Ефективність есциталопраму за постінсультної депресії

Щороку до 795 тис. осіб у США переносять новий або повторний інсульт (Mozafarian et al., 2016). За результатами метааналізу епідеміологічних даних, у 31% пацієнтів розвивається депресія протягом 5 років після інсульту. Постінсультна депресія (ПІД) може погіршувати когнітивний рівень та повсякденну активність, спричиняти негативні наслідки для реконвалесцентів і збільшувати навантаження на тих, хто їх доглядає (Ayerbe et al., 2013). Есциталопрам, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), є ефективним засобом для лікування та профілактики ПІД. Пропонуємо до вашої уваги огляд метааналізу даних рандомізованих клінічних дослі­джень R. F. Feng et al. Efficacy of escitalopram for poststroke depression: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2022 Feb 28; 12 (1): 3304), у яких порівнювали ефективність есциталопраму та плацебо, оцінюючи тяжкість депресії, частоту її симптомів, небажані явища та інші значущі клінічні результати.

Як зазначають дослідники, нині етіологічні ­механізми ПІД чітко не з’ясовані, проте у ­проведених дослі­дженнях доведено синергічний вплив психологічного, соціального та біологічного чинників на її розвиток (De Ryck et al., 2014; Hackett et al., 2005).

Есциталопрам є СІЗЗС із низькою ймовірністю лікар­ських взаємодій, а тому підходить для пацієнтів з інсультом, що отримують комплексну терапію (Puri et al., 2014). Зокрема, доведено, що есциталопрам є ефективним засобом для лікування та ­профілактики ПІД, але все ще існують певні суперечності щодо результатів дослі­джень його ефективності (Robinson et al., 2008; Kim et al., 2017).

У рандомізованому клінічному дослідженні (РКД) R. G. Robinson et al. (2008) ­продемонстрували, що засто­сування есциталопраму є безпечним для профілактики ПІД, а також поліпшує ­повсякденну активну діяль­ність і соці­альну функцію. ­Результати дослі­дження також засвідчили, що за терапії есци­талопрамом немає значних відмін­ностей щодо впливу на когнітивні функції порівняно з лікуванням, спрямованим на розв’язання проблем (Problem-Solving Therapy, PST), і плацебо. 

Однак, за даними дослі­дження ефективності есцита­ло­праму, яке про­вели J. S. Kim et al. (2017), частота виник­нення помірних / тяжких симптомів депресії і побічних ефектів не є статистично значущою (за винятком ­діа­реї, неврологічних дефектів, впливу на повсякденну ­активність, когнітивні та рухові функції).

Матеріали та методи дослі­дження

Стратегія пошуку та відбір дослі­джень

Для метааналізу відібрали РКД, які відповідали крите­ріям включення. Зокрема, вивчали показники за інструментами оцінювання депресії, частоту розвитку ПІД, небажані явища, а також функціональні результати.

Відбір і характеристика дослі­джень

Пошук виконували у базах даних (Medline, Embase, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Clinical Trials.gov, CNKI, Wan fang, VIP), ­вибираючи статті, опубліковані до травня 2021 року. Було ­відібрано 11 статей (результати дослі­джень за участю загалом 1 тис. 374 учасників, рандомізованих у групу есциталопраму або конт­рольну групу). 

У дев’яти РКД спостереження відбувалося наприкінці лікування, а у двох – тривало й після його закінчення, однак, автори не змогли отримати детальні дані дослі­джень J. S. Kim et al. (2017) через 6 міс. і K. Mikami et al. (2011) через 18 міс. Так, у ­п’яти ­учасники страждали від депресії на момент відбору до дослі­дження. Крім того, у низці дослі­джень учасники не мали діаг­нозу депресії під час набору. У більшості РКД виключалися учасники з дефіцитом сприйняття інформації, афазією та нестабільним станом здоров’я.

Критерії включення:

1. До дослі­дження включали РКД з учасниками, у яких клінічно підтвер­джено діагноз інсульту.
2. Учасники експериментальних груп ­приймали есциталопрам (у будь-якому дозуванні, із будь-яким способом введення), а члени контрольних груп отриму­вали плацебо.

