Застосування оланзапіну в лікуванні пацієнтів із резистентною шизофренією

29.10.2023

Стаття у форматі PDF

Резистентна до лікування шизофренія є доволі поширеною формою. Клозапін вважається «золотим стандартом» лікування фармакорезистентної шизофренії, але він підходить не всім пацієнтам, зокрема, через непереносимість побічних ефектів або неможливість здійснювати необхідний моніторинг показників аналізу крові. Тож актуальним є пошук альтернативних фармакологічних стратегій. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті L. Gannon et al. «High-dose olanzapine in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review» видання Ther Adv Psychopharmacol (2023 May 11; 13: 20451253231168788), присвяченої застосуванню оланзапіну у високих дозах як лікувальної альтернативи клозапіну в пацієнтів із резистентною до терапії шизофренією.

Близько 30% пацієнтів із шизофренією страждають на резистентну до лікування форму захворювання, пов’язану зі значними функціональними порушеннями (Lally, 2016). Клозапін як «золотий стандарт» лікування пацієнтів із резистентною до терапії шизофренією додано до національних клінічних рекомендацій різних країн. Проте деякі пацієнти потребують альтернативного лікування, зокрема, через клінічні протипоказання щодо застосування клозапіну, побічні ефекти або небажання / неможливість моніторити ­показники крові (Flanagan et al., 2020).

Оланзапін є ефективним препаратом при нерезистентній шизо­френії. За даними метааналізів, він є одним з найефективніших антипсихо­тичних засобів порівняно з ­препаратами першого покоління та іншими антипсихотиками другого поко­ління (Leucht et al., 2013; Huhn et al., 2019). У дослі­дженні CATIE було продемонстровано, що оланзапін (у кінцевій серед­ній дозі 23,4±7,9 мг) має ефективність, еквівалентну клозапіну (у кінцевій середній дозі 332,1± 156,9 мг) за показником частоти припинення лікування з усіх причин (McEvoy, 2006).

Протягом останніх 20 років низка подвійних сліпих і відкритих дослі­джень засвідчили, що оланзапін у високих дозах (>20 мг/добу) може бути ефективним засобом для резистентної до лікування шизофренії (Citrome, 2009; Botts, 2004).

Метою систематичного огляду L. Gannon et al. було дослідити клінічні ефекти та переносимість оланзапіну у високих дозах порівняно з іншими антипсихотичними препаратами при лікуванні пацієнтів із резистентною шизофренією.

Дані рандомізованих контрольованих дослі­джень

Один із систематичних оглядів охоплював дані 10 дослі­джень, опуб­лікованих упродовж 1998‑2013 рр. Це перше дослідження, у якому вивчали ефективність застосування оланзапіну у висо­ких ­дозах для лікування резистентної шизофренії. Зокрема, у трьох із цих дослі­джень було продемонстровано, що оланзапін у високих дозах еквівалентний за ефективністю клозапіну (Tollefson et al., 2001; Volavka et al., 2002; Meltzer et al., 2008).

G. D. Tollefson et al. (2001) виконали подвійне сліпе багато­центрове рандомізоване клінічне дослі­дження, у якому ­взяли участь пацієнти із 14 країн. Вони отримували оланзапін у дозах 15–25 мг/добу (середня добова доза 20,5 мг) або клозапін у дозах 200–600 мг/добу (середня добова доза 303,6 мг). Як зазначають дослідники, 107 учасників пройшли 18-тижневий подвійний сліпий період. Для обох груп було продемонстровано внутрішньогрупове поліпшення показників з одна­ковою відповіддю на лікування. Встановлено, що оланзапін не поступався клозапіну за ефективністю.

За даними іншого подвійного сліпого перехресного дослі­дження, близько 30% пацієнтів, які отримували клозапін, мали зниження показників за короткою оцінювальною шкалою психіатричного стану (BPRS) на 20% і більше порівняно з 0% у пацієнтів, які приймали оланзапін (Conley, 2003).

Упродовж першого 8-тижневого періоду дослі­дження учасникам призначали оланзапін у фіксованій дозі 50 мг або клозапін у фіксованій дозі 450 мг. Протягом другого 8-тижневого періоду лікування змінювалося на альтернативне в ­таких само фіксованих дозах. Оскільки відомо, що клозапін має посилений із часом ефект, імовірно, що в учасників, які перейшли з клозапіну на оланзапін у високих дозах, могли бути симптоми абстиненції, що позначилось на ефективності показників у цій групі.

