світлової агрегації і тромбеластографії [10]. Проте 7 із цих 8 пацієнтів під час повторних опитувань визнали, що не приймали препарат належно і стали «чутливими до АСК» після її введення в лікарні, і лише 1 пацієнт (~0,4%) був справді стійким до лікування АСК.

Висновки

Таким чином, ССЗ залишаються однією з провідних причин смерті пацієнтів із ЦД. Це пов’язано зі складним каскадом патогенетичних змін, які призводять до схильності пацієнтів із ЦД до тромбозів. АСК – ​це найбільш вивчений антитромбоцитарний препарат із відмінним фармакокінетичним профілем. Ефективність і безпека АСК для первинної і вторинної профілактики серцево-судинних подій підтверджені як результатами РКД, так і послідовним внесенням рекомендацій з її використання до Настанови Європейської асоціації кардіологів. Зниження ризику серцево-судинних подій чітко корелює з дотриманням пацієнтами рекомендацій щодо її прийому, що обов’язково потрібно пояснювати пацієнту для досягнення належного комплаєнсу.

Список літератури – ​у редакції.

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 1 (61) 2023 р.