Механізми дії метформіну при цукровому діабеті 2 типу

26.04.2023

Стаття у форматі PDF

Однією з причин тісного взаємозв’язку цукрового діабету (ЦД) 2 типу та гіперглікемії вважають окислювальний стрес, зумовлений збільшенням кількості продуктів активних форм кисню (AФК), основним джерелом яких у більшості клітин є мітохондрії. Результати різних клінічних досліджень демонструють, що глікемічний контроль є ключовим фактором зменшення серцево-судинних ускладнень, пов’язаних із діабетом (дослідження UKPDS). І тут потрібно зазначити, що метформін та інші гіпоглікемічні препарати захищають ендотелій судин і запобігають розвитку атеросклерозу.

На тлі високого рівня глюкози в крові посилюється мітохондріальна продукція AФК, що призводить до окислювального стресу, перекисного окислення ліпідів та пошкодження тканин. Крім того, мітохондріальна дисфункція стає причиною формування інсулінорезистентності (ІР) та зниження чутливості тканин до глюкози з подальшим розвитком мікро- та макросудинних патологій, оскільки енергетичний стан регулюється мітохондріальним гомеостазом. Своєю чергою, мітохондріальний гомеостаз суворо модулюється кількома механізмами, у тому числі поділом і синтезом мітохондрій. Тому важливо зазначити, що мітохондрії – ​це не статична органела, а, скоріше, надзвичайно динамічна структура, яка постійно змінює форму, розмір та розташування, що надає їй високої пластичності та метаболічної універсальності. Ще одним важливим механізмом, пов’язаним із гомеостазом клітин, є мітофагія. «Адаптивне» збільшення мітофагії може уповільнити розвиток ЦД 2 типу, зберігаючи функцію β-клітин.

Метформін: фармакологічні характеристики, клінічне використання та механізми дії

Відповідно до рекомендацій Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association – ​ADA) та Європейського кардіологічного товариства (The European Society of Cardiology – ​ESC), метформін призначають як першу лінію терапії ЦД 2 типу з 2009 року завдяки високій ефективності, безпеці і доступності. Незважаючи на довгу історію застосування метформіну, зростають докази його ефективності в лікуванні ЦД 2 типу та інших метаболічних патологій.

Біодоступність метформіну в разі перорального застосування становить приблизно 70%, досягаючи концентрації 40-70 мкм у ворітній вені і 8-24 мкм – ​у системному кровотоці. Метформін поглинається ентероцитами за допомогою плазмового транспортера моноаміноксидази (ПТMAО T) і транспортера органічних катіонів‑3 (ТOК‑3) на апікальній мембрані і проникає в портальну вену з ентероцитів через ТOК‑1 на базолатеральній мембрані. Він накопичується у значній кількості в кишечнику, печінці, нирках і сечовому міхурі. Виводиться із сечею в незмінному вигляді й не утворює метаболітів. 

Незважаючи на величезний клінічний досвід застосування метформіну, механізм його дії до кінця ще не вивчений. Передбачається, що його ефект реалізується не лише через взаємодію з певною білковою мішенню, а є результатом декількох механізмів. Численні наукові дані свідчить про те, що первинна функція метформіну в регуляції гомеостазу глюкози здійснюється завдяки інгібуванню вироблення глюкози печінкою внаслідок пригнічення за допомогою різних механізмів глюконеогенезу і глікогенолізу. Переважаюча дія метформіну на гепатоцити пов’язана з експресією ТOК‑3 і ТOК‑1, які сприяють поглинанню препарату клітинами. Відповідно до цього в печінці накопичується набагато більше метформіну порівняно з іншими тканинами (до 5 разів вище порівняно з плазмою крові).

Метформін підвищує чутливість до інсуліну, що збільшує поглинання глюкози периферичними тканинами, переважно скелетними м’язами, значуще знижуючи рівень інсуліну натще. Збільшення чутливості до інсуліну може бути пов’язане зі впливом метформіну на експресію інсулінових рецепторів і активність тирозинкінази, а не зі стимуляцією вироблення ендогенного інсуліну, що характерно для іншими антидіабетичних препаратів. Завдяки цьому виключаються ризики гіпоглікемії. 