K. H. Littrell et al. (2000) описали, що 90% пацієнтів, які перейшли з клозапіну на оланзапін, щоб уникнути побічних ефектів, мали успішну відповідь на останній препарат.

У ще одному рандомізованому клінічному дослі­дженні R. R. Conley et al. (1998) порівнювали ефективність оланзапіну у високих дозах із застосуванням хлорпромазину. Так, протягом 8 тиж. пацієнти отримували або оланзапін у фіксованій дозі 25 мг, або хлорпромазин у фіксованій дозі 1200 мг. Не виявлено суттєвої різниці щодо ефективності між двома групами, при цьому за обох підходів до лікування спостерігали помірну редукцію симптомів у групі. Автори метааналізу зазначають, що в проспективному відкритому дослі­дженні пацієнти, які не отримали клінічної відповіді на оланзапін у високих дозах, почали приймати клозапін і протягом подальшого 8-тижневого періоду 41% із них мали поліпшення стану (Conley et al., 1999). Цей ­результат під­твердив, що клозапін ефективний за шизофренії, ­резистентної до оланзапіну у високих дозах.

M. Ermilov et al. (2013) порівнювали ефективність D-­серину, який діє через посилення функції рецептора N-метил-­D-аспартату (NMDA), та оланзапіну у високій дозі. У дослі­дженні брали участь стаціонарні пацієнти, які відповідали критеріям резистентності до лікування: 1) постійні ­позитивні симптоми, тобто показник ≥4 балів за принаймні двома із чоти­рьох шкал позитивних симптомів; 2) загальні показники ≥45 балів за BPRS та ≥4 балів за шкалою загального клінічного враження (CGI); 3) відсутність періоду ­належного соціального чи професійного функціонування впродовж останніх 5 років; 4) щонайменше три періоди лікування звичайними антипсихотичними засобами принаймні двох хіміч­них класів протягом попередніх п’яти років без значного полегшення стану і без поліпшення хоча б на 20% загальної оцінки за BPRS. Пацієнтів виключали з дослі­дження, якщо вони отримували клозапін. Учасники отримували фіксовану дозу D-серину (3000 мг, монотерапія) або оланзапіну (30 мг) протягом 10 тижнів. Після завершення дослі­дження ­пацієнти, що отримували оланзапін, мали значне ­симптоматичне поліпшення порівняно з групою лікування D-серином, визначене за показниками шкали оцінювання позитивних і негативних симптомів (PANSS).

Результати відкритих дослі­джень

До систематичного огляду було залучено дані відкритих (нерандомізованих неконтрольованих) дослі­джень. ­Зокрема, у відкритому дослі­дженні в Канаді оцінювали ефективність оланзапіну у високих дозах у пацієнтів із резистентною шизо­френією, застосовуючи гнучке дозування (до 40 мг на добу) (Dursun et al., 1999).

Визначення стійкої до лікування шизофренії базувалося на консервативних підходах: відсутність значущого симптоматичного поліпшення після принаймні трьох 6-тижневих курсів антипсихотичної терапії з добовою дозою 1000 мг еквіваленту хлорпромазину впродовж попередніх п’яти ­років. Усі учасники завершили дослі­дження і на момент його закінчення (коли середня добова доза оланзапіну становила 28,1 мг) 50% пацієнтів відповіли на лікування. Пацієнти, які отримували дози >20 мг, продемонстрували дещо ­більше покращення стану. Це підтвердили дані метааналізу, у ­якому було визначено, що крива ефективності оланзапіну «доза-­відповідь» може збільшуватися за дозувань, що перевищують 95% визначеної ефективної дози (тобто 15,8 мг для оланзапіну) (Leucht et al., 2020).

В іншому відкритому дослі­дження пацієнти отримували лікування оланзапіном у добових дозах 10‑25 мг упродовж 13 тиж. Критеріями включення була резистентність шизо­френії до лікування, яку визначали як відсутність ­відповіді на попередні курси терапії щонайменше двома різними антипсихотиками (зокрема, клозапіном) у добових дозах, еквівалентних 750 мг хлорпромазину, протягом щонайменше чотирьох тижнів кожен, а також докази порушення соціального функціонування впродовж двох років. Значну редукцію як позитивних, так і негативних симптомів фіксували у всіх пацієнтів (Chiu et al., 2003). Подібними були результати відкритого дослі­дження J. P. Lindenmayer et al. (2001). Так, у всіх пацієнтів, які отримували оланзапін у дозі >20 мг/добу, спостерігалося значне збільшення зміни показників негативних і позитивних симптомів за PANSS порівняно з тими, хто отри­мував оланзапін у меншому дозуванні.

