7 березня, 2025

Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення: типи, патогенез і терапевтичні втручання

Постінсультні нейропсихіатричні ускладнення:
типи, патогенез і терапевтичні втручання

Інсульт є однією з основних причин інвалідизації та смерті в усьому світі, а також спричиняє серйозний економічний тягар через витрати на довгострокову реабілітацію. Стрімке зростання частки населення похилого віку зумовлює тривожну тенденцію збільшення захворюваності на інсульт як серед чоловіків, так і серед жінок. Попри те, що вдосконалення медикаментозного лікування та прогрес у сфері охорони здоров’я асоційовані зі зниженням рівня смертності від інсульту, в пацієнтів після перенесеного епізоду часто спостерігаються несприятливі наслідки, що супроводжуються вторинними ускладненнями. Це порушення когнітивної функції та деменція, больовий синдром, тривожність, депресія, втомлюваність, апатія й епілепсія, що істотно підвищують ризик подальшого рецидиву й летальних випадків. J. Zhou et al. у статті «Post-Stroke Neuropsychiatric Complications: Types, Pathogenesis, and Therapeutic Intervention» проаналізували наявні сучасні докази для висвітлення постінсультних ускладнень, а також уточнення їх визначення, факторів ризику, поширеності, потенційних механізмів та терапевтичних втручань з урахуванням того, що вони можуть перетинатися і бути взаємопов’язаними. Пропонуємо до вашої уваги огляд даної публікації, розміщеної у виданні Aging and Disease (2023; 14 (6): 2127‑2152).

У значної частки пацієнтів, які перенесли інсульт, спостерігаються обмеження фізичних можливостей та нейропсихічні розлади. З останніми пов’язані численні фактори ризику, як-то вік, стать, спосіб життя, тип інсульту й локалізація ураження, супутні захворювання та фармакотерапія. У нещодавніх дослідженнях було виявлено низку критичних механізмів, що є вельми складними і лежать в основі нейропсихічних ускладнень після інсульту (НУПІ) (Fornaro et al., 2017). Серед них нейрозапалення, дизрегуляція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі, холінергічна й мітохондріальна дисфункції, зниження рівня серотоніну (5-гідрокситриптаміну – 5-HT) та опосередкована глутаматом ексайтотоксичність (Chamorro et al., 2016).

Хоча глутамінергічна, холінергічна та серотонінергічна дисфункції були запропоновані як ключові детермінанти НУПІ, автори зазначають, що НУПІ, подібно до інших психічних розладів, є наслідком функціональних порушень нейрометаболізму головного мозку. Дофамін як найкраще досліджений нейромедіатор, що бере участь у регулюванні емоційного стану й настрою, відіграє певну роль у коморбідності серцево-судинних захворювань із розладами настрою, тож роль дофаміну в розвитку НУПІ, безперечно, заслуговує на подальше вивчення (Tomasetti et al., 2017).

Профілактика та лікування пацієнтів із постінсультними вторинними симптомами залишаються складними завданнями, що частково пояснюється численними факторами ризику, різними типами та характеристиками інсульту (O’Sullivan et al., 2022; Gu et al., 2022). Належна обізнаність та обговорення можливих вторинних гострих і довгострокових НУПІ дозволяє лікарям здійснювати відповідну профілактику й терапію у межах як невідкладної допомоги, так і реабілітації хворих (Esenwa, Gutierrez, 2015). Окрім того, розроблені на сьогодні фармацевтичні стратегії, такі як застосування протизапальних ліків, інгібіторів ацетилхолінестерази (АХЕ) та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), а також різноманітні методи реабілітації допомагають пацієнтам відновитися як фізично, так і психічно. Однак необхідні подальші дослідження для винайдення та оцінки ефективних методів лікування осіб із НУПІ.

Класифікація та клінічні особливості НУПІ

НУПІ розподіляються на неврологічні захворювання, як-то больовий синдром, епілепсія і деменція, та психічні розлади, що включають депресію, тривогу, апатію та втомлюваність. J. Zhou et al. (2023) розглянули поширеність, особливості розвитку, фактори ризику й прогресування різних НУПІ (рис. 1).

Примітки: АГ – артеріальна гіпертензія; ЦД – цукровий діабет.
Рис. 1. Поширеність, фактори ризику та потенційний ризик різних НУПІ
Адаптовано за J. Zhou et al. (2023)

Неврологічні захворювання

Постінсультні порушення когнітивної функції та деменція

Як відомо, довгострокові функціональні порушення виникають у більшості осіб, які перенесли інсульт, що призводить до хронічної інвалідності. Когнітивні розлади та деменція після інсульту (КРДПІ) є досить поширеними. Деменція визначається як помірне або тяжке когнітивне порушення, що виникає протягом трьох місяців після інсульту. Когнітивна дисфункція часто являє собою предиктор або наслідок інсульту (Gottesman, Hillis, 2010). За наявними даними, понад 50% пацієнтів, які перенесли інсульт, мають когнітивні порушення різного ступеня (Sibolt et al., 2021). При цьому частота деменції, вперше виявленої після первинного інсульту, становить 10%, і в понад третини хворих вона виникає після повторного нападу (Pendlebury, Rothwell, 2009). Крім того, доведено, що в жінок ризик постінсультної деменції вищий, ніж у чоловіків, особливо в ранньому періоді після епізоду інсульту. Також є припущення, що вплив гострого інсульту на когнітивні функції не пов’язаний із расовими відмінностями серед літніх осіб.

Фактори ризику КРДПІ є багатофакторними та включають такі, як:

старший вік;
генетична схильність;
низький рівень освіти;
соціально-економічні диспропорції;
супутні серцево-судинні захворювання;
психічні розлади.

Похилий вік є провідним чинником ризику КРДПІ, що узгоджується з високою захворюваністю на деменцію, пов’язану з інсультом, серед літніх осіб (Allan et al., 2011). Зокрема, пацієнти похилого віку, які мають будь-яку супутню патологію із судинними факторами ризику, як-то цукровий діабет (ЦД) і фібриляція передсердь, мають вищий ризик появи КРДПІ. Цікаво, що артеріальна гіпертензія (АГ), високий рівень холестерину, куріння та вживання алкоголю, які значною мірою призводять до розвитку інсульту, не чинять прямого впливу на підвищення ризику КРДПІ, однак терапевтичні втручання, спрямовані на контроль цих факторів, запобігають повторному інсульту (Dros, Klimkowicz-Mrowiec, 2021).

Крім того, дослідження продемонстрували, що тривале підвищення обізнаності населення щодо перенесеного інсульту асоційоване із нижчою частотою КРДПІ, що забезпечує довгострокове виживання хворих (Pendlebury, Rothwell, 2009; Levine et al., 2021).

Нині широко визнано, що КРДПІ корелюють із психічними розладами. Наявні дані свідчать, що епізод делірію у гострій фазі інсульту асоційований із суттєвішими когнітивними порушеннями, а КРДПІ часто співіснує із розладами настрою та апатією (Dros et al., 2020). Крім того, деменція тісно пов’язана із погіршенням пам’яті. Дослідження підтвердили, що особи, які перенесли інсульт, зазнали швидшого погіршення пам’яті порівняно із популяцією без інсульту (Wang et al., 2012). Варто зауважити, що хоча КРДПІ є досить поширеними, часто вони лишаються поза увагою клініцистів, коли перетинаються з іншими подібними симптомами. Таким чином, критично важливо проводити спеціальну оцінку КРДПІ під час подальшого спостереження за хворими, щоб зменшити ймовірність госпіталізації та подовжити виживання (Sibolt et al., 2021).