 

Крім того, антигіперглікемічний ефект та інші корисні метаболічні дії метформіну асоціюють із його здатністю модулювати вісь інкретину в кишечнику. Було показано, що метформін збільшує секрецію глюкагоноподібного пептиду (ГПП‑1), який знижує рівень глюкози. Він синтезується у відповідь на прийом їжі та нормалізує постпрандіальну глікемію, стимулюючи залежну від глюкози секрецію інсуліну та інгібуючи вивільнення глюкагону в підшлунковій залозі. Крім того, зниження рівня глюкози на тлі застосування метформіну також пов’язане з його позитивною взаємодією з мікрофлорою кишечнику.

Метформін застосовується як препарат із плейотропним ефектом, і подальше вивчення відкриває все більше його властивостей і механізмів дії. Так, крім специфічного впливу на метаболізм метформін посилює антиоксидантний захист і регулює процеси апоптозу, поліпшує різні метаболічні й клітинні процеси, такі як автофагія та клітинне старіння. Також метформін чинить прямий вплив на запалення. Він діє на передачу сигналів ядерного транскрипційного фактора NF-kappa-В (NF-κB) та диференціацію моноцитів у макрофаги і здатний пригнічувати запальні цитокіни в плазмі крові в пацієнтів без діабету.

Молекулярні механізми дії метформіну

Незважаючи на те що первинний ефект метформіну, а саме пригнічення утворення глюкози в печінці, вивчалося і не викликає питань, його вторинні механізми є предметом дискусій. Велика кількість описаних механізмів дії і розбіжності, імовірно, пов’язані з тривалим використанням супратерапевтичних доз у дослідженнях на тваринах і тривалою історією використання аналога метформіну – ​фенформіну, який був вилучений через підвищений ризик розвитку лактацидозу (у 20 разів вищий) і серцево-судинної смертності на тлі його застосування.

Метформін і глюконеогенез

Величезна кількість даних підтверджує, що основний ефект метформіну в печінці пов’язаний із його мітохондріальною дією. Метформін знижує рівень АТФ, що призводить до підвищення рівня AMФ і AДФ та зміни співвідношення AMФ/ATФ. Підвищене співвідношення AMФ/АТФ, своєю чергою, запускає активацію АМФ-активованої протеїнкінази (AMПK) – ​основного датчику біоенергетичного сенсора в еукаріотичних клітинах, що сприяє катаболічній реакції, яка призводить до утворення більшої кількості АТФ та інгібує енергозатратні анаболічні шляхи, у тому числі глюконеогенез. Низький рівень внутрішньоклітинної енергії може пригнічувати глюконеогенез, не зменшуючи експресію глюконеогенного ферменту, завдяки активації конкуруючого шляху печінкового гліколізу, але, наскільки це є справедливим для метформіну, питання ще вивчається.

Активація AMПK і пригнічення mTORC1

Зниження енергії в клітині призводить до активації AMПK – ​білка, що контролює енергетичний баланс клітини. Зокрема, AMПK інгібує комплекс mTORC1, головний анаболічний фактор, який неадекватно активується при ожирінні та бере участь у розвитку діабету. Зниження чутливості до інсуліну, характерне для діабету, призводить до стійкої активності mTORC1 в умовах, які зазвичай його інгібують, наприклад під час голодування. Більш детальне дослідження молекулярних механізмів дії метформіну показало, що його ефект опосередковується AMПK-­залежним фосфорилюванням білків Raptor і TSC2, які інгібують mTORC1. Також було з’ясовано, що білок STAT3, що бере участь у запальному процесі, регулюється mTORC1, тому протизапальний ефект метформіну може бути пояснено його впливом на шлях AMПK/MTORC1/STAT3 (фактор транскрипції, що бере участь у запальній реакції). Подальші дослідження показали, що метформін дійсно впливає на активність генів, які визначають активність молекул mTORC1. Також виявилося, що зменшення запалення в печінці завдяки застосуванню метформіну пов’язане зі зниженням активності STAT3, що, своєю чергою, супроводжується з непрямим інгібуванням AMПK mTORC1.

Метформін і мітохондрії

Найкраще вивчений мітохондріальний ефект метформіну – ​це тимчасове специфічне інгібування Комплексу I (НАДН: убіхінон оксидоредуктаза) дихального ланцюга, який допомагає перетворити НАДН на окислену форму НАД+. Результатом інгібування цього комплексу є збільшення концентрації відновленої форми (НАДН), що призводить до підвищення рівня AMФ у цитозолі і тим самим запускає природний шлях активації AMПK.