Два дослі­дження охоплювали пацієнтів, яких можна вважати надрезистентними до лікування, оскільки деякі з них раніше не реагували на терапію клозапіном. В ­одному із них стан жодного з тих, хто не відповів на клозапін, не ­поліпшився після лікування оланзапіном у високих ­дозах, а більшість учасників вибули через погіршення психотичних симптомів (Chiu et al., 2003). В іншому дослі­дженні не встановлено значущої різниці щодо поліпшення стану тих, хто ­раніше не відповів на лікування клозапіном (Lindenmayer et al., 2001).

Проте публікація М. Launer (1998) про серію випадків продемонструвала, що пацієнти, які не ­відповіли на попереднє пробне лікування антипсихотиками, зокрема й клозапіном, надалі мали відповідь на терапію оланзапіном (40‑60 мг на добу) із поліпшенням показників за шкалою загальної оцінювання функціонального статусу (GAS) і шкалою CGIs.

Когнітивні функції

Особливістю огляду L. Gannon et al. є визначення вторинних результатів щодо когнітивних функцій. У двох дослі­дженнях було підтвер­джено статистично значуще поліпшення когнітивних функцій при застосуванні оланзапіну у високих дозах (Meltzer et al,, 2008; Kishi et al., 2013).

Ці результати збігалися з попередніми висновками R. C. Smith et al. (2001) про значуще покращення загальних показників нейропсихологічного тесту та специфічних когні­тивних тестів порівняно з базовими показниками після трьох місяців лікування оланзапіном (20‑40 мг).

Агресивна поведінка

Одним із чинників, що передбачає застосування ­високих доз антипсихотичних препаратів є анамнестичні дані щодо насильства та агресії (Sim et al., 2009). L. Citrome et al. (2009) вивчали ефективність оланзапіну у високих дозах для паці­єнтів із шизофренією або спорідненими розладами, що супрово­джуються агресією. За висновками авторів, вищі дози оланзапіну були ефективними за агресивної поведінки та для симптоматичного лікування пацієнтів з ажитацією.

Побічні реакції

У десяти дослі­дженнях, що увійшли до цього огляду, терапія оланзапіном у дозах, вищих за стандартні, не була пов’язана з будь-якими серйозними або летальними явищами та, як правило, добре переносилася. Найпоширенішим побічним ефектом під час застосування високих доз оланзапіну була сухість у роті (48%), наступне за поширеністю небажане явище – сонливість (44%).

На думку авторів, пріоритетним показником переносимості слід вважати збільшення ваги у відповідь на високі дози оланзапіну. За даними цього огляду, загальна поширеність збільшення маси тіла серед пацієнтів становила 18%.

У дослі­дженні H. Y. Meltzer et al. (2008) пацієнти ­отримували оланзапін (25‑45 мг) або клозапін (300‑900 мг), лікування оланзапіном у високій дозі було пов’язане зі значущим збільшенням ваги (у середньому на ~7,2 кг) порівняно зі збільшенням на ~1,5 кг у разі приймання клозапіну. В іншому дослі­дженні збільшення ваги було статистично (хоча не клінічно) значущим. Застосування денної дози 10‑25 мг оланзапіну впродовж 13 тиж. асоціювалося з підвищенням середньої маси тіла з 63,9 кг до 66 кг (на 3,2%) (Chiu et al., 2003).

Висновки

На думку L. Gannon et al., представлені дані дають ­змогу обґрунтовано зробити висновок, що оланзапін у дозах, ­вищих за стандартні, є безпечним та ефективним для ліку­вання пацієнтів із резистентної до терапії шизофренією у випад­ках, коли застосування клозапіну є недоречним.

Хоча це дослі­дження було зосере­джене на застосуванні оланзапіну у високих дозах як лікувальної альтернативи клозапіну, для майбутніх дослі­джень може бути корисним вивчити ефективність і переносимість інших антипсихотичних засобів у високих дозах для стійкої до терапії шизофренії.

Проаналізовані дані демонструють ефективність, ­хорошу переносимість та безпеку терапії оланзапіном. Автори система­тичного огляду вважають, що застосування препарату в дозах >20 мг/добу можливе, якщо клозапін проти­показаний, не переноситься або якщо пацієнт відмовляється від його приймання. Призначення оланзапіну потребує підвищеної клінічної уваги щодо оцінювання кардіометаболічних несприятливих ефектів, зокрема збільшення маси тіла, і реєст­рації інтервалу QTc на електрокардіограмі.

