Ефективність і безпека комбінації фіксованих доз при лікуванні пацієнтів із вестибулярним запамороченням

07.05.2023

Стаття у форматі PDF

Рівень смертності дорослих із запамороченням подібний до таких за інших провідних причин смерті, як-от серцево-судинні захворювання, рак або діабет (Agrawal et al., 2009; Corrales, Bhattacharyya, 2016). В осіб похилого віку вестибулярні розлади часто призводять до підвищення ризику падінь, які спричиняють серйозні травми. До 40% осіб із запамороченням переривають повсякденну діяльність, а до 20% уникають виходу з дому, що актуалізує питання симптоматичної медикаментозної терапії (Yardley et al., 1998). Пропонуємо до вашої уваги огляд публікації A. W. Scholtz et al. «Efficacy and safety of a fixed-dose combination of cinnarizine 20 mg and dimenhydrinate 40 mg in the treatment of patients with vestibular vertigo: an ­individual patient data meta-analysis of randomised, double-blind, controlled clinical trials» у виданні Clin Drug Investig (2022; 42: 705‑720), що містить метааналіз даних чотирьох клінічних досліджень ефективності та безпеки фіксованої комбінації цинаризину (20 мг) і дименгідринату (40 мг) порівняно з іншими засобами проти запаморочення.

Запаморочення є наслідком дисфункції вестибулярної системи, яка поєднує як центральний, так і периферичний компоненти (Schuller and Schleuning, 1994). Периферичний компонент охоплює лабіринт (напівкружні канали і систему отолітів у внутрішньому вусі) і вестибулярний нерв (вестибулярна частина восьмого черепного нерва). Центральний компонент – ​вестибулярні ядра та їх зв’язок зі стовбуром мозку, мозочком і півкулями головного мозку. Більшість випадків запаморочення є результатом комбіно­ваної дисфункції, яка залучає як периферичні, так і центральні вести­булярні механізми, оскільки патологія одного ­неминуче позначається на іншому. Периферичне запаморочення також має центральний компонент, ­оскільки збій у роботі будь-якого периферичного вестибулярного органа порушує сенсорну відповідність у вищих центрах регуляції рівноваги (Brandt, 2013). Ефективне лікування розладів, що лежать в основі запаморочення, часто неможливе через складність і різноманітність патогенетичних меха­нізмів або через труднощі встановлення діагнозу. Важливим є симптоматичне лікування для забезпечення швидкого та ефективного полег­шення симптомів, які часто призводять до інвалідизації пацієнта.

Симптоматичне лікування

Препарати проти запаморочення, які використовують у монотерапії, містять складові, що належать до різні фармацевтичних класів. Це, передусім, селективний антагоніст кальцієвих каналів цинаризин зі слабкими антигістамінними властивостями (Düwel et al., 2005), антигістамінний засіб дименгідринат з антихолінергічними (­антимускариновими) властивостями (Soto and Vega, 2010), а також бетагістин, аналог гістаміну, що діє як слабкий H1-агоніст і потужний H3-антагоніст (Lacour, 2013). Цинаризин і бета­гістин пере­важно діють на периферичну вестибулярну систему, тоді як вплив дименгідринату спрямований на центральну вести­булярну систему. Нині успішно застосовують комбінацію фіксованих доз цинаризину (20 мг) і дименгідринату (40 мг), що забезпечує додаткову можливість ­лікування запаморочення як периферичного, так і центрального походження. Завдяки подвійному механізму дії та синергізму активних речовин таке поєднання допомагає зменшити дози двох компонентів порівняно з їх застосуванням у моно­терапії (цинаризин – ​50 мг, дименгідринат – ​100 мг) і міні­мізувати в такий спосіб потенціал побічних реакцій, які є дозо­залежними. Ефективність і безпеку зазначеної фіксованої комбінації було продемонстровано у низці рандо­мізованих подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень (Pytel et al., 2007; Hahn et al., 2011; Scholtz et al., 2019), а ­також у зведеному аналізі, який охоплює п’ять окре­мих досліджень (Schremmer et al., 1999). Для подальшого підтвердження результатів окремих досліджень виконано новий мета­аналіз, у якому вивчали не опубліковані результати, а необроблені індивідуальні дані пацієнтів з окремих досліджень. Цей підхід є ефективнішим порівняно з традиційним метааналізом із використанням сукупних даних публікацій і нині вважається «золотим стандартом» у доказовій медицині (Stewart and Tierney, 2002; Riley et al., 2010).