Основні результати: показники тяжкості депресії за шкалою депресії Гамільтона (HAMD), частоти виникнення ПІД та небажаних подій, зокрема побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, статевої, серцево-­судинної систем тощо.

Вторинні результати: оцінка неврологічного дефіциту, повсякденної активності, когнітивних порушень і рухової функції. Для функціональних показників ­дослідники ­віддавали перевагу шкалі оцінювання ­інсульту Національного інс­титуту охорони здоров’я США (NIHSS), індексу Бартела, шкалі оцінювання рухо­вої функції Фугля-Меєра, короткій шкалі оцінювання психічного статусу (MMSE) та Монреальській шкалі оцінювання когнітивних функцій (MoCA).

Критерії виключення:

1. Дослі­дження, що не відповідають умовам РКД.
2. Дослі­дження, учасниками яких були не пацієнти з інсультом (або не відповідали чітким діагностичним критеріям).
3. Експериментальна група не отримувала есцитало­прам або контрольна група не отримувала плацебо, або були використані препарати та методи зі змішаними ефектами.
4. Дослі­дження, у яких не вивчали зазначені вище ­показники.
5. Застосовані методи втручання не були чітко визна­чені й підтвер­джені авторами.

Оцінка якості дослі­джень

Якість дослі­дження аналізували незалежно два рецен­зенти, застосовуючи інструмент ­Кокранівського спів­робітництва для оцінювання ризику упередженості, якості рандомізації, приховування розпо­ділу по групах, засліплення, наявності неповних ­даних щодо результатів та вибірковості звітів. 

Якщо два рецен­зенти не могли ­дійти згоди, ­залучали думку третього рецензента.

Статистичний аналіз

Об’єднаний аналіз виконували в будь-якій точці спостереження за допомогою програмного забезпечення RevMan 5.3 (Копенгаген: Північний Кокранівський центр, Кокранівське співробітництво, 2014). Відношення ризиків (ВР) із 95% довірчим інтервалом (ДІ) було описано за допомогою категоріальних даних. 

Для безперервних результатів використовували стандартизовану середню різницю (SMD) із 95% довірчим інтервалом (ДІ). Для статистичної значущості викорис­товували значення р<0,05. Аналіз показників підгруп вико­нували на підставі даних різних шкал оцінювання, ­наявності / відсутності депресії під час відбору ­учасників до дослі­дження та тривалості спостереження (<3 міс. порів­няно з 3‑6 міс. проти >6 міс.).

Під час аналізу чутливості були виключені дослі­дження з високою гетерогенністю. Упере­дженість публікацій оцінювали за допомогою воронкоподібної діаграми та статистичного тесту Еггера (виконували з використанням програми Stata 12.0; значення р<0,10 свідчило про статистично значущу асиметрію).

Представлене дослі­дження було проведено відповідно до рекомендацій із підготовки звітів, систематичних огля­дів і метааналізів PRISMA 2020.

Результати

Бальні показники оцінювання депресії

За даними семи дослі­джень, SMD бальних показників оцінювання депресії серед учасників, які отримували есциталопрам, порівняно з контрольною групою становило -1,25 (95% ДІ від -1,82 до -0,68; ­коефіцієнт гетерогенності [I²]=90%). Проте фіксували помірну гетерогенність між учасниками, які страждали (SMD=-1,32; 95% ДІ від -1,74 до -0,90; I²=57%) або не страждали на депресію (SMD=-1,15; 95% ДІ від -2,21 до -0,09; I²=95%) під час відбору, і не було жодної гетерогенності між підгрупами (I²=0%; р=0,77). Як зазначають дослідники, антидепресивна ефективність була очевидно статистично значущою (р<0,05) у групі застосування есциталопраму (88,9%) порівняно з контрольною групою (64,7%) в одному дослі­дженні, але автори не змогли отримати детальну оцінку результатів (Lin, 2012).
Виявлено очевидну статистичну значущість у підгрупах, де тривалість спостереження становила <3 міс. (SMD=-1,78; 95% ДІ від -2,78 до -0,77; I²=91%), а ­також 3‑6 міс. (SMD=-1,23; 95% ДІ від -1,50 до -0,97; I²=0%). Проте не встановлено переваг ­застосування ­есциталопраму в підгрупах із тривалістю спостереження ≥6 міс. (дані лише одного дослі­дження). ­Серед підгруп була значна гетерогенність (I²=93,1%; р<0,001).