Іншим аспектом дебатів є здатність метформіну проникати та накопичуватися в мітохондріях, що пов’язано з його специфічними фізичними та хімічними властивостями. Це гідрофільна, позитивно заряджена хімічна сполука, яка обмежує її проникнення крізь ліпідну мембрану і передбачає наявність транспортерів. Однак ця гіпотеза не була підтверджена, і, імовірно, накопичення відбувається через окислювально-відновлювальну здатність препарату, що дає можливість проникати крізь мітохондріальну мембрану. 

Метформін накопичується в мітохондріях, досягаючи концентрації в 1000 разів вищої порівняно з позаклітинним середовищем. Таким чином, якщо припустити, що загальний об’єм мітохондрій становить приблизно 20% від загального об’єму гепатоцитів, накопичення метформіну в мітохондріях забезпечує приблизно у 200 разів більше накопичення в печінці, не враховуючи накопичення препарату в цитозолі, що вдвічі вище, ніж в інших тканинах.

 

Метформін як антиоксидантний фактор

Є численні дані щодо антиоксидантного ефекту метформіну не лише в разі діабету, але й при інших патологіях, що було продемонстровано як in vivo, так і in vitro. Однак цей механізм не вивчений повністю. В одному з останніх досліджень на мишах метформін пригнічував окислювальний стрес через SIRT3-залежний шлях у мітохондріях підшлункової залози. Більше того, було показано, що метформін відновив активність параоксонази‑1, що має антиоксидантні й антиатерогенні властивості, запобігаючи окисленню ліпідів у ЛПНЩ шляхом їх гідролізу. Було зазначено зниження рівнів AФК (мітохондріальна дисфункція) завдяки активації антиоксидантного білка тиоредоксину через шлях AMПK-FoxО3. Кілька експериментальних досліджень довели здатність метформіну знижувати рівень НАДФ-оксидази – ​основного постачальника AФК. Таким чином, декілька механізмів забезпечують метформіну антиоксидантний ефект.

Вплив метформіну на взаємодію лейкоцитів і ендотелію

Зв’язок ендотеліальної дисфункції та ЦД 2 типу безперечний. Під час атерогенного процесу активовані лейкоцити внаслідок окислювального стресу за участю факторів адгезії (VCAM‑1, ICAM‑1 і селектини) прикріпляються до ушкодженого ендотелію. Протизапальний і захисний ефект метформіну при серцево-судинних захворюваннях опосередковується множинними механізмами, зокрема поліпшенням стану ендотелію в пацієнтів з ІР.

Метформін продемонстрував позитивні ефекти на окислювально-відновлювальний баланс у різних дослідженнях, в одному з яких, наприклад, повідомлялося про зниження рівня мітохондріальних АФК, збільшення антиоксидантної мРНК, у тому числі рівнів GPX1 та SIRT3, а також зниження вмісту ICAM‑1 та P-селектинів і, відповідно, зменшення взаємодії лейкоцитів з ендотелієм. Також було виявлено позитивний вплив на метаболізм холестерину (ЛПВЩ і ЛПНЩ) в пацієнтів із діабетом, що знижує ризик атерогенезу.

 

Метформін також може модулювати вплив гіперглікемії на ендотеліальну функцію за рахунок збільшення фосфорилювання ендотеліальної NO-синтази (eNOS) і протеїнканізи В (Akt). Відповідно, було продемонструвано можливості метформіну здійснювати захисний серцево-судинний ефект завдяки зменшенню активності полі-(AДФ-рибози)-полімерази‑1 (ПАРП‑1) через каскад AMПK-ПАРП‑1 в ендотеліальних клітинах.

Висновки

Метформін продемонстрував значні позитивні результати при лікуванні пацієнтів із ЦД 2 типу з мінімальними небажаними наслідками. Препарат забезпечує підвищення чутливості до інсуліну і гіпоглікемічний ефект. Є велика кількість даних, що вказують на виражений позитивний вплив метформіну на судинний ендотелій. Було показано, що метформін у пацієнтів із ЦД 2 типу модулює окислювальний стрес, мітохондріальну функцію, автофагію та взаємодію лейкоцитів з ендотелієм. Попри те що молекулярні механізми його дії на скелетні м’язи і печінку, а також його вазопротекторний ефект ще потребують уточнення, здається, вплив на окислювальний стрес і мітохондріальну функцію є вторинним по відношенню до дихального ланцюжка переносу електронів. Інша дія метформіну заснована на регуляції AMПK і пов’язаних із нею шляхів, таких як активація ENOS і SIRT1, гальмування mTOR на тлі активації AMПK. 