Таблиця. Загальні характеристики різних методів лікування НУПІ
Типи НУПІ	Дослідження	Критерії включення	Лікування	Діапазон доз	Тип або механізм дії препарату	Результати чи користь	Побічні ефекти
Когнітивні порушення та деменція	K. Narasimhalu et al. (2010)	Хворі на ішемічний інсульт віком 55‑85 років із когнітивним дефіцитом без деменції	Ривастигмін	1,5‑4,5 мг двічі на добу	іХЕ	Добре переносився, потенційно поліпшував виконавчу функцію	Нудота, порушення сну, ГБ, розлади ШКТ, біль у грудях, запаморочення тощо
	M. Dichgans et al. (2008)	Чоловіки та жінки віком 25‑70 років із CADASIL, що відповідали критеріям когнітивних розладів, як-то опис когнітивних проблем, наданий іншими, та показник 10‑27 балів за шкалою MMSE або норма часу за формою В тесту ТМТ на 1,5 стандартного відхилення нижча за середній показник	Донепезил	5 мг/добу протягом перших 6 тижнів і 10 мг/добу після цього	іХЕ	Не впливав на первинну кінцеву точку за шкалою V-ADAS-cog, дещо поліпшував виконавчу функцію	Розлади ШКТ, нудота, діарея та блювання, м’язові спазми, запаморочення, безсоння
	C. Kos et al. (2016)	Пацієнти з інсультом правої півкулі та когнітивними порушеннями	Донепезил	5 мг/добу	Підвищення залучення тім’яно-лобових часток	Значно поліпшував стан за шкалою MMSE	-
	R.E. Jorge et al. (2010)	Пацієнти віком 50‑90 років протягом трьох місяців після інсульту	Есциталопрам	Для пацієнтів <65 років 10 мг/добу; для пацієнтів ≥65 років 5 мг/добу	СІЗЗС	Значно поліпшував стан за шкалою RBANS	Сухість у роті, закреп, розлад травлення, анорексія тощо
	S. Black et al. (2003)	Пацієнти (середній вік – 73,9 року) із можливою судинною деменцією згідно з критеріями NINDS/AIREN	Донепезил	5‑10 мг/добу	іХЕ	Значно поліпшував когнітивні, загальні функції та повсякденну діяльність	Нудота, діарея, спазми в животі, судоми ніг, анорексія, блювання, ГБ, порушення сну, АГ тощо
	T. Erkinjuntti et al. (2002)	Пацієнти, що відповідають клінічним критеріям ймовірної судинної деменції	Галантамін	24 мг/добу	Пригнічення АХЕ та модулювання нікотинових рецепторів	Значний ефект за шкалами ADAS-cog і CIBIC-plus, щодо повсякденної діяльності та поведінкових симптомів	Нудота, блювання
	E.M. Whyte et al. (2008)	Пацієнти з інсультом протягом останніх 30 днів і когнітивними порушеннями	1. Галантамін 2. Донепезил	1. 8‑24 мг/добу 2. 5‑10 мг/добу	іАХЕ	Донепезил сприяв кращому функціональному відновленню, ніж галантамін	Побічні ефекти з боку ШКТ
	P.G. Vick et al. (2001)	Пацієнтка віком 68 років із центральним больовим синдромом після геморагічного інсульту	Кетамін	Від 50 мг на ніч до 50 мг тричі на добу	Антагоніст NMDA-рецепторів	Сприяв зменшенню проявів алодинії та гіпералгезії, поліпшенню функціональних можливостей	Побічних ефектів не було
	C. Lampl et al. (2002)	Пацієнти віком 36‑68 років із ЦПІБ	Амітриптилін	10‑75 мг у формі пролонгованого вивільнення протягом 3 тижнів, лікування впродовж принаймні 1 року після усунення симптомів	Підвищення рівня серотоніну та норадреналіну, блокування NMDA-рецепторів	Зменшував прояви, але не повністю запобігав розвитку ЦПІБ	Жодних нових побічних ефектів
	S.P. Kruszewski et al. (2007)	Пацієнти >18 років із центральним нейропатичним болем, пов’язаним з ураженням спинного мозку	Прегабалін	150‑600 мг/добу	Зниження притоку іонів кальцію у гіперзбуджені нейрони	Ефективно полегшував центральний нейропатичний біль, поліпшував сон та загальний стан, зменшував тривожність	Сонливість і запаморочення
	K. Vestergaard et al. (2001)	Пацієнти віком 37‑77 років із ЦПІБС	Ламотриджин	25‑200 мг/добу	Антиглутаматергічний ефект та блокування натрієвих каналів	Добре переносився та чинив помірний ефект щодо ЦПІБ	Легкі висипання
	A.J. Pellicane et al. (2013)	Пацієнти із ЦПІБ	Метилпреднізолон	4‑12 мг/добу	Не згадується	Ефект майже еквівалентний дії інших препаратів (як-то прегабалін, амітриптилін, ламотриджин)	-
	O. Hesami et al. (2015)	Пацієнти з інсультом у таламічній ділянці та ЦПІБ	Габапентин	300 мг двічі на добу протягом 1 міс.	Імовірно, підвищення рівня ГАМК у мозку	Безпечний, ефективний, добре переносився і не взаємодіяв з іншими препаратами	Побічних ефектів не було
	M. Shimodozono et al. (2002)	Пацієнти із геміплегією та важковиліковним ЦПІБ	Флувоксамін	25‑125 мг/добу	СІЗЗС	Ефективний для контролю ЦПІБ на ранній стадії	ГБ, свербіж шкіри, втрата апетиту
	G.J. Jungehulsing et al. (2013)	Пацієнти віком >18 років, ЦПІБ тривалістю >3 міс., оцінка болю ≥4 бали за 11-бальною шкалою Лайкерта	Леветирацетам	Від 1000 мг двічі на добу до 3000 мг/добу	-	Неефективний при лікуванні ЦПІБ	Втомлюваність, посилення болю, запаморочення, свербіж і ГБ
Епілепсія	R. Gilad et al. (2007)	Пацієнти із першим єдиним епілептичним нападом після ішемічного інсульту	1. Ламотриджин 2. Карбамазепін	1. 25‑100 мг щотижня 2. 100‑300 мг/добу	1. Інгібування вольтаж-залежного натрієвого каналу та вивільнення глутамату 2. -	Ламотриджин відносно краще переносився, ніж карбамазепін та був імовірно прийнятним як початкове лікування при епілептичних нападах після інсульту	1. Сонливість і запаморочення 2. Сонливість, запаморочення, нудота та блювання, шкірний висип, сплутаність свідомості, симптоми передозування
	V. Belcastro et al. (2008)	Пацієнти віком 71,9±7,3 року із пізнім початком постінсультних епілептичних нападів	Леветирацетам	1000‑2000 мг/добу	-	Безпечний та ефективний препарат першої лінії за постінсультних епілептичних нападів	Сонливість, агресивна поведінка
	G. Kutlu et al. (2008)	Пацієнти віком ≥60 років із принаймні 2 пізніми постінсультними епілептичними нападами	Леветирацетам	1000‑3000 мг/добу	-	Ефективний та добре переносився у пацієнтів літнього віку із пізньою появою епілептичних нападів після інсульту	Сонливість, ГБ, запаморочення
	P.F. Hsieh et al. (2020)	Пацієнт, госпіталізований із приводу інсульту, що виник вперше	Статини (аторвастатин, розувастатин, флувастатин, симвастатин і ловастатин)	Детально не зазначено	Імовірно, інгібування активності ГМГ-КоА-редуктази	Незначний ефект у профілактиці ПІЕ, зниження постінсультної смертності лише у чоловіків	-
	S. Matsubara et al. (2020)	Пацієнти з ішемічним інсультом, що виник вперше, без епілепсії перед інсультом в анамнезі	Статини (пітавастатин, аторвастатин, симвастатин, розувастатин і правастатин)	Детально не зазначено	Імовірно, інгібування активності ГМГ-КоА-редуктази та нейропротекторні властивості	Ефект щодо зниження ризику ранніх епілептичних нападів після інсульту, запобігання прогресуванню первинної нейродегенерації, спричиненої епінападами після інсульту, до хронічної епілепсії	-
	R. Gilad et al. (2011)	Пацієнти зі спонтанним нетравматичним та неаневризматичним внутрішньомозковим крововиливом	Вальпроєва кислота	800 мг/добу	-	Поліпшення неврологічних результатів та зменшення частоти ранніх епілептичних нападів; лікування не запобігало їх виникненню після внутрішньомозкового крововиливу	Легка дисфункція печінки
	S. Alvarez-Sabіn et al. (2002)	Пацієнти віком >18 років із постінсультними пізніми епілептичними нападами, що виникли вперше	Габапентин	900‑1800 мг/добу	-	Ефективний і безпечний при епілептичних нападах після інсульту	Сонливість і запаморочення, ГБ, втомлюваність, нудота або блювання, диспепсія, збільшення маси тіла та периферичні набряки
Депресія	S. Choi-Kwon et al. (2006)	Пацієнти із постінсультною депресією, емоційною нестриманістю або схильністю до гніву	Флуоксетин	20 мг/добу	СІЗЗС	Ефективний при лікуванні постінсультної емоційної нестриманості та ПІА; вплив на ПІД не підтверджено	Нудота, ГБ, безсоння, сексуальна дисфункція тощо
	J.S. Kim et al. (2017)	Пацієнти віком >20 років із гострим інсультом протягом останнього 21 дня та показником >2 бали за mRS	Есциталопрам	10 мг/добу протягом 3 міс.	СІЗЗС	Незначно зменшує помірні або тяжкі прояви депресії у пацієнтів із гострим інсультом	Закреп, м’язовий біль, безсоння, діарея
	N.F. Ribeiro et al. (2021)	Пацієнт віком 82 роки із тяжкою депресією після інсульту, без психічних розладів в анамнезі	1. Сертралін 2. Кветіапін	1. 100 мг/добу 2. 50 мг/добу	Вплив на лобову ділянку / підкіркові центри та суміжні зони	Повна ремісія симптомів депресії	Не згадуються
	C. Ding et al. (2021)	Пацієнти віком 18‑75 років, які не приймали антидепресанти протягом останніх 2 тижнів, відповідали діагностичним критеріям інсульту та депресії; показник за шкалою HAMD >18 балів	1. Порошок Ден Чжи Сяо Яо Сан (Danzhi Xiaoyao) 2. Есциталопраму оксалат	1. 3 саше/добу 2. 10 мг/добу	Імовірно, пригнічення гіперактивності ГГН-осі та регулювання нейромедіаторів у гіпокампі	-	Без посилення побічних ефектів
	H. Palomаki et al. (1999)	Пацієнти віком <71 року з ішемічним інсультом, що стався не більш ніж 30 днів тому	Міансерин	10‑60 мг/добу	ТЦА	Не запобігав ПІД	Діарея і нудота
	A. Rasmussen et al. (2003)	Пацієнти з інсультом без поточної депресії, значної афазії чи деменції, шизофренії в анамнезі, психозу або тяжкого зловживання наркотиками та лікування антидепресантами	Сертралін	50‑100 мг/добу	СІЗЗС	Мав значно вищу профілактичну ефективність	Втомлюваність, підвищення ваги, сухість у роті, біль та висип на щоках
	R.G. Robinson et al. (2008)	Пацієнти без депресії протягом 3 міс. після гострого інсульту	Есциталопрам	10 мг/добу для пацієнтів віком <65 років, 5 мг/добу для пацієнтів віком >65 років	-	Значно нижча частота депресії	Побічні ефекти з боку ШКТ (сухість у роті, закреп, розлад травлення тощо); побічні ефекти з боку сечостатевої системи (зниження лібідо); побічні ефекти із боку серцево-судинної системи (тахікардія); інші побічні ефекти (запаморочення, втомлюваністьа тощо)
Апатія	J. Tay et al. (2022)	Пацієнти віком ≥18 років зі стійким неврологічним дефіцитом, від 2 до 15 днів після початку інсульту	Флуоксетин	20 мг/добу	СІЗЗС	Неефективний щодо профілактики ПІА	-
	N. Kohno et al. (2010)	80-річний пацієнт із тяжкою апатією після інфаркту мозку в префронтальній корі	Ропінірол	0,75 мг/добу	Селективний агоніст дофамінових рецепторів D2/3	Значно поліпшував вербальну комунікацію і спонтанність у повсякденному житті	-
	B. Aragona et al. (2018)	Пацієнт віком 62 роки із виразною апатією, який переніс геморагічний інсульт у лівому таламусі	Бупропіон	150 мг/добу	Вплив на мезокортикальний шлях	Знижував загальні прояви апатії	-
	K. Autret et al. (2013)	Пацієнт віком 44 роки із тяжкою інвалідизувальною апатією, майже через 2 роки після геморагічного інсульту в правій півкулі	Золпідем	Одноразова доза 10 мг/добу на 2, 4 і 5-й дні протягом 9 днів	-	Значущий ефект щодо зменшення проявів апатії	Побічних ефектів не було
	R.G. Robinson et al. (2009)	Пацієнти із діагностованою ПІА	Нефірацетам	600 або 900 мг/добу	-	Препарат у дозі 900 мг асоціювався зі значущими змінами за шкалою апатії	Побічні ефекти з боку ШКТ, нервової системи тощо
	K. Mikami et al. (2013)	Пацієнти віком 50‑90 років протягом 3 міс. після інсульту, які не відповідали діагностичним критеріям DSM‑IV щодо великої або малої депресії та не мали серйозних супутніх соматичних захворювань	Есциталопрам	10 мг для пацієнтів ≤65 років; 5 мг для пацієнтів ≥65 років	-	Ефективний для запобігання новому епізоду апатії після інсульту	Закреп, розлад травлення, анорексія, аноргазмія, порушення еякуляції, біль у грудях і тахікардія
	M.D. Watanabe et al. (1995)	Пацієнт віком 38 років із виразною апатією після ураження підкіркових структур мозку внаслідок інсульту	Метилфенідат	5 мг двічі на добу	-	Вибіркове поліпшення функцій, за які відповідає лобова частка	-
	S.E. Starkstein et al. (2016)	Пацієнти віком 40‑90 років з апатією через 8 тижнів після інсульту	Нефірацетам	900 мг двічі на добу	-	Виявився неефективним при ПІА	Втомлюваність, біль у м’язах або суглобах тощо. Препарат не викликав більшу кількість побічних ефектів, ніж плацебо
Тривожність	V. Rao et al. (2012)	Пацієнти із діагностованою ПІТ	Сертралін	25‑200 мг/добу	СІЗЗС	Добре переносився, спостерігалося поліпшення показника за шкалою CAS	Побічні ефекти відсутні
	K. Mikami et al. (2013)	Пацієнти віком 50‑90 років, інсульт розвинувся протягом 3 міс., не відповідали діагностичним критеріям DSM‑IV для депресивного розладу	Есциталопрам	10 мг/добу для пацієнтів віком ≤65 років; 5 мг/добу для пацієнтів віком ≥65 років	-	Ефективний для запобігання вперше виявленому генералізованому тривожному розладу після інсульту	Щодо побічних ефектів не було істотної різниці між різними групами хворих
Втома	S. Choi-Kwon et al. (2006)	Пацієнти із ПІВ	Флуоксетин	20 мг/добу протягом 3 міс.	СІЗЗС	Неефективний щодо зменшення проявів ПІВ	Не згадуються
Примітки: CADASIL – церебральна автосомно-домінантна артеріопатія з підкірковими інфарктами та лейкоенцефалопатією; MMSE – коротка шкала оцінки психічного статусу; ТМТ – тест дотримання маршруту; іХЕ – інгібітор холінестерази; іАХЕ – інгібітор АХЕ; ГАМК – γ-аміномасляна кислота; ГМГ-КоА-редуктаза – 3-гідрокси‑3-метилглютарил-кофермент А редуктаза; ТЦА – трициклічні антидепресанти; V-ADAS-cog – когнітивна підшкала шкали оцінки судинної деменції; RBANS – шкала для оцінки нейропсихологічного статусу; критерії NINDS/AIREN – критерії за шкалою Національного інституту неврологічних порушень та інсультів; CIBIC-plus – шкала оцінки стану пацієнта на підставі враження лікаря та осіб, які доглядають за пацієнтом; mRS – модифікована шкала Ренкіна; HAMD – шкала Гамільтона для оцінки депресії; DSM‑IV – діагностичний і статистичний посібник із психічних розладів 4-го видання; CAS – клінічна шкала тривоги; ШКТ – шлунково-кишковий тракт.