Частота постінсультної депресії

За даними п’яти дослі­джень, частота виникнення ПІД була вищою в групах контролю порівняно з групами терапії есциталопрамом за помірної гетерогенності (ВР=0,52; 95% ДІ 0,29‑0,91; I²=72%).

Безпека

За даними семи дослі­джень, статистично значущої різниці щодо частоти побічних явищ із боку шлунково-кишкового тракту між групами терапії есцитало­прамом та контрольною у дослі­дженнях не виявлено. Стосовно нудоти, діареї, болю в животі та закрепу ВР становило 1,31 (95% ДІ 0,86‑1,99) з помірною гетерогенністю (I²=59%; р=0,02) між дослі­дженнями. ­Також не виявлено статистичної значущості для ­інших побічних ефектів із боку шлунково-­кишкового тракту: сухості у роті (ВР=0,73; 95% ДІ 0,52‑1,03; дані трьох дослі­джень; I²=46%), анорексії (ВР=1,66; 95% ДІ 0,95‑2,90; дані трьох дослі­джень; I²=2%), порушень травлення (ВР=1,66; 95% ДІ 0,95‑2,90; дані трьох дослі­джень; I²=2%), розладів травлення (ВР=1,26; 95% ДІ 0,75‑2,11; дані трьох дослі­джень; I²=0%), шлунково-­кишкової кровотечі (ВР=1,02; 95% ДІ 0,15‑7,07; дані двох дослі­джень; I²=0%).

У групах застосування есциталопраму не зафіксовано значущих побічних ефектів із боку серцево-судинної системи. Для прискореного серцебиття ВР становило 1,14 (95% ДІ 0,44‑2,96; дані трьох дослі­джень; I²=0%; р=0,65); для тахікардії ВР становило 1,07 (95% ДІ від 0,90‑1,28; дані двох дослі­джень; I²=0%; р=0,65). Лише у двох дослі­дженнях повідомлялося про біль у грудях, а ВР становило 1,35 (95% ДІ 0,68‑2,70; I²=0%; р=0,57).

Есциталопрам не чинив вплив на сексуальну функцію порівняно з контрольною групою (ВР=1,39; 95% ДІ 0,94‑2,05; дані трьох дослі­джень; I²=0%; р=0,72); був безпечним щодо інших побічних ефектів, окрім сонливості (ВР=6,95; 95% ДІ 1,61‑30,09; дані трьох дослі­джень; I²=31%; р=0,23). Серед усіх включених дослі­джень не виявлено жодної гетерогенності або вона була низькою щодо: безсоння (ВР=0,82; 95% ДІ 0,48‑1,39; дані чотирьох дослі­джень; I²=0%; р=0,71), ­запаморочення (ВР=1,09; 95% ДІ 0,90‑1,32; дані трьох дослі­джень; I²=0%; р=0,95), втоми (ВР=1,25; 95% ДІ 0,90‑1,74; дані трьох дослі­джень; I²=0%; р=0,73), підвищеної пітливості (ВР=1,78; 95% ДІ 0,99‑3,20; дані трьох дослі­джень; I²=0%; р=0,80), ­падінь (ВР=1,02; 95% ДІ 0,15‑7,07; дані двох дослі­джень; I²=0%; р=0,97), болю (ВР=0,88; 95% ДІ 0,48‑1,63; дані двох дослі­джень; I²=24%; р=0,25), дизурії (ВР=1,38; 95% ДІ 0,51‑3,77; дані двох дослі­джень; I²=0%; р=0,85), ­тривожні розлади (ВР=1,98; 95% ДІ 0,37‑10,61; дані двох дослі­джень; I²=48%; р=0,16). Не було ­статистично значущих відмінностей (р>0,05) між групами есциталопраму і контролю за частотою виникнення парестезій, тремору, свербежу та периферичних набряків, однак про них повідомлялося лише в одному дослі­дженні (Kim et al., 2017).