Пацієнти та методи

До метааналізу увійшли дані рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (РКД), у яких вивчали ефективність комбінації фіксованих доз (КФД) цинаризину (20 мг) і дименгідринату (40 мг) для лікування пацієнтів із різними видами вестибулярного запаморочення. До уваги брали оцінку ефективності та безпеки КФД і принаймні одного препарату порівняння з використанням дизайну рандомізованого подвійного сліпого дослідження в ­паралельних групах і стандартизованої тривалості лікування (одна таб­летка тричі на добу протягом 4 тиж.), яке передбачало три візити для обстеження (початковий, проміжний – ​через тиждень, заключний – ​через 4 тиж.). Ще однією передумовою відповідності було використання середнього значення оцінювання запаморочення за валідованою комбінованою шкалою (Mean Vertigo Score, MVS) як основної кінцевої точки ефективності (Rahlfs, 2021). Із десяти подвійних сліпих РКД (загалом 1281 пацієнт), у яких досліджували ефективність КФД, чотири РКД із майже ідентичними характеристиками дизайну відповідали визначеним критеріям прийнятності. Поточний метааналіз охоплював 795 пацієнтів, які були рандомізовані (популяція ITT-аналізу) і їх дані використовували для ­оцінювання безпеки КФД. Популяція пацієнтів, які отримували ліку­вання, налічувала 779 пацієнтів, 30 із них вибули, а 42 мали порушення протоколу. Отже, популяція пацієнтів, що отримували лікування згідно з протоколом (PP-популяція), становила 723 особи. Більшість пацієнтів – жінки (61,1%), середній вік учасників – ​52,1 року; без істотних відмінностей між групами лікування. Рівномірний розподіл між групами ­лікування відбувся за показниками маси тіла (p=0,078) і зросту (p=0,684), але не за індексом маси тіла (ІМТ) (p=0,006). Переважно пацієнти страждали від периферичного вести­булярного запаморочення (57,3%), яке класифікували як «отогенне запаморочення» (Cirek et al., 2005), «комплекс симптомів Меньєра», «інше ­периферичне запаморочення» або «лабі­ринтова дисфункція» (Scholtz et al., 2019). У пацієнтів із «центральним запамороченням» (12,9%) діагностували церебральний атеросклероз, транзиторну ішемічну атаку та судинну енцефалопатію. Решта учасників (29,8%) мали ознаки як центральних, так і периферичних ­вестибулярних розладів, зокрема неуточнених розладів вести­булярної функції та вертебробазилярної недостатності. До участі в дослідженнях пацієнти страждали від запаморочення в середньому протягом 32 місяців (діапазон у групах лікування був широким); 274 пацієнти (35,2%) ­раніше отримували препарати проти запаморочення; за цими пара­метрами групи лікування значущо різнилися (p=0,003 і p=0,002 відповідно). Супутні захворювання (артеріальну гіпертензію) мали 43,1% осіб; 37,6% отримували засоби для їх ­лікування, переважно серцево-судинні препарати (26,7%), як-от β-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та блокатори кальцієвих каналів.

Ефективність і безпека

Учасники, розподілені на відповідні групи, амбулаторно проходили 4-тижневе лікування КФД (цинаризину 20 мг і дименгідринату 40 мг), цинаризином (20 і 50 мг), дименгідринатом (40 і 100 мг), бетагістину димезилатом (12 мг), бета­гістину дигідрохлоридом (16 мг) або отримували плацебо.

Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна валідованого показника MVS, що встановлювався на підставі оцінювання шести неспровокованих (спонтанних) симптомів запаморочення та шести симптомів запаморочення, спровокованих різними рухами тіла (чинники, що зумовлюють запаморочення), від ­вихідного рівня до 4-го тижня. Інтенсивність кожного симптому запа­морочення пацієнт оцінював за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) у діапазоні від 0 (немає ­симптому) до 4 (дуже сильний виразний симптом). Вторинні кінцеві точки ефективності охоплювали середню зміну MVS від базового рівня до тижня 1, частоту респондерів за трьома різними критеріями, яким учасники відповідали після 4 тиж. ­лікування (MVS=0, MVS≤0,5, зниження MVS на ≥50%), а також ­загальну оцінку ефективності, яку пацієнти й дослідники визначали за 5-бальною вербальною шкалою оцінювання стану («дуже поліпшився», «­значно поліпшився», «трохи поліп­шився», «не поліпшився», «­погіршився»). ­Зафіксовано чотири вегетативні супутні симптоми (­нудота, ­блювання, пітливість, тахікардія) та інші супутні симптоми (шум у ­вухах, погіршення слуху, погіршення зору, повнота слуху, ­головний біль), кожен із яких пацієнт оцінював за допомогою 5-бальної шкали ВАШ. Чотири вегетативні ­симптоми об’єднали в середню оцінку вегетативних супутніх симптомів (CSveg). Аналіз підгруп виконували за первинною кінцевою точкою ефективності (зміна MVS через 4 тиж.) щодо кате­горій вік <65 років / ≥65 років і стать (чоловіки / жінки). Оцінювання безпеки ґрунтувалося на даних частки пацієнтів, що пові­домляли про побічні явища (ПЯ), за ­якими спостерігали протягом ліку­вання та реєстрували під час проміжних і останніх візитів. 