даптовано за J. Zhou et al. (2023)

Постінсультний біль центрального походження

Біль супроводжує хворого практично на всіх стадіях інсульту. Дійсно, на постінсультний больовий синдром (ПІБС) страждають до 50% пацієнтів, які перенесли інсульт (Harrison, Field, 2015). Зазвичай ведення хворих після інсульту зосереджене на зниженні ризику рецидиву та відновленні моторних і неврологічних функцій, а також на лікуванні афазії, деменції або синдрому неглекту (однобічного просторового ігнорування), що є прямим наслідком недостатньої діагностики та лікування ПІБС.

Поширеність і щорічну захворюваність на ПІБС важко точно визначити, враховуючи різні типи, інтенсивність, постінсультні фази та періоди спостереження за пацієнтами. Дані деяких досліджень показують, що майже половина хворих мають біль різного ступеня і типу в різні постінсультні періоди, причому найбільша частота постінсультного болю центрального походження (ЦПІБ) припадає на підгостру фазу після інсульту (Choi et al., 2021; Atalan et al., 2021). ПІБС умовно поділяють на ЦПІБ, регіональні больові синдроми, біль у суглобах, больовий синдром, пов’язаний зі спазмом м’язів паретичних кінцівок, головний (ГБ) і м’язово-скелетний біль (найчастіше – геміплегічний біль у плечі), які негативно впливають на щоденні функціональні можливості осіб, які перенесли інсульт (Delpont et al., 2018).

Серед цих типів ЦПІБ є найбільш поширеним і нестерпним. Це динамічний стан, що проявляється постійними або періодичними симптомами нейропатичного болю, які супроводжуються сенсорною гіпочутливістю, такою як температурна дизестезія (Klit еt al., 2011). Оскільки біль, викликаний ішемічним ураженням центральної нервової системи (ЦНС), буває важко чітко охарактеризувати або класифікувати, пацієнти можуть описувати больові відчуття, які мають невизначену локалізацію або змінюються з часом. За результатами низки досліджень, ГБ виникає переважно у гострій стадії після ішемічного інсульту; первинний ГБ подвоює ризик ішемічного інсульту (Paolucci et al., 2016). Хоча геміплегічний біль у плечі зазвичай є відстроченим ускладненням, що з’являється через 2‑3 місяці після інсульту, він часто є незначним у гострій фазі, а потім помітно посилюється у підгострій фазі (Huang et al., 2017).

Літній вік і жіноча стать є загальновизнаними демографічними характеристиками, асоційованими з будь-яким больовим синдромом після інсульту (Harrison, Field, 2015). Проте молодші пацієнти мають вищий ризик розвитку ЦПІБ (Pollak et al., 2017).

Незалежними факторами ризику посилення ПІБС у пацієнтів до перенесеного інсульту є (Plecash et al., 2019):

зловживання алкоголем;
приймання статинів;
депресія;
захворювання периферичних судин.

Клінічно ПІБС супроводжується підвищенням тонусу м’язів, порушенням чутливості та паралічем верхніх кінцівок. На додаток, локалізація та механізм розвитку інсульту також відіграють важливу роль в ініціації та появі ПІБС (Delpont et al., 2018). Відповідно, біль може призвести до виникнення низки супутніх проявів, таких як депресія, втомлюваність, порушення сну, а у тяжких випадках – навіть до суїцидальних намірів (Naess et al., 2012; Ma et al., 2021). Із метою поліпшення віддалених результатів і якості життя пацієнтів, які перенесли інсульт, активне вивчення клініцистами спонтанних скарг хворих щодо больових відчуттів сприятиме ранньому виявленню ПІБС та запровадженню своєчасної терапії.

