7 березня, 2025
Ефективність амантадину в пацієнтів після інсульту в умовах інтенсивної терапії та стаціонарної реабілітації
Частота госпіталізації пацієнтів із постінсультними захворюваннями та ускладненнями невпинно зростає. Значна частка осіб після перенесеного інсульту страждають від зниження рухових функцій і тривалого когнітивного дефіциту. Такі хворі часто прикуті до ліжка або знаходяться в коматозному стані, тож мають труднощі з отриманням стаціонарного лікування, що призводить до погіршення віддалених клінічних результатів. Тож наразі існує нагальна потреба в ефективних фармакологічних втручаннях під час госпіталізації в умовах нейрореанімації. E. G. Plaitano et al. провели дослідження, присвячене вивченню ефекту амантадину в пацієнтів з інсультом в межах інтенсивної терапії та стаціонарної реабілітації. Пропонуємо до вашої уваги огляд отриманих результатів, опублікованих у статті «Informing future randomized controlled trials of amantadine hydrochloride in neurocritical care and post-neurocritical care stroke patients through a retrospective study» (BMC Neurology, 2024; 24: 338).
Амантадин – синтетичний трициклічний амін, що спершу призначали як засіб для профілактики грипу завдяки його противірусним властивостям. Вважається, що амантадин підвищує рівень свідомості за рахунок збільшення інтенсивності синтезу дофаміну й блокування зворотного захоплення, завдяки чому зростає його кількість, доступна для зв’язування із рецепторами постсинаптичного нейрона. Препарат чинить антагоністичний ефект щодо рецептора N-метил-D-аспартату, діючи як неконкурентний антагоніст рецептора, – інгібує транспортер дофаміну і блокує розпад дофаміну в синаптичній щілині (Krzystanek, Palasz, 2020). Точний механізм дії амантадину досі неясний і широко обговорюється.
За доступними даними, амантадин має переваги як потенційний нейростимулятор у пацієнтів, що перенесли черепно-мозкову травму (ЧМТ) або гострий інсульт (Leclerc et al., 2021). Однак у поточній настанові Американської кардіологічної асоціації / Американської асоціації інсульту (AHA/ASA) не надано рекомендацій щодо використання нейростимуляторів під час відновлення осіб з інсультом, найімовірніше, через відсутність рандомізованих контрольованих досліджень у цій популяції хворих (Powers et al., 2019).
У цьому контексті E. G. Plaitano et al. (2024) провели ретроспективний аналіз для детальнішого вивчення ефекту амантадину в пацієнтів з інсультом в умовах нейрореанімації та подальшого відновлення.
Матеріали й методи
Дизайн дослідження та когорта учасників
Основна мета E. G. Plaitano et al. (2024) полягала в оцінюванні кореляції та різниці у характеристиках учасників і режимах дозування амантадину в госпіталізованих пацієнтів з ішемічним або геморагічним інсультом, які відповіли та не відповіли на лікування. Це було ретроспективне одноцентрове дослідження за участю хворих віком ≥18 років із гострим інсультом, у період із 2016 по 2019 рр. госпіталізованих до інсультного центру з можливістю надання нейрореанімаційної допомоги м. Бостон (Массачусетс, США). Пацієнтам був призначений амантадин з метою нейростимуляції, включно із поліпшенням свідомості та мовлення.
Загальна когорта включала 34 хворих (середній вік – 65,5 року): 22 із геморагічним та 12 з ішемічним інсультом. Значна частка пацієнтів мали цереброваскулярні фактори ризику, що включали артеріальну гіпертензію (61,8%), інсульт в анамнезі (26,4%), гіперліпідемію (35,3%), цукровий діабет (23,5%), фібриляцію передсердь (17,7%), ішемічну хворобу серця (20,6%), куріння (20,6%) та вживання психоактивних речовин (14,7%). Середній показник за модифікованою шкалою Ренкіна (mRS) на момент госпіталізації становив 5 балів.
Середня початкова доза амантадину становила 100 мг. Максимальна доза, яку отримували пацієнти під час госпіталізації, була 100-200 мг. На момент виписки з лікарні 21 хворому було призначено амантадин для амбулаторного лікування. Із них 9 отримували 100 мг/добу, 10 – 200 мг/добу і 2 – 400 мг/добу.
Проаналізовані дані
Демографічні та вихідні дані включали вік, стать, расу, етнічну належність і попередні показники стану здоров’я пацієнтів. Характеристики інсульту передбачали тип інсульту (ішемічний або геморагічний), преморбідні особливості за mRS та бали на момент госпіталізації (Banks, Marotta, 2007). Дані, специфічні для амантадину, включали: показання для призначення (порушення свідомості, афазія); тривалість перебування в лікарні до початку терапії; оцінку за шкалою коми Глазго (GCS); ступінь інтубації на момент початку застосування препарату (Reith et al., 2016). Дані щодо дозування амантадину: початкова доза, добова доза на 9-й день (останній день для визначення відповіді на лікування), максимальна доза, загальна кількість амантадину, використаного у перші 9 днів (дні для визначення відповіді на лікування), і призначені амбулаторні дози.