Результати

Загальне зменшення симптомів запаморочення через 4 тиж. коливалося від 73% (фіксована комбінація) до 31% (бетагістину димезилат 12 мг), причому фіксована комбінація сприяла значущому зменшенню, ніж ­кожен із препаратів порівняння, як через тиждень, так і ­через 4 тиж. Середнє зниження MVS від початкового рівня до 4-го ­тижня у групі КФД цинаризину / дименгідринату було ­значно вищим, ніж у будь-якій групі порівняння. ­Відмінності за методом найменших квадратів проти КФД коливалися між 0,16 (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,03‑0,30, р=0,017) для цинаризину 20 мг та 0,60 (95% ДІ 0,42‑0,78; р<0,001) для бетагістину димезилату 12 мг на користь КФД. Після 4 тиж. лікування у групі КФД цинаризину / дименгідринату повністю вільними від симптомів (MVS=0) були 74 пацієнти (24,7%), що є значно більшою часткою, ніж у будь-якій групі порівняння. Майже 70% учасників, які отримували фіксовану комбінацію, не мали симптомів запаморочення або вони були незначними (MVS≤0,5) наприкінці терапії, що є суттєво кращим результатом, ніж лише 24,1% у групі плацебо та 29‑55% в інших групах лікування (p<0,05 у всіх випадках). Частка пацієнтів, які відчули клінічно значуще зменшення симптомів запаморочення щонайменше на 50%, теж була на користь КФД (майже 79%) порівняно з іншими методами лікування, за винятком цинаризину 20 мг (p=0,132).

За даними аналізу чутливості, базові характеристики, як-от вік, стать, тривалість запаморочення та попереднє лікування засобами проти запаморочення, клінічно мали лише незначний або навіть дуже незначний вплив на результати ефективності. Аналіз підгруп за віком (<65 років та ≥65 років) і статтю не засвідчив суттєвих відмінностей щодо ефективності в жодній із груп лікування. Загальні оцінки ефективності, які визначали пацієнти та дослідники, через 4 тиж. були дуже схожими та переважно відповідали результатам первинного результату. У групі КФД цинари­зину / дименгідринату 71,0% пацієнтів оцінили загальну ефективність як «дуже поліпшилася» або «значно поліпшилася» порівняно з групами цинаризину 50 мг (65,4%), цинаризину 20 мг (63,4%), бетагістину дигідрохлориду 16 мг (62,8%), плацебо (51,9%), дименгідринату 40 мг (48,3%), дименгідринату 100 мг (43,6%) і бетагістину димезилату 12 мг (31,0%). Тоді як 30,7% пацієнтів, які отримували КФД, охарактеризували загальну ефективність наприкінці лікування як «дуже поліпшилася», відповідні частки пацієнтів у групах порівняння коливалися від 17,5% (бетагістину дигідрохлориду 16 мг) до 6,9% (дименгідринату 40 мг).

Усі види лікування пацієнти переносили добре. Пацієнти та дослідники визначали переносимість лікування за допомогою 4-бальної вербальної шкали («дуже хороша», «хороша», «помірна», «погана»). Загалом 55 осіб (6,9%) повідомили про 75 несерйозних ПЯ, а 19 (2,4%) – ​завчасно припинили дослідження через ПЯ. Майже 95% ­пацієнтів (група цинаризину / дименгідринату: 97,9%) оцінили пере­носимість досліджуваних препаратів як «хорошу» або «дуже хорошу». Жодних повідомлень про серйозні ПЯ або смертельні випадки не надходило. Найпоширеніші ПЯ: сонливість (3,4%); пору­шення пам’яті (0,9%); головний біль (0,2%); «шлунково-­кишкові роз­лади», як-от біль у животі (0,5%) та сухість у роті (0,3%). Попарне зіставлення КФД із кожним препаратом порівняння виявило несуттєві відмінності в оцінках цина­ризину 20 мг (p=0,098) і бетагістину димезилату 12 мг (p=0,084), але зага­лом КФД отримала ­кращі результати, ніж інші ­препарати ­порівняння. Ці дані є додатковими доказами успішного ліку­вання запа­морочення, спричиненого центральними та/або перифе­ричними вестибулярними розладами, за допомогою фіксованої комбінації низьких доз цинаризину (20 мг) і дименгідринату (40 мг).