Постінсультна епілепсія

Інсульт є основною причиною епілепсії серед осіб похилого віку: на нього припадає майже половина всіх випадків епілепсії. Постінсультна епілепсія (ПІЕ) тісно пов’язана із підвищенням захворюваності та смертності серед пацієнтів (Lin et al., 2021). Згідно із визначенням Міжнародної протиепілептичної ліги (ILAE), ранні (гострі) симптоматичні епілептичні напади – це ті, що виникають протягом семи днів після інсульту, тоді як пізні (віддалені) з’являються через сім днів після епізоду (Fisher et al., 2014). Зазвичай лише пізні епілептичні напади вважаються ПІЕ, оскільки, на відміну від ранніх, пов’язані з високою частотою рецидивів (приблизно 70%), що є важливою основою для діагностики ПІЕ (Pitkanen et al., 2016).

Загальна частота захворюваності на ПІЕ коливається від 3 до 30%, без істотної різниці серед чоловіків та жінок (Lekoubou et al., 2020). Пацієнти більшою мірою схильні до розвитку епілепсії після перенесення геморагічного інсульту, ніж ішемічного: з частотою приблизно 10 і 6% відповідно (Zou et al., 2015).

Наразі загальновизнаними факторами ризику ПІЕ є (Brondani et al., 2019):

тяжкість інсульту;
ступінь і великий об’єм неврологічного ураження (особливо кори головного мозку);
крововилив;
молодший вік.

Автори зазначають, що ішемічний інсульт трапляється в значної частки осіб молодшого віку, які мають більшу схильність до епілептогенезу та віддалених несприятливих функціональних наслідків (Billinghurst et al., 2017).

Зв’язок між реперфузійною терапією та ризиком постінсультних епілептичних нападів є суперечливим. У більш ранньому дослідженні було показано, що судомні напади можуть бути маркером успішної реперфузії (Rodan et al., 2006). За даними метааналізу, недостатнього доказів на підтвердження того, що реперфузійна терапія за допомогою внутрішньовенного тромболізису рекомбінантним активатором плазміногену тканинного типу або механічної тромбектомії безпосередньо підвищує ризик епілептичних нападів, хоча ймовірність їх розвитку може збільшитися на тлі геморагічної трансформації (Thevathasan et al., 2018). Згідно із результатами клінічних випробувань, комбіноване лікування із застосуванням цих стратегій не підвищувало додатково ризик виникнення епілептичних нападів.

Загалом вплив реперфузійної терапії на розвиток ПІЕ потребує подальшого вивчення. Крім того, остаточно не встановлено, чи впливають безпосередньо на розвиток ПІЕ захворювання, пов’язані з інсультом, такі як АГ, ЦД і дисліпідемія. За даними кількох досліджень, депресія та деменція асоційовані з ПІЕ, а пацієнти із депресією або порушенням когнітивних функцій, які перенесли інсульт, мають підвищений ризик виникнення ПІЕ (Pitkanen et al., 2016; Tsirka et al., 1995).

Психічні розлади

Через частий руйнівний вплив інсульту на фізичні можливості пацієнтів лікарі можуть не надавати належної уваги впливу інсульту на психічне здоров’я. Це може призвести до розвитку та стабілізації психічних порушень, а також затримання (або навіть відсутності) діагностування й лікування.

Постінсультна депресія

Депресія є найпоширенішим психічним розладом після інсульту із частотою від 18 до 33%. Пацієнти, які страждають на постінсультну депресію (ПІД), більш схильні до виникнення когнітивних порушень, суїцидальних намірів і тривалої втрати працездатності, що зрештою призводить до зниження якості життя та підвищення рівня смертності. Встановлено, що захворюваність на ПІД є більшою протягом першого року після епізоду інсульту та становить приблизно 33%, зменшучись через один рік до 25% (Medeiros et al., 2020; Guo et al., 2022).

На сьогодні отримано чимало результатів досліджень, присвячених оцінюванню факторів ризику ПІД, які допомагають клініцистам виявляти симптоми ПІД та запобігати їх розвитку. За деякими даними, жінки більш схильні до депресії після інсульту, але рідше отримують лікування, ніж чоловіки (Ayerbe et al., 2011). Однак питання щодо того, чи залежить частота ПІД від статі, залишається суперечливим (De Ryck et al., 2014).

Тяжкість інсульту, включно із різними типами ураження, об’ємом, локалізацією та латеральністю, вважається найбільш надійним фактором, що корелює із ПІД (Zhang, Liao, 2020). Як відомо, пацієнти із великим об’ємом інфаркту, ураженням лівої півкулі та передньої/лобової частки й базальних ганглій мозку мають вищий ризик розвитку ПІД (Medeiros et al., 2020). Варто зазначити, що між геморагічним та ішемічним інсультом немає різниці щодо частоти й механізмів розвитку ПІД. Окрім того, як індивідуальний, так і сімейний анамнез психічних захворювань, а також відсутність соціальної підтримки під час інсульту можуть підвищити ймовірність виникнення ПІД (Shi et al., 2017).

Постінсультна апатія

Пацієнти із депресією, які перенесли інсульт, часто страждають на апатію – поширений нейропсихіатричний симптом, що спостерігається приблизно у третини осіб з інсультом. Апатія являє собою зменшення цілеспрямованої активності у когнітивній, поведінковій, емоційній або соціальній сферах життя пацієнта через зниження мотивації (Tay et al., 2020). Постінсультна апатія (ПІА) часто помилково діагностується як депресія. Незважаючи на деякі спільні симптоматичні прояви, ПІА і депресія відрізняються за поширеністю, патогенезом, супутніми захворюваннями та наслідками.

Емоційний дистрес є ключовим фактором для розрізнення апатії та депресії: у пацієнтів із ПІД зазвичай відзначаються песимізм і відчуття безнадійності, тоді як на тлі ПІА – байдужість та пасивна поведінка. Крім того, результати нейровізуалізації показали, що при ПІА здебільшого уражається підкіркова зона правої півкулі, тоді як ПІД пов’язана із пошкодженням передньої частини лівої півкулі мозку (Douven et al., 2020). J. Zhou et al. зазначають, що в осіб з апатією має місце суттєве зменшення щільності білої речовини мозку (Saleh et al., 2021). Для клініцистів та осіб, які доглядають за хворими, надзвичайно важливо відрізняти ПІА від депресії, щоб пацієнти могли отримати відповідне лікування.

Цікаво, що за винятком добре відомих факторів ризику, таких як літній вік, низький рівень освіти та когнітивний дефіцит, ПІА не залежить від тяжкості поточного чи попереднього епізоду інсульту. Дослідження показали, що саме апатія, а не депресія, може бути продромальним симптомом деменції при інсульті, що є допоміжним чинником у розпізнаванні пацієнтів із ризиком легких когнітивних порушень (Tay et al., 2020). Доведено, що ПІА пов’язана з іншими несприятливими наслідками інсульту, як-от функціональні порушення, делірій та втомлюваність, а особливо – труднощі з концентрацією уваги та знижена швидкість обробки інформації (Kos et al., 2016).

Постінсультна тривожність

Постінсультна тривожність (ПІТ) – поширений психічний розлад, що є наслідком порушеної моторної функції та негативно впливає на реабілітацію і якість життя пацієнтів. Попередні дослідження показали, що ПІТ зустрічається у 18‑34% хворих протягом першого року після інсульту, при цьому стан лишається стабільним упродовж п’яти років після епізоду (Chun et al., 2018; Yao et al., 2021). Проте ПІТ все ж є серйозною психологічною та фізіологічною проблемою, якій на даний час приділяють замало уваги порівняно з іншими постінсультними ускладненнями.

ПІТ зазвичай проявляється як надмірна стурбованість особистим прогнозом, включно із рецидивом інсульту, поверненням до роботи, падіннями та здатністю зберігати незалежність, що нерідко вважається нормальною реакцією на інсульт і ускладнює діагностику ПІТ (Wang et al., 2021). За наявними даними, пацієнти, які перенесли геморагічний інсульт, мали вищий ризик розвитку ПІТ, при цьому мозковий крововилив був основним предиктором тривожності в перший рік після нападу. Однак зв’язку між локалізацією або стороною ураження та ПІТ не простежувалося (Ojagbemi et al., 2020).

Клініцистам слід приділяти пильну увагу проявам тривожності в осіб із геморагічним інсультом. Подібно до ПІД, дані стосовно кореляції між статтю та ПІТ є суперечливими. У деяких дослідженнях було виявлено, що ймовірність розвитку ПІТ після інсульту була вищою для жінок. Можливо, це пов’язано з тим, що жінки більш уразливі до соціального тиску та інших психологічних факторів. Своєю чергою інші дослідники вважають, що чоловіки частіше страждають на ПІТ, ніж жінки (Chun et al., 2018; Yao et al., 2021).

ПІТ зазвичай співіснує з іншими загрозливими станами, такими як когнітивні порушення, депресія та безсоння, формуючи хронічний взаємозв’язок з інсультом. ПІТ може посилювати депресію та когнітивну дисфункцію, а також погіршувати прогноз хворих, що, ймовірно, пояснюється зниженням соціальної активності та підвищенням функціональної залежності в повсякденній діяльності (Raju et al., 2010).

Результати багатьох досліджень демонструють, що вік не є фактором ризику розвитку ПІТ (Wang et al., 2021). Доступні докази, що абдомінальне ожиріння незалежно пов’язане із ПІТ, але не з ПІД (DeJesus et al., 2016).