L. Gannon et al. зауважують, що надалі необхідні нові дослі­дження щодо дії оланзапіну у фіксованій стандартній і високих дозах, визначення концентрації оланзапіну в ­плазмі для зіставлення цих показників з ефективністю та побічними реакціями.

До того ж дослі­дження, присвячені застосуванню оланзапіну у високих дозах, наприклад >30 мг/добу, можуть бути розглянуті в майбутніх клінічних випробуваннях як стратегія лікування пацієнтів із резистентною шизофренією.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 3 (66) 2023 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Психіатрія

20.02.2024 Психіатрія Ефективність та безпека призначення прегабаліну за тривожних розладів

Тривожні розлади (ТР) – ​це біопсихосоціальні стани, пов’язані з узагальненими чи специфічними для ситуації відповідями на передбачувані загрози. Вони є одними з найпоширеніших психічних розладів (1,5-3,1%) (Kessler and Wang, 2008); зазвичай з’являються на ранньому етапі життя, характеризуються високим ступенем хронізації (середня тривалість складає >10 років) (Bruce et al., 2005) і підвищеним ризиком розвитку супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, серцево‑судинні захворювання, деменція....

05.02.2024 Психіатрія Лікування тривожних станів на первинній ланці медичної допомоги

Тривожні стани (ТС) являють собою біопсихосоціальні стани, асоційовані з генералізованими або ситуативними відповідями на чинники, котрі сприймаються як загрози. ТС можуть проявлятися у формі фобій або панічних розладів і провокувати психофізіологічну відповідь у формі запаморочення, підвищеної частоти серцевих скорочень і посиленого потовиділення. За відсутності лікування хронічна тривожність може спричиняти артеріальну гіпертензію (АГ), серцево-судинні захворювання (ССЗ), деменцію, гострі порушення мозкового кровообігу, цукровий діабет, новоутворення [1, 2]. За даними S.F. Javaid і співавт. (2023), загальносвітова поширеність ТС станом на 2019 р. становила 4,05%. Із 1990 по 2019 р. кількість осіб із ТС у світі зросла зі 194,9 до 301,4 млн, що приблизно відповідає показнику 3895 осіб на 100 тис. населення [1]....

13.01.2024 Психіатрія Алгоритм лікування терапевтично резистентної депресії

За матеріалами VI Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Психосоматична медицина: наука та практика» (2‑3 листопада 2023 р.) Учасники VI Науково-практичної конференції «Психосоматична медицина: наука та практика», що відбулася на початку листопада 2023 року, обговорювали виклики, тенденції та шляхи розвитку цього напряму медичної науки в Україні та світі. Зокрема, особливий акцент було зроблено на роботі з військовослужбовцями та учасниками воєнних конфліктів: удосконаленні методів підвищення резилієнтності, стратегіях виживання в бойових умовах, наданні допомоги після перенесених травматичних втрат та поверненні до повсякденного життя. У межах цього заходу фахівці мали унікальну можливість для обміну досвідом за різними спеціальностями. Пропонуємо до вашої уваги короткий огляд доповіді «Терапевтичний алгоритм резистентної депресії», яку презентувала д.мед.н., завідувачка кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О. О. Богомольця (Київ, Україна), професорка Олена Олександрівна Хаустова. ...

13.01.2024 Психіатрія Нові підходи до діагностування та лікування пацієнтів із посттравматичним стресовим розладом

За матеріалами IV Регіонального Українського конгресу «Controversies in Neurology» (16‑17 листопада 2023 р.) У листопаді 2023 року відбувся IV Регіональний Український конгрес «Controversies in Neurology», робота якого була організована в гібридному форматі (онлайн і офлайн). Зокрема, у межах заходу учасники обговорювали низку актуальних тем у галузі неврології на тлі війни в Україні, як-от рухові розлади, епілепсія, розсіяний склероз, головний біль, нейропсихіатрія та проблеми, пов’язані з інсультами. Конгрес традиційно проводиться у формі дебатів, а гібридний формат дав можливість провідним фахівцям із різних країн світу брати участь у дискусіях, обговорювати важливі теми та обмінюватися досвідом щодо нових підходів у діагностуванні та лікуванні неврологічних захворювань. Пропонуємо до вашої уваги огляд дебатів, присвячених проблемі посттравматичного стресового розладу (ПТСР), що відбулися в межах секції нейропсихіатрії. ...