Обговорення

Лікування препаратом із КФД сприяло ефективному зменшенню симптомів запаморочення, ніж застосування різних стандартних засобів проти запаморочення, вико­ристовуваних у монотерапії. КФД містить два активні компоненти: цинаризин і дименгідринат, причому перший є антагоністом кальцію, що діє переважно на вестибулярні волоскові клітини периферичної вестибулярної системи, а другий – ​антигістамінним препаратом, який переважно діє на вестибулярні ядра, розташовані в довгастому мозку, тобто на центральну вестибулярну систему. Вважається, що цей подвійний спосіб дії відповідає за вищу ефективність КФД порівняно з монотерапією з одним активним компонентом – ​цинаризином або дименгідринатом, – ​а також структурним аналогом гістаміну бетагістином, який, як перед­бачається, має переважно периферично-вестибулярну дію.

Окрім первинного аналізу ефективності, результати, оцінені самими респондерами, свідчили про клінічно ­значуще зменшення симптомів запаморочення. Лікування КФД сприяло повній ремісії приблизно в одного із чотирьох паці­єнтів (24,7%), а ще 45,2% учасників мали лише не­значні скарги наприкінці 4-тижневого лікування, що є значно кращими результатами проти застосування будь-якого препарату порівняння.

Висновки

Цей метааналіз надав додаткові докази того, що лікування КФД цинаризину (20 мг) та дименгідринату (40 г) забезпечує ефективне та клінічно значуще зменшення симптомів запаморочення і добре переноситься пацієнтами з різними видами вестибулярних розладів. Зазначену КФД можна розглядати як корисну та навіть кращу терапевтичну альтернативу іншим наявним методам лікування запаморочення.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 1 (64) 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

16.06.2024 Неврологія Ревматологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Біль у спині: ключові ревматологічні знахідки

Біль у спині є поширеною медичною проблемою, яка може значно знижувати якість життя пацієнта. Цей стан має широку етіологію, включаючи дегенеративні, вроджені, запальні захворювання хребта, наслідки перенесених травм тощо. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) широко використовуються для полегшення болю та запалення у таких випадках. На науково-практичній конференції «Травма та її наслідки. Пошкодження та захворювання хребта. Досягнення та перспективи», яка відбулася на початку весни, доповідь «Біль у спині: ключові ревматологічні знахідки» представила керівник навчального центру Інститут ревматології, доктор медичних наук, професор Єлизавета Давидівна Єгудіна...

16.06.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Хронічні ускладнення цукрового діабету: чи можемо ми зробити більше?

21 березня в рамках II Міжнародної школи «Сучасний лікар: від теорії до практики» професор кафедри ендокринології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, лікар-ендокринолог вищої категорії, доктор медичних наук Вікторія Олександрівна Сергієнко представила доповідь, присвячену хронічним ускладненням цукрового діабету (ЦД). Зокрема, було акцентовано увагу на причинах розвитку діабетичної полінейропатії (ДП), розглянуто клінічні варіанти цього ускладнення, діагностичні підходи та основні принципи лікування. Пропонуємо огляд цієї доповіді у форматі «запитання – відповідь»....

16.06.2024 Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Застосування холіну альфосцерату при лікуванні гіпертензивної енцефалопатії: нейропротекція та покращення когнітивних функцій

Артеріальна гіпертензія (АГ) є провідним фактором ризику серцево-судинних захворювань та смерті від усіх причин у всьому світі. Глобальна поширеність АГ зростає насамперед через старіння популяції та несприятливий спосіб життя (низький рівень фізичної активності, споживання значної кількості натрію, низької – ​калію). Особливо значне зростання поширеності АГ спостерігається в країнах низького та середнього рівнів достатку. Незважаючи на активну просвітницьку роботу, обізнаність пацієнтів щодо питань АГ і контроль цієї хвороби залишаються незадовільними (Mills K.T. et al., 2020). Підраховано, що лише 45,6% осіб з АГ знають про наявність у себе цієї хвороби, тільки 36,9% отримують лікування і лише 13,8% досягають контролю артеріального тиску (АТ) (Mills K.T. et al., 2016)....

15.06.2024 Неврологія Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Риногенний головний біль: проблема та рішення

19-20 березня в онлайн-форматі відбувся освітній захід «Академія сімейного лікаря», в рамках якого доцент кафедри отоларингології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), лікар-отоларинголог вищої категорії, доктор медичних наук, професор Юлія Валеріївна Дєєва представила до уваги слухачів доповідь, де розглянула особливості ведення хворих із риногенним головним болем....