Крім того, було виявлено, що ЦД, АГ, вживання алкоголю та інвалідність збільшують імовірність ПІТ, а вищий рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності у сироватці крові асоційований зі зниженням ризику ПІТ (Wang et al., 2021). Також було показано, що дефіцит вітаміну D і рівні маркерів оксидативного стресу (малонового діальдегіду, супероксиддисмутази, каталази), оцінювані під час госпіталізації з приводу інсульту, можуть бути предикторами ПІТ через один місяць після нападу. У сукупності зазначені кореляції можуть слугувати орієнтиром при виявленні й діагностуванні ПІТ у клінічній практиці.

Постінсультна втомлюваність

Утомлюваність є одним із найпоширеніших і найстійкіших наслідків після інсульту. З огляду на значну неоднорідність доступних досліджень, поширеність постінсультної втомлюваності (ПІВ) оцінюється приблизно в 19‑79% (Zhang et al., 2021; Vitturi et al., 2021). Донедавна ПІВ залишалася поза увагою клініцистів, оскільки її важко оцінювати кількісно.

ПІВ характеризується раннім виснаженням і суб’єктивною нестачею енергії, що спричиняє зниження фізичної активності, когнітивні порушення та емоційний дистрес; стан пацієнта зазвичай не поліпшується при оптимізації режиму відпочинку (Acciarresi et al., 2014).

На додаток, ПІВ негативно впливає на функціональні результати пацієнтів, що призводить до (Gurkova et al., 2023):

погіршення якості життя;
небажання брати участь у житті суспільства;
зменшення ймовірності повернення до роботи;
підвищення рівня смертності.

ПІВ не лише спричиняє розвиток депресії та безсоння, але й викликає саркопенію (Su et al., 2021). Фактори ризику розвитку ПІВ включають вік, стать, депресію, локалізацію вогнища інсульту, порушення сну та ЦД (Pedersen et al., 2022). З іншого боку, хронічна ПІВ здатна призвести до розвитку супутніх захворювань, таких як депресивний розлад (Wei et al., 2016).

За більш ранніми даними, депресія і тривога можуть прискорити виникнення втомлюваності протягом пів року після інсульту, та іноді вони є наслідком втомлюваності, а не причинними факторами (Raju et al., 2010; Gurkova et al., 2023). Хоча вік є найбільш вивченим чинником, дані щодо зв’язку із ПІВ все ще суперечливі. Більшість доказів свідчить, що особи похилого віку частіше страждають на ПІВ (Barbour, Mead, 2012). Однак результати інших досліджень демонструють, що у молодших пацієнтів, які перенесли інсульт, відзначалася вища частота ПІВ (Parks et al., 2012; Snaphaan et al., 2011). Виявлено, що жінки мають підвищену сприйнятливість до ПІВ (Zhang et al., 2021; Pedersen et al., 2022).

На даний час дані про те, чи пов’язана локалізація вогнища інсульту із ПІВ, є непереконливими, хоча ураження базальних гангліїв, стовбура мозку або таламуса частіше спостерігалися в осіб із ПІВ (Wei et al., 2016; Tang et al., 2010). Також J. Zhou et al. (2023) зазначають, що більша частка пацієнтів із повторним інсультом мала ПІВ порівняно із тими, хто переніс перший епізод (Glader et al., 2002). З урахуванням серйозного тягаря ПІВ та її негативного впливу на виживання хворих, краще розуміння її етіології та патогенезу є важливим для розробки нових стратегій профілактики й лікування.

Механізми, що лежать в основі постінсультних ускладнень

Попри різноманітність симптомів НУПІ, їм притаманні певні спільні механізми розвитку. Це нейрозапалення, дизрегуляція ГГН-осі, холінергічна й мітохондріальна дисфункції, зниження рівня 5-HT та опосередкована глутаматом ексайтотоксичність.

У гострій фазі інсульт як стресор ініціює активацію ГГН-системи і одночасно стимулює секрецію імунними клітинами прозапальних цитокінів, як-от фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін (IЛ)-1 та IЛ‑6. Спалах системного запалення після інсульту послаблює гальмівну зворотну дію глюкокортикоїдів на гіпоталамус і таким чином подовжує активацію осі ГГН. Окрім того, каскадні патологічні реакції на тлі інсульту впливають на різні нейротрансмітерні шляхи, що призводить до зниження рівня 5-HT і холінергічної дисфункції.

Інсульт спричиняє порушення вивільнення та зворотного захоплення глутамату, а також перевантаження внутрішньоклітинним Са²⁺, що зумовлює швидке підвищення рівня глутамату в спинномозковій рідині. Активація глутаматних рецепторів, чутливих до N-метил-D-аспартату (NMDA) й α-аміно‑3-гідрокси‑5-метил‑4-ізоксазол-пропіонової кислоти (AMPA) додатково викликає токсичність глутамату. Надлишок активних форм кисню (АФК) і накопичення Ca²⁺ спричиняє мітохондріальну дисфункцію, що призводить до оксидативного стресу та перекисного окиснення ліпідів. Далі відбувається відкривання мітохондріальних пор транзієнтної проникності (MPTP), після чого цитохром С вивільняється із мітохондрій у цитоплазму.

Ці порушення призводять до розвитку НУПІ, наприклад, когнітивних порушень, болнового синдрому, епілепсії, депресії, апатії та тривоги. Однак які саме ділянки мозку відповідають за серотонінергічну та холінергічну дисфункцію, все ще залишається не до кінця зрозумілим. На додаток, довгий час вважалося, що опосередковане мікроглією нейрозапалення відіграє важливу роль у розвитку інсульту, але зміни мікроглії (як-от поляризація, прунінг [«обрізання»] і видалення синапсів) не спостерігалися в динаміці in vivo в контексті НУПІ. Взаємодія цих патологічних явищ потребує подальшого вивчення (рис. 2).

Рис. 2. Схематичне зображення механізмів, що лежать в основі НУПІ Примітки: α7nAChR – нікотинові рецептори, що містять субодиницю α7; КРГ – кортикотропін-рилізинг-гормон;
АКТГ – адренокортикотропний гормон; ГК – глюкокортикоїди; ГР – глюкокортикоїдні рецептори; АФК – активні форми кисню; МПТП – мітохондріальна пора транзієнтної проникності; ФНП – фактор некрозу пухлини; ІЛ – інтерлейкін;
АТФ – аденозинтрифосфат; NMDA – N-метил-D-аспартат; АМРА – α-аміно‑3-гідрокси‑5-метил‑4-ізоксазолпропіонова кислота; АХ – ацетилхолін.
Рис. 2. Схематичне зображення механізмів, що лежать в основі НУПІ
Адаптовано за J. Zhou et al. (2023)

Нейрозапалення

За наявними даними, збільшення рівня маркерів запалення може бути предиктором таких ускладнень, як КРДПІ, ПІД або ПІБС (Kim et al., 2022). Клінічні випробування та експериментальні дослідження на тваринних моделях показують, що оксидативний стрес, викликаний запальною реакцією, спричиняє загибель нейронів і епілептичні напади (Pitkanen et al., 2011). Пацієнти із ПІД мають вищі концентрації прозапальних цитокінів у крові, включно із ФНП-α, IЛ‑1β, IЛ‑6 та іншими білками, як-то С-реактивний білок під час гострої фази (Levada, Troyan, 2018).

Довгострокове нейрозапалення здатне спричиняти значне пошкодження сірої та білої речовин, що призводить до тривалих сенсомоторних та когнітивних порушень (Liu et al., 2016). Біль може бути зумовлений нейрозапаленням через сенсибілізацію на периферії або у ЦНС. Загалом наявні дані демонструють, що запалення та імунна відповідь є дуже важливими факторами, які слід враховувати при реабілітації пацієнтів із НУПІ (Shi et al., 2019).

До нейрозапальних процесів залучені мікроглія та астроцити як основні імунокомпетентні клітини. Аномальна нейропластичність може спостерігатися на тлі таких НУПІ, як депресія та тривога, біль і когнітивні порушення (Wardlaw et al., 2019; Juruena et al., 2020). Мікроглія регулює нейропластичність різними способами. Після ішемічного інсульту мікроглія активується протягом декількох хвилин і швидко реагує на сигнали ураження мозку, вивільняючи прозапальні цитокіни. Вивільнені прозапальні цитокіни, такі як IЛ‑1β і ФНП-α, можуть бути причиною гіперзбудливості в нейронних мережах, що лежать в основі ПІЕ (Wang et al., 2020). Також було показано, що активація мікроглії пригнічує нейрогенез у гіпокампі, – це спричиняє погіршення когнітивної дисфункції після інсульту (Zhao et al., 2017).

Проте дані щодо сприятливого впливу мікроглії на НУПІ є суперечливими. Відповідно до них, активована мікроглія може послаблювати нейрональний апоптоз і посилювати нейрогенез шляхом поглинання клітинного детриту та секреції цитокінів IЛ‑10 і ФНП-β (Chamorro et al., 2016). Поляризація клітин мікроглії може пояснити наявні суперечливі відомості, але прямих доказів наразі бракує.

Астроцити також активуються та проліферують після інсульту, що призводить до гіпертрофії та ремоделювання іонних каналів, імовірно, спричиняючи розвиток вторинного неврологічного захворювання – епілепсії. На ранній стадії інсульту астроцити здатні виробляти надлишкову кількість запальних цитокінів, таких як IЛ‑1β, або вивільняти глутамат і металопротеїназу‑2, що зумовлює деградацію матричного білка та подальше порушення гематоенцефалічного бар’єра. Як наслідок, це викликає зниження життєздатності нейронів і набряк мозку (Zhao, Rempe, 2010). Процес астрогліозу також залучений до формування гліального рубця, який спричиняє порушення регенерації нейронів, що тісно пов’язано із нейрозапаленням (Lima et al., 2016).