Визначення пацієнтів, які відповіли на терапію
На сьогодні не існує загальноприйнятих показників ефективності нейростимуляторів у пацієнтів, які перенесли інсульт. Тому A. M. Leclerc et al. (2021) адаптували ті, що використовувалися у дослідженнях амантадину в осіб із ЧМТ на основі відомих даних із фармакокінетики. Отже, до групи хворих, які досягли терапевтичного ефекту, увійшли ті, що відповідали двом із таких критеріїв протягом 9 днів після початку курсу амантадину:
- Підвищення показника за шкалою GCS на ≥3 бали від вихідного рівня до лікування.
- Спонтанне клінічне поліпшення свідомості або чутливості, зафіксоване лікарем-неврологом.
- Спонтанне клінічне поліпшення свідомості або чутливості, зафіксоване фізіотерапевтом, ерготерапевтом або логопедом.
Статистичний аналіз
Взаємозв’язок відповіді на амантадин і показників, специфічних для госпіталізації, оцінювали за допомогою багатофакторних регресійних моделей, які були скориговані з урахуванням потенційних спотворювальних факторів. З огляду на ретроспективний характер дослідження і невеликий розмір вибірки, демографічні дані були проаналізовані на наявність статистичних відмінностей з використанням двобічного точного тесту Фішера для дихотомічних і категоріальних змінних, а також критеріїв Вілкоксона та Краскела – Уоліса для безперервних змінних. Безперервні дані були представлені як медіани та міжквартильні діапазони.
Результати та обговорення
Згідно із результатами, отриманими E. G. Plaitano et al. (2024), загалом 19 і 15 пацієнтів досягли та не досягли терапевтичного ефекту при застосуванні амантадину відповідно. Науковці не встановили суттєвої кореляції або різниці в оцінюваних прогностичних параметрах між хворими обох груп. Однак вагомим результатом було те, що показник GCS виявився значно вищим у тих, хто відповів (медіана –12 балів), ніж у тих, хто не відповів на терапію амантадином (медіана – 9 балів). До того ж в усіх респондерів було чітко відзначене поліпшення свідомості у перший день терапії, з яких у 17 – згідно із записами фізіотерапевта, ерготерапевта або логопеда, тоді як у 2 інших – завдяки підвищенню показника GCS на ≥3 бали порівняно із попереднім днем. Окрім того, після початку лікування хворі, які відповіли на амантадин, були виписані з лікарні на 15 днів раніше, ніж ті, хто не відповів на лікування препаратом.
Також автори припустили, що початок застосування амантадину під час гострої фази інсульту в госпіталізованих хворих міг асоціюватися зі сприятливою відповіддю на амантадин. Наявна література із цього питання є обмеженою, але нещодавній систематичний огляд показує, що ініціація лікування амантадином у відділенні інтенсивної терапії може пришвидшити відновлення після інсульту (Gagnon et al., 2020). Для підтвердження цих даних необхідні дослідження з більшими вибірками пацієнтів.
Зокрема, не було виявлено істотної різниці між групами щодо ефекту дозувань амантадину на початку лікування, на 9-й день або за максимальної дози. Однак фундаментальні дослідження на моделях гризунів із ЧМТ показали, що вищі дози амантадину (40 мг/кг) не були ефективнішими для сприяння неврологічному відновленню порівняно із нижчими (20 мг/кг) (Okigbo et al., 2019). Проте варто зазначити, що дози препарату на основі ваги у цих експериментах є значно більшими порівняно із дослідженнями за участю людей (загальна доза – 50‑200 мг), що може свідчити про ймовірно недостатнє дозування у пацієнтів з інсультом (Powers et al., 2012). Це питання потребує подальшого вивчення.
На додаток, аналіз не виявив зв’язку між відповіддю на терапію та початком застосування амантадину на ранньому етапі госпіталізації. Це означає, що раннє лікування може не бути кориснішим за більш пізнє. За даними дослідження L. Ruhl (2022), рання (розпочата протягом 3 днів) терапія амантадином у госпіталізованих пацієнтів із нетравматичним ураженням головного мозку також переважно не корелювала із вищою ймовірністю поліпшення свідомості порівняно із пізнім початком лікування (протягом 13 днів).
Також, за результатами E. G. Plaitano et al. (2024), середній час досягнення відповіді на амантадин становив 2 дні. В іншому невеликому ретроспективному дослідженні за участю пацієнтів із геморагічним інсультом середній час відповіді на препарат був 3‑7 днів після початку терапії (Gao et al., 2020). Зазначені часові межі узгоджуються з відомими фармакокінетичними характеристиками амантадину, як-от максимальна тривалість періоду напіввиведення з плазми приблизно 2 дні та досягнення стійкої відповіді на лікування впродовж 4‑7 днів в осіб із хворобою Паркінсона, що також може бути характерним для пацієнтів з інсультом (Deleu et al., 2002).
Висновки
Таким чином, за даними дослідження E. G. Plaitano et al. (2024), спостерігалася сприятлива відповідь на терапію амантадином у госпіталізованих осіб з інсультом згідно з оцінкою за шкалою GCS. Окрім того, на тлі початку застосування амантадину під час гострої фази інсульту в пацієнтів було відзначено помітний терапевтичний ефект. Автори вважають, що в майбутніх рандомізованих контрольованих випробуваннях слід зосередити увагу на вивченні впливу різних режимів дозування препарату за окремих типів та фаз інсульту, а також того, за яких показників GCS початок лікування є найефективнішим. Необхідні також додаткові дослідження для оцінки ефекту амантадину в госпіталізованих пацієнтів з інсультом у критичному стані.
Підготувала Олена Коробка
UA-PKMZ-IMI-022025-126
Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.