Треба зазначити, що метформін чинить прямий і непрямий позитивний вплив на мітохондріальну функцію, що поліпшує стан судинної стінки в пацієнтів із ЦД 2 типу. Необхідні подальші дослідження in vivo та in vitro для детальнішого вивчення механізмів, що обумовлюють ефективність перпарату.

Реферативний огляд статті N. Apostolova et al. Mechanisms of action of metformin in type 2 diabetes: Effects on mitochondria and leukocyte-endothelium interactions, Redox Biology (2020).

Підготувала Ірина Чумак

Повну версію дивіться: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231719315393?via%3Dihub

UA-GLUC-PUB-032023-130


Довідка ЗУ

На фармацевтичному ринку України доступний оригінальний препарат метформіну Глюкофаж® від компанії Merck, який має більш як 65-річну історію клінічного застосування в багатьох странах Європи, а також у США і Канаді. У рамках дослідження, яке було проведено проф. Sicras Mainer та співавт., продемонстровано не лише значну ефективність саме оригінального метформіну – Глюкофаж® у зниженні глікованого гемоглобіну, ризику госпіталізацій, але й кращу прихильність до лікування. Кращому комплаєнсу сприяє в тому числі широкий спектр дозувань препарату – 500, 850 і 1000 мг, а також зручне фасування  – по 30 і 60 таблеток в упаковці. 

Оригінальний Глюкофаж®  від  компанії Merck – це якість і ефективність цукрознижувальної терапії світового рівня, яка доступна українським пацієнтам із цукровим діабетом.


 

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 1 (61) 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

23.01.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Лікування неврологічних і метаболічних порушень за цукрового діабету

У листопаді в рамках науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога 2023» за участю провідних ендокринологів, невропатологів і представники інших суміжних спеціальностей відбулося 5-денне навчання лікарів, котрі займаються веденням пацієнтів із різною ендокринною патологією. Захід мав на меті підвищення рівня знань та навичок у сфері новітніх методів діагностики, лікування і профілактики захворювань ендокринної системи, а також супутньої патології. Пропонуємо нашим читачам огляд двох доповідей у форматі «запитання – ​відповідь»....

22.01.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Ураження кишечнику у хворих на цукровий діабет 2 типу

Спеціалісти Міжнародної діабетичної федерації (IDF) зазначають, що кількість людей в Україні із цукровим діабетом (ЦД) віком 20-79 років складає 2 млн 325 тис.; загалом у нашій країні налічується 2 млн 325 тис. хворих на ЦД різної вікової категорії. До Всесвітнього дня ЦД, який щороку відзначається 17 листопада, провідний фахівець гастроентерології, кандидат медичних наук Юлія Зіновіївна Гуркало виступила з доповіддю на ІІ Міжнародному конгресі Family Doc Congress, де обговорила особливості перебігу функціональних порушень кишечнику на тлі ЦД 2 типу....

22.01.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Діабетична нейропатія, індукована лікуванням: оновлений огляд

Діабетична нейропатія (ДН) являє собою одне з провідних ускладнень цукрового діабету (ЦД) і пов’язана з незадовільним глікемічним контролем (American Diabetes Association, 2022). Поширеність ДН серед осіб із ЦД становить близько 50% і є однаковою для ЦД 1 та 2 типів (Feldman E.L. et al., 2019). У 75% випадків спостерігається дистальна симетрична полінейропатія; інші форми зустрічаються рідше (Hicks C.W., Selvin E., 2019; Tran C. et al., 2015; Oh J., 2020)....

06.01.2024 Ендокринологія Застосування тиреоїдних гормонів у лікуванні субклінічного гіпотиреозу: клінічні практичні рекомендації

Чи є корисним застосування гормонів щитоподібної залози (ЩЗ) у пацієнтів із субклінічним гіпотиреозом (СКГ)? На основі нещодавнього систематичного огляду рандомізованих клінічних досліджень (РКД) було створено рекомендації, які можуть бути корисними у клінічній практиці. Відповідно до дійсних рекомендацій гормони ЩЗ показані дорослим із рівнем тиреотропного гормону (ТТГ) >10 мМО/л та, за нижчого рівня ТТГ, особам молодого віку, які мають відповідні симптоми, а також за наявності специфічних показань до застосування цих гормонів. Рекомендації створені для лікарів та їхніх пацієнтів у вигляді наочних схем. У них наведено потенційну відносну й абсолютну користь і шкоду від застосування гормонів ЩЗ. ...