Накопичені докази демонструють, що ЦНС взаємодіє із периферією за допомогою різних механізмів. Інсульт стимулює клітини периферичних органів імунної системи до секреції прозапальних цитокінів ФНП-α, IЛ‑1β та IЛ‑6, які можуть проникати через гематоенцефалічний бар’єр і додатково активувати мікроглію та астроцити у ЦНС для виділення більшої кількості прозапальних цитокінів. Зрештою це викликає поширення нейрозапалення й розвиток нейродегенеративних розладів, як-то деменція та епілепсія (Wardlaw et al., 2019; Kalaria et al., 2016).

Дизрегуляція осі ГГН

Вісь ГГН є важливою ланкою нейроендокринної системи, що задіяна в контролі реакцій на стрес і регуляції багатьох фізіологічних процесів – метаболічних, серцево-судинних, імунних та поведінкових (Juruena et al., 2020). Давно підтверджено зв’язок між підвищеною активністю осі ГГН і прогнозом після ішемічного інсульту. Гіперактивація осі ГГН асоційована із низкою негативних наслідків для функціонального стану організму і є ймовірним предиктором гіршого функціонального прогнозу в пацієнтів із гострим ішемічним інсультом (Olsson, 1990). Крім того, гіперактивація осі ГГН може мати вирішальне значення для формування патофізіологічних реакцій на ішемію.

Встановлено, що гіперактивація осі ГГН корелює із розвитком таких психічних захворювань, як (Gulyaeva et al., 2021):

панічний розлад;
депресивний розлад;
тривожно-фобічні розлади.

На додаток, вісь ГГН пасивно впливає на структуру та функцію скроневої частки мозку, яка часто є локалізацією епілептогенного вогнища (Basu et al., 2021). Епілептичні напади, викликані інсультом, уражають структури скроневої частки мозку, що може ще більше порушити вісь ГГН, запустити порочне коло пошкодження нейронів і спричинити подальші судомні напади та супутні психічні розлади (Maguire et al., 2013).

У гострій фазі інсульт ініціює гіперактивну послідовність осі ГГН: гіпофізіотропні нейрони секретують більше кортикотропін-рилізинг-гормону, гіпофіз виділяє більше адренокортикотропного гормону, який потім спонукає кору надниркових залоз синтезувати та секретувати більше глюкокортикоїдів (ГК), включно із кортизолом (див. рис. 2).

Як клінічні дані, так і результати досліджень на моделі ішемії демонструють, що ГК можуть потенційно посилювати пошкодження мозку при інсульті шляхом активації рецепторів ГК, а також підвищувати вразливість нейронів (Gulyaeva et al., 2021). Активація цих гормонів після ішемічного інсульту може безпосередньо призвести до нейрогормональної дисфункції та пошкодження нейронів і клітин, що асоційовано із поганим довгостроковим прогнозом (Radak et al., 2014).

У пацієнтів із гострим ішемічним інсультом підвищений вміст кортизолу в плазмі крові негативно корелює з рівнем нейротрофічного фактора мозку (BDNF), когнітивною функцією, неврологічним та емоційним статусом, функціональними реакціями, що вказує на зв’язок між погіпшенням показників загального та біохімічного аналізів крові та підвищенням концентрації стрес-індукованого кортизолу (Casas et al., 2017). За даними деяких досліджень, пацієнти із депресією мали нижчий рівень BDNF у крові та гіпокампі (Pang et al., 2015).

Каскади патологічних реакцій на тлі інсульту пов’язані з надмірним вивільненням глутамату, а спричинена глутаматом ексайтотоксичність відіграє значну роль за низки неврологічних та психічних розладів. Деякі дослідники припускають, що глутамат здатний впливати на такі ділянки мозку, як гіпоталамус, гіпокамп і скронева кора, до того ж глутамат може безпосередньо активувати вісь ГГН.

Окрім того, відомо, що прогресування нейрозапалення, викликане дисфункцією осі ГГН, стимулює експресію прозапальних цитокінів, таких як ФНП-α, IЛ‑1β та IЛ‑6, що може додатково активувати вісь ГГН та викликати підвищення рівня кортикостерону (Kim et al., 2022). Таким чином, взаємовплив запалення, нейротрансмітерів та осі ГГН після інсульту призводить до широкого спектра ускладнень.

Холінергічна дисфункція

Як відомо, холінергічна система у ЦНС відіграє ключову роль у функціях навчання та пам’яті. Проте вона також може бути залучена до різних патологічних процесів, таких як епілепсія, депресія та тривога (Martinowich et al., 2012). Широкий вплив холінергічної системи може бути зумовлений її потужною регуляторною роллю у запальних імунних реакціях (Conner et al., 2005). Є вагомі докази того, що центральна холінергічна недостатність впливає на патогенез судинної деменції (O’Sullivan et al., 2022).

У попередніх дослідженнях було виявлено холінергічний дефіцит на тлі інсульту, про що свідчить зниження рівня холінергічних маркерів. Зокрема, було продемонстровано, що активність димерів АХЕ знижується з віком. Це є додатковим доказом того, що літні пацієнти частіше страждають на постінсультну деменцію (Saldanha, 2017).

Каскад патологічних реакцій, які запускаються на тлі ішемії, включає:

нейрозапалення;
оксидативний стрес;
апоптоз.

Він може призвести до розвитку центральної холінергічної недостатності в уразливих ділянках мозку, таких як гіпокамп і кора, тим самим погіршуючи пошкодження нейронів та когнітивну дисфункцію (Ray et al., 2014). Експериментальні дані свідчать, що церебральна ішемія / реперфузійне пошкодження або гіпоперфузія також призводять до багатьох негативних наслідків, що включають втрату нейронів гіпокампа (O’Sullivan et al., 2022).

Ацетилхолін чинить нейропротекторний ефект як периферичну відповідь через холінергічний протизапальний шлях у головному мозку. Своєю чергою в мозку пацієнтів із когнітивними порушеннями було відзначене зниження рівня ацетилхоліну та активності АХЕ. Відповідно, використання холіноміметиків, таких як інгібітори холінестерази та агоністи ацетилхолінових рецепторів, є ефективним лікувальним підходом при КРДПІ. Також ці препарати вважаються дієвою терапевтичною стратегією при гострій церебральній недостатності (Winek et al., 2021). Однак холіноміметики не завжди є ефективними при когнітивних порушеннях, і можливо, що вони мають переваги лише в осіб зі встановленим холінергічним дефіцитом (Barrett et al., 2011). Крім того, застосування інгібіторів АХЕ знижує ризик ішемічного інсульту та смерті у пацієнтів із деменцією (Tan et al., 2018).

Таким чином, активація холінергічного протизапального шляху може бути потенційною стратегією терапії у постінсультних хворих. Проте молекулярний механізм ацетилхоліну при інсульті потребує подальшого детального вивчення.

Зниження серотоніну

На даний час СІЗЗС є основними терапевтичними засобами, які призначають при ПІД і ПІА, болю та когнітивних порушеннях, що підкреслює важливу роль 5-HT у патогенезі НУПІ (Shimodozono et al., 2002; Jorge et al., 2010). Серотонінергічні нейрони розташовані переважно у дорсальному ядрі шва, а також наявні у мозку і нервовій системі.

Попередні дослідження показали значне підвищення експресії серотонінергічних рецепторів після початку інсульту (Gu et al., 2022). Ураження у лобовій частці лівої півкулі мозку може спричинити зниження рівня 5-НТ, що може призвести до розвитку пригніченого настрою та когнітивних порушень (Medeiros et al., 2020).

Подібним чином, нейрозапалення залучене до метаболізму 5-HT. BDNF взаємодіє із 5-HT, регулюючи пластичність нейронів, а екзогенний BDNF підвищує рівень 5-HT. Крім того, підтверджено зв’язок між віссю ГГН та 5-HT: дисфункція осі ГГН на тлі інсульту впливає на вивільнення 5-HT, своєю чергою зниження рівня 5-HT додатково активує вісь ГГН, про що свідчить вищий рівень кортизолу в пацієнтів із депресією (Khodanovich et al., 2018).

Ексайтотоксичність, опосередкована глутаматом

Глутамат є основним збуджувальним нейромедіатором у ЦНС. Численні дослідження показали, що ексайтотоксичність, викликана патологічним надмірним вивільненням глутамату, відіграє значну роль при інсульті (Shen et al., 2022). Зокрема, дисфункція системи передачі глутамату тісно пов’язана із патогенезом нейродегенеративних захворювань та НУПІ, включно із депресією, епілепсією та когнітивними розладами (Liu et al., 2020). Після інсульту в тканинах головного мозку виникає гостра ішемія/гіпоксія, що призводить до дисфункції іонного транспорту та змін іонного гомеостазу. Також спостерігаються порушення вивільнення і зворотного захоплення глутамату та перевантаження внутрішньоклітинним кальцієм, що додатково призводить до швидкого підвищення рівня глутамату в цереброспінальній рідині. Ці каскадні реакції зумовлюють загибель нейронів (Suzuki et al., 2022; Gruenbaum et al., 2020).