Показники неврологічного дефіциту

SMD становила -0,97 (95% ДІ від -1,97 до 0,03; дані чотирьох дослі­джень) із високою гетерогенністю між дослі­дженнями (I²=97%) щодо показників ­порушення неврологічних функцій: визначених за ­різними ­шкалами (SMD=-3,25; 95% ДІ від -3,86 до -2,64) порівняно з показниками за NIHSS (SMD=-0,15; 95% ДІ від -0,46 до 0,17; I²=91%; р=0,15) і порівняно з ­показниками за модифікованою Единбурзькою скандинавською шкалою інсульту (MESSS) (ВР=-0,35; 95% ДІ від -0,69 до -0,01). 

Повідомлялося, що частота відновлення невро­логічних функцій мала очевидну статистичну ­значущість (р<0,05) у групі есциталопраму (86,1%) порівняно з конт­рольною групою (58,8%) в одному дослі­дженні, але ­автори не ­змогли отри­мати детальну оцінку.

Повсякденна активність

Об’єднаний аналіз даних був не на користь есциталопраму порівняно з контролем (ВР=0,42; 95% ДІ від -0,32 до 1,16; I²=94%).

Когнітивні порушення

SMD становила 0,56 (95% ДІ від -0,23 до 1,34; дані трьох дослі­джень) із високою гетерогенністю між дослі­дженнями (I²=94%; р<0,001).

Рухова функція

Есциталопрам мав кращий ефект порівняно з конт­ролем (SMD=0,47; 95% ДІ 0,02‑0,93; дані чотирьох дослі­джень) із високою гетерогенністю між дослі­дженнями (I²=83%; р=0,0005) та між показниками різних шкал: за шкалою оцінювання рухової функції Фугля-Меєра (SMD=0,65; 95% ДІ 0,25‑1,06; I²=54%; р=0,11) та шкалою оцінювання півкульного інсульту (SMD=0,00; 95% ДІ від -0,18 до 0,18).

Аналіз чутливості

Під час аналізу чутливості дослі­дження низької ­якості були виключені, а висновки об’єднаних аналізів мали пере­вірений характер, за винятком показників щодо рухової функції (SMD=0,36; 95% ДІ від -0,40 до 1,13; I²=90%; р=0,002) і сонливості (SMD=4,70; 95% ДІ 0,17‑127,25; I²=64%; р=0,09).

Показник I² знизився з 94 до 79% в ­об’єднаному аналізі повсякденної активності. Інвертована воронко­подібна діаграма для візуального оцінювання бальних показників депресії була симетричною. Тести Еггера продемонстрували, що результат оцінювання депресії (t=-0,77; р=0,478) не залежить від упере­д­женості ­публікації.

Обговорення

Систематичний огляд і метааналіз, до якого ­увійшли дані 11 дослі­джень за участю 1 тис. 374 учасників, дають сучасний і детальний опис ефективності есциталопраму при ПІД. В учасників, які приймали есциталопрам, порів­няно з контрольною групою фіксували поліпшення бальних показників депресії та рухової функції, зменшення частоти виникнення ПІД, але не виявлено покращення показників повсякденної активності, неврологічних і когнітивних функцій. 

Крім того, учасники груп терапії есциталопрамом не мали більшої кількості побічних ефектів ­порівняно з контрольними групами, за винятком сонливості (­однак в аналізі чутливості висновки щодо рухової функції та сонливості не були стабільними).