Надмірне вивільнення глутамату здатне спричинити синаптичну ексайтотоксичність через загострення оксидативного стресу й запалення. Своєю чергою медіатори запалення можуть впливати на рівень позаклітинного глутамату, знижуючи здатність мікроглії та астроцитів до поглинання останнього (Haroon et al., 2017).

Інтенсивна активація NMDA-рецептора, керованого глутаматом іонного каналу, є однією з основних причин токсичності глутамату. Як наслідок, відбувається пригнічення синтезу й вивільнення нейротрофічних факторів, таких як BDNF, та інших синаптичних білків. Показано, що інший рецептор глутамату – AMPA – також асоційований із підвищенням вивільнення запальних цитокінів (Cheng et al., 2014). Це зумовлює збільшення рівня синаптичного глутамату та розвиток ексайтотоксичності, яка своєю чергою спричиняє синаптичну пластичність і погіршення пам’яті (Wang et al., 2019). Отже, порушення активації даного рецептора зрештою руйнує тонкий баланс між нейропротекторним та нейротоксичним ефектами глутамату в мозку, що суттєво збільшує ймовірність виникнення психічних розладів, таких як депресія.

Крім того, підтверджено зміну рівня глутамату в мозку на тлі епілепсії. Показано, що концентрація глутамату виявилася підвищеною в епілептогенних ділянках кори мозку порівняно із неепілептогенною (Cavus et al., 2016). Оскільки роль глутамату в ураженні мозку після інсульту стає все більш очевидною, глутаматна ексайтотоксичність може бути потенційною терапевтичною мішенню у разі НУПІ.

Мітохондріальна дисфункція

Значення мітохондріальної дисфункції у розвитку пошкодження мозку, пов’язаного з інсультом, є широко визнаним. Інсульт викликає деполяризацію мітохондріального мембранного потенціалу, що ініціює послідовність катастрофічних подій, як-то генерація аномально великої кількості активних форм кисню, зниження продукції мітохондріального аденозинтрифосфату (АТФ) і накопичення Ca²⁺, що посилює дизрегуляцію мітохондріального біогенезу (Ng et al., 2022). Дефіцит енергозабезпечення та метаболізму є найбільш очевидною причиною мітохондріальної дисфункції при церебральній ішемії.

Крім того, надлишок АФК, викликаний мітохондріальною дисфункцією, призводить до розвитку оксидативного стресу та перекисного окиснення ліпідів, що активує мікроглію і згодом спричиняє нейрозапалення (Petrovic et al., 2020; Scaini et al., 2022). Перевантаження Ca²⁺ і незворотний колапс металопротеїназ потенційно активують відкриття мітохондріальної пори транзієнтної проникності. Це супроводжується вивільненням цитохрому C із мітохондрій у цитоплазму, що своєю чергою ініціює апоптотичний каскад і призводить до загибелі нейронів.

Таким чином, ці каскади патологічних реакцій, викликані мітохондріальною дисфункцією, впливають на ускладнення після інсульту, як-то деменція, епілепсія та психічні розлади. Вирішальна роль мітохондріальної дисфункції в НУПІ також підтверджується порушенням енергетичного метаболізму в пацієнтів із депресією, а також тим, що підвищена доступність АТФ у мозку може чинити антидепресивний ефект (Bansal, Kuhad, 2016; Renshaw et al., 2001).

Терапевтичні втручання

Медикаментозне лікування

Нині за постінсультних ускладнень використовуються такі методи реабілітації, як фармакологічні і нефармакологічні підходи до лікування: акупунктура, транскраніальна магнітна стимуляція (ТМС) і психологічне консультування. Загальні характеристики різних методів терапії постінсультних ускладнень наведені в таблиці.

Когнітивні розлади та деменція після інсульту

Наразі поки що не існує фармакологічних методів лікування КРДПІ, схвалених Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA). Доведено, що деякі препарати, такі як інгібітори холінестерази (галантамін, донепезил або ривастигмін), мемантин і гінкго білоба ефективні за судинної деменції (Kavirajan, Schneider. 2007). Однак лікування КРДПІ не повинно обмежуватися протидементними засобами; переваги можуть мати ліки, які застосовують для терапії цереброваскулярних захворювань (Sun et al., 2014).

Постінсультна епілепсія

У поточних настановах щодо ведення пацієнтів з інсультом не рекомендоване призначення протинападових препаратів (ПНП) для профілактичного лікування ПІЕ через поширені побічні ефекти та медикаментозну взаємодію, а доказів щодо переваг їх використання за цим показанням бракує (Powers et al., 2018; Gilad et al., 2007). У зв’язку із малою кількістю фундаментальних досліджень і клінічних випробувань, присвячених вивченню лікарських засобів за постінсультних ускладнень, на сьогодні жоден із них не схвалений для лікування ПІЕ. Ще більше утруднює ситуацію відсутність тваринних моделей, які б точно відтворювали постінсультний спонтанний епілептичний напад для отримання надійних доклінічних даних.

Тож не дивно, що клініцисти не завжди дотримуються наявних рекомендацій, які базуються на доказах, і призначають ПНП, що добре переносяться і не мають значних медикаментозних взаємодій, аби запобігти рецидиву в осіб, які страждають від гострого симптоматичного епілептичного нападу після інсульту. На даний час лікування ПІЕ залежить головним чином від віку пацієнта, коморбідних захворювань і супутньої терапії (Holtkamp et al., 2017). Результати кількох останніх досліджень показали, що статини можуть знизити частоту епілепсії після інсульту, хоча результати були суперечливими (Matsubara et al., 2020).

Постінсультний біль центрального походження

Все більше досліджень демонструють ефективність медикаментозного лікування при ЦПІБ. Доступні методи включають внутрішньовенне введення лідокаїну та опіоїдів, а також застосування трициклічних антидепресантів (ТЦА), як-то габапентин, амітриптилін і ламотриджин, що рекомендовані як препарати першої лінії (Attal et al., 2000). Останні дані свідчать, що жирні кислоти та пептиди можуть мати потенціал у лікуванні ЦПІБ шляхом модуляції функції гіпокампу (Chen et al., 2022).

Проте нині застосування таких фармакологічних засобів при ЦПІБ обмежене через резистентність до ліків і побічні ефекти, особливо у літніх пацієнтів (Sasaki et al., 2020). Крім того, пацієнти із ЦПІБ часто мають супутні захворювання, тому комплексна оцінка необхідності швидкого полегшення болю, несприятливих явищ і потенційної користі, а також індивідуальний вибір препаратів є вирішальними для забезпечення належного лікування. При розробці лікарських засобів для терапії ЦПІБС потрібно враховувати високу частоту коморбідних патологій у даній когорті хворих.

Постінсультна депресія

Фармакологічні втручання є ключовим терапевтичним підходом при ПІД, особливо в підгострій фазі після інсульту. Основними препаратами для лікування ПІД є антидепресанти: ТЦА, СІЗЗС та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну. Клінічні та доклінічні дані свідчать, що різні фітохімічні речовини у природних сполуках натуральних продуктів чинять потужну антидепресивну дію за низької частоти побічних ефектів, завдяки чому можуть являти собою нові перспективні стратегії при ПІД (Fang et al., 2022).

На відміну від клінічно доступних препаратів, в основі механізму дії ліків, які вивчаються в межах фундаментальних досліджень щодо ПІД, головним чином лежить регуляція осі ГГН та процесу запалення (Baune, 2017). Крім того, профілактичне застосування антидепресантів може бути прийнятним варіантом лікування пацієнтів з інсультом.

Постінсультна апатія

Доступні фармакологічні методи лікування ПІА наразі обмежені. На сьогодні проведено мало фундаментальних досліджень щодо ПІА, і більшість опублікованих клінічних даних представлені окремими випадками та переважно зосереджені на дофамінергічних засобах, інгібіторах холінестерази та стимуляторах.

Через спільну симптоматику апатії з депресією для її лікування часто призначають СІЗЗС (Mayo, 2009). Однак докази на підтвердження того, що антидепресанти чинять вплив на пацієнтів без додаткових проявів депресії, обмежені. Отже, терміново необхідні додаткові дослідження на тваринах і контрольовані клінічні випробування, щоб вивчити ефективність поточних терапевтичних варіантів і протестувати ефективність інших препаратів при ПІА.

Постінсультна тривожність

Подібно до інших постінсультних психічних розладів, не було розроблено конкретних рекомендацій щодо лікування пацієнтів, які перенесли інсульт, з метою зменшення тривожності. Наразі здійснено лише кілька клінічних випробувань, присвячених саме ПІТ, а досліджень на тваринах не проводилося.

Проте слід зазначити, що загалом за тривожності можна використовувати такі групи ліків, як (Chun et al., 2018):

СІЗЗС;
ТЦА;
бензодіазепіни;
Z-препарати (зопіклон, золпідем, залеплон).

Крім того, результати декількох досліджень показали, що СІЗЗС, імовірно, є ефективними за тривожних розладів після інсульту. До того ж попередні дані свідчать, що фітотерапія окремо або у поєднанні з традиційним фармакологічним лікуванням може бути ефективною та безпечною стратегією при ПІТ, що супроводжується іншими симптомами (Shyu et al., 2021; Ding et al., 2021).