За даними дослі­дження, есциталопрам сприяє ефективному зниженню бальних показників оцінювання депресії та частоти виникнення ПІД, що свідчить про ефективність препарату в лікуванні та профілактиці ПІД. Так, за даними метааналізу, есциталопрам є безпечним для пацієнтів з інсультом. Власне, об’єднані результати засвідчили, що учасники, які ­отримували есциталопрам, добре переносили побічні ефекти з боку шлунково-кишко­вого тракту, серцево-­судинної та статевої систем, інші неба­жані явища, окрім сонливості. Як зазначають вчені, остання була зареєстрована лише у двох дослідженнях, проте за результатами аналізу чутливості у групах застосування есциталопраму не фіксували збільшення ­частоти сонливості, що узго­джується з даними поперед­нього мета­аналізу (Feng et al., 2018) і відрізняється від результатів двох попередніх метааналізів (Mead et al., 2013; Xu et al., 2016) через різні типи антидепресантів, ­оцінювані у цих дослі­дженнях; зокрема, трициклічні анти­депресанти в дослі­дженні X. M. Xu et al. (2016). 

Висновки щодо функціональних індексів не узго­джу­ються з даними попередніх метааналізів, які, ймовірно, охоплюють лише дані ≤4 дослі­джень щодо кожного функціонального індексу, а їх достовірність слід ­інтерпретувати обережно і доводити в ­майбутньому (Feng et al., 2018; Xu et al., 2016; Chen et al., 2006).

Одним із потенційних недоліків аналізу була висока гетерогенність даних дослі­джень, за винятком частоти виникнення ПІД і побічних ефектів. 

По-перше, можливою причиною є невеликі вибірки у більшості дослі­джень, а також низька якість деяких дослі­джень, що може призвести до високого ­ризику упере­дженості та переоцінки. Так, в об’єднаному аналізі чутливості показник повсякденної активності було знижено з 94 до 79%.

По-друге, у включених дослі­дженнях застосовували ­різні шкали оцінювання, і одне з них виявило, що час­тота виникнення ПІД може варіюватися залежно від конкретної шкали оцінювання депресії (HAM-D17 ­проти HAM-D6). Цей факт акцентує увагу на значущості ­вибору відповідних інструментів оцінювання, оскільки різні ­шкали можуть давати різні результати і висновки. Отримані результати свідчать про необхідність приділяти більше уваги вибору шкал ­оцінювання під час проведення клінічних дослі­джень депресії та її зв’язку з ПІД.
По-третє, після видалення даних одного з дослі­джень показник I² знизився із 90 до 80% в об’єднаному ана­лізі бальних показників за шкалою оцінювання депресії. Власне, причиною цього може бути те, що тривалість втручання (12 міс.), очевидно, була довшою, ніж в інших дослі­дженнях. 

По-четверте, після вилучення даних іншого дослі­дження виявлено значне зменшення ­гетерогенності (I²=22%; р=0,26) у загальному аналізі когнітивної функції (Kim et al., 2017). Це може бути ­пов’язано з тим, що вага дослі­дження була надто великою, а кількість включених дослі­джень – ​недостатньою.

Дані учасників із серйозними когнітивними порушеннями, афазією та тяжким інсультом були виклю­чені з ­відібраних дослі­джень, тому авторам невідомо, чи поліп­шило лікування цих пацієнтів есциталопрамом їхній стан, що також є обмеженням цього аналізу.

Сильними аспектами дослі­дження автори вважають проведення масштабного пошуку, що охоплював опуб­ліковані онлайн статті, довідники та неопубліковані дослі­дження, а також досить широкий спектр важливих клінічних результатів. Крім того, було виконано аналізи чутливості та підгрупові аналізи, достатні для забезпе­чення надійності й достовірності результатів. ­Автори вважають, що в майбутньому необхідно розробити деталь­ніші та ретельніші базові експерименти для забезпечення кращого вибору для клініцистів і пацієнтів.

Висновки

Узагальнені результати R. F. Feng et al. підтвер­джують, що есциталопрам є безпечним та ефективним для лікування пацієнтів із ПІД. Однак дані об’єднаних аналізів показників щодо рухової функції та частоти виник­нення сонливості слід пояснювати з обережністю. Крім того, у дослі­дженні намічені обмеження та напрями для подальших аналізів. Для оцінювання захисної ролі есци­талопраму при ПІД необхідні масштабніші багато­центрові РКД із більшими вибірками та з більшою кількістю аналізованих показників.

Підготував Денис Соколовський

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (65) 2023 р.