Постінсультна втомлюваність

На сьогодні не існує ефективних втручань для лікування або профілактики ПІВ. Більшість сучасних клінічних практичних настанов ґрунтуються на досвіді й консенсусі експертів, що частково пояснюється відсутністю розуміння основних механізмів ПІВ. Важливим нерозв’язаним питанням залишається те, чи справді пацієнти з ПІВ потребують медикаментозної терапії. На даний час фармакологічне лікування втомлюваності часто вивчається у пацієнтів із розсіяним склерозом, але рідко – на тлі інсульту. Зазвичай подальше ведення осіб із ПІВ зосереджене на медико-екологічній та фізичній реабілітації.

Є дані про полегшення проявів ПІВ за допомогою антидепресантів навіть за відсутності проявів депресії у хворих із ПІВ, але без досягнення суттєвих ефектів (Choi-Kwon et al., 2006). Потрібні додаткові дослідження для з’ясування причинних факторів ПІВ і вивчення дієвих методів лікування.

Іншим важливим моментом є застосування статинів: завдяки нейропротекторній дії їх зазвичай призначають пацієнтам з інсультом. Однак показано, що статини призводять до збільшення проявів ПІВ, і частково це пов’язують з нервово-м’язовими побічними ефектами на тлі їх приймання (Vitturi et al., 2021). Необхідно підвищувати обізнаність фахівців і пацієнтів щодо таких несприятливих реакцій і контролювати застосування статинів, якщо показник за шкалою тяжкості втомлюваності (FSS) становить ≥4 бали. J. Zhou et al. (2023) зазначають, що, за даними ретроспективного когортного дослідження, лікування статинами було асоційоване із суттєвим зниженням рівня віддаленої смертності у чоловіків після інсульту (Hsieh et al., 2020). Отже, у разі призначення статинів при ПІВ слід враховувати гендерний фактор.

Немедикаментозне лікування

Акупунктура

Акупунктура та термопунктура є поширеними методами нефармакологічної терапії, особливо в межах реабілітації, високу ефективність яких за низької частоти несприятливих явищ переконливо продемонстровано. Впродовж останнього десятиліття спостерігається помітне зростання кількості досліджень, присвячених впливу акупунктури при НУПІ, більшість з яких мають позитивні результати. Згідно із даними систематичних оглядів, акупунктура є ефективною та безпечною щодо зменшення постінсультних когнітивних порушень і проявів депресії, без очевидних серйозних побічних реакцій (Hung et al., 2019). Інший систематичний огляд і метааналіз показали, що акупунктура чинить суттєвіший вплив на ПІД і має кращий профіль безпеки, ніж терапія антидепресантами (Liu et al., 2021).

Крім того, акупунктура може бути допоміжним методом лікування ПІЕ: у пацієнтів після інсульту відзначалося зниження частоти та ризику епілепсії (Zhang et al., 2021). Було показано, що акупунктура є ефективним варіантом терапії за постінсультного болю у плечі та центрального болю (Lee et al., 2012). Своєю чергою дослідження на тваринах підтверджують, що електроакупунктура здатна полегшувати ЦПІБ шляхом інгібування автофагії у гіпокампі (Zheng et al., 2020).

Проте автори зауважують, що механізм, за допомогою якого акупунктура впливає на рецидив та реабілітацію ішемічного інсульту, залишається недостатньо вивченим. Тож для кращого розуміння її ефективності та механізму необхідні додаткові дослідження.

Інші методи

Нині потреба в терапії постінсультних ускладнень залишається незадоволеною (Liao et al., 2021). Продемонстровано ефективність нових підходів, як-от ТМС, психотерапія, поведінкова терапія, освітні програми та музична або арт-терапія, для лікування ускладнень після інсульту. В пацієнтів, які перенесли інсульт, часто значно погіршується психологічний стан внаслідок раптового початку та потенційної втрати фізичного функціонування. Тож вважається, що психосоціальні втручання є необхідними для таких хворих, особливо тих, хто має психічні розлади, та тих, для кого застосування монотерапії було неефективним. За результатами рандомізованого контрольованого дослідження, короткочасне психосоціально-поведінкове втручання у поєднанні з фармакотерапією асоціювалося із суттєвішим зменшенням проявів депресії та кращою ремісією, ніж лікування лише антидепресантами, як у короткій перспективі, так і протягом двох років спостереження (Mitchell et al., 2009).

Було показано, що ТМС є корисною для хворих, які мають фармакорезистентність. За результатами рандомізованого дослідження, яке включало 13 осіб із хронічним інсультом, високочастотна повторювана ТМС у ділянці від дорсальної частини передньої поясної кори до медіальної префронтальної кори зменшує апатію порівняно із фіктивною стимуляцією (Sasaki et al., 2017). Згідно із даними метааналізу, ТМС є ефективним варіантом лікування ПІД, причому продемонстровано, що азіати отримують від цього методу більше користі (Shao et al., 2021). Крім того, використання ТМС для підвищення збудливості кіркових нейронів у пацієнтів із високим рівнем ПІВ сприяло зменшенню проявів втоми.

Останніми роками музична терапія використовувалася в межах реабілітації після інсульту з метою поліпшення відновлення функцій мозку, пов’язаних із рухом, пізнанням, настроєм і сенсорним сприйняттям. Кілька досліджень показали, що музичні втручання чинять позитивний вплив на ходу, моторику кінцівок, мовлення та загальне самопочуття після інсульту (Raglio et al., 2017; Jones, 2020). Щоб підтвердити ці перспективні результати, необхідні високоякісні дослідження із залученням більшої кількості пацієнтів, які дозволять надати конкретні рекомендації для застосування у клінічній практиці.

Висновки і перспективи

Хоча за останні десятиліття було досягнуто значного прогресу в менеджменті осіб із НУПІ, фактори ризику та взаємодія основних механізмів, наведених вище, вивчені недостатньо. До того ж бракує ефективних та безпечних терапевтичних втручань для пацієнтів із НУПІ. Крім того, не слід ігнорувати побічні явища за невідповідного лікування, які, ймовірно, виникають через несвоєчасне діагностування та складні клінічні симптоми. Загалом проведення подальших досліджень є вкрай важливим для розробки нових терапевтичних стратегій при НУПІ.

Прогрес у фундаментальних дослідженнях

Створення надійних і практичних експериментальних моделей для НУПІ. Дотепер фундаментальні дослідження механізмів, що лежать в основі НУПІ, просувалися повільно, переважно через відсутність моделей на тваринах. Примітно, що для вивчення в експериментальних умовах нерідко використовуються здорові молоді самці тварин, але пацієнти з інсультом часто мають супутню АГ, ЦД, атеросклероз та інші захворювання. Отже, при дослідженні нових тваринних моделей необхідно враховувати коморбідні патології при НУПІ.
Використання передових фармакологічних технологій. На даний час загальновизнано, що запалення пов’язане з ускладненнями на тлі інсульту. Проте за яким саме механізмом запалення або запальні цитокіни/хемокіни впливають на фенотипи після інсульту, залишається незрозумілим. У дослідженнях виявлено, що поглинання мікрогліальних синапсів може специфічно стимулюватися IЛ‑33, отриманим з астроцитів (Vainchtein et al., 2018). Тому, можливо, варто проаналізувати специфічні функції клітин у контексті НУПІ з використанням сайт-специфічної рекомбіназної системи Cre-Loxp.

Окрім того, багато зон мозку можуть чинити холінергічні або серотонінергічні ефекти на кору та гіпокамп. Однак досі неясно, які саме ділянки мозку відповідають за холінергічну й серотонінергічну дисфункцію після інсульту. Для роз’яснення цього питання може знадобитися поєднання методів опто- або хемогенетики із експериментами на тваринних моделях НУПІ. На додачу, двофотонна візуалізація in vivo є додатковим способом спостереження за динамічними змінами імунних клітин після інсульту. Детальні дані щодо їхніх рухів і морфології допоможуть краще зрозуміти суперечливу роль запалення.

Розробка нових інструментів для швидкої діагностики

В осіб, які перенесли інсульт, часто відзначаються афазія та порушення координації рухів, а також значні соціально-психологічні проблеми, через які їм буває важко формулювати свої потреби та виражати почуття. Тому деякі постінсультні симптоми залишаються поза увагою осіб, які здійснюють догляд. За допомогою сучасних інструментів можна точно визначати локалізацію вогнища інсульту та отримувати візуалізацію пошкодженого мозку високої чіткості. Ці зображення можуть бути повторно використані для встановлення зв’язку між патернами уражень та постінсультними симптомами за допомогою серії обчислювальних аналізів, що стане цінним інструментом для прогнозування НУПІ.

Проведення високоякісних рандомізованих клінічних досліджень

Більшість наявних досліджень, присвячених НУПІ, мають обмеження, які включають необ’єктивний вибір учасників й відносно невеликі розміри вибірки, а також короткі періоди спостереження, через що отримані дані часто є непереконливими. Отже, для заповнення прогалин у знаннях необхідні високоякісні рандомізовані клінічні випробування та дослідження із залученням загальної популяції.

Поєднання кількох терапевтичних стратегій

Застосування багатьох нефармакологічних підходів, на додаток до фармакологічних, дозволило продемонструвати суттєві протективні ефекти при НУПІ. Відповідно, комплексне застосування лікарських засобів та інших терапевтичних стратегій (наприклад, акупунктури/термопунктури й ТМС) є перспективним для ефективної реабілітації після інсульту. Однак необхідне своєчасне надання клінічних рекомендацій, щоб уникнути призначення надмірного лікування.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.