Гестаген-­резистентні форми гіперплазії ендометрія: місце аналогів ГнРГ

За матеріалами конференції

Стаття у форматі PDF

Гіперплазія ендометрія (ГЕ) є однією з найпоширеніших патологій репродуктивної системи, що характеризується порушенням росту та диференціювання клітин ендометрія. Клінічно ГЕ проявляється аномальними матковими кровотечами, які значно погіршують якість життя жінок. Застосування стандартних методів лікування ГЕ, таких як гестагени та внутрішньоматкові контрацептиви, не завжди є ефективним і може призводити до рецидивів захворювання. Неефективність традиційної терапії часто пов’язана з гестаген-­резистентними формами ГЕ.

У таких випадках доцільним є пошук альтернативних, більш ефективних підходів до лікування.

У рамках науково-­практичної конференції «Акушерство, гінекологія, репродуктологія: сьогодення та перспективи», яка відбулася 5-6 жовтня, завідувач кафедри акушерства і гінекології Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук,
професор Валентин Олександрович Потапов представив доповідь «Фундаментальні підходи до вибору терапії рецидивів гіперплазії ендометрія без атипії».

Ключові слова: гіперплазія ендометрія, гестаген-­резистентність, гестагени, аналоги гонадотропін-­рилізинг-гормону, гозерелін.

У 2014 році Всесвітня організація охорони здоров’я затвердила загальну класифікацію ГЕ, відповідно до якої її поділяють на гіперплазію без атипії та гіпер­плазію з атипією. Патогістологічний діагноз визначає ризик розвитку раку ендометрія та подальшу стратегію ведення пацієнток. Наприклад, за наявності ГЕ без атипії ризик розвитку раку становить до 5%, тому пацієнткам із цією патологією зазвичай рекомендують консервативне лікування. У разі ГЕ з атипією ризик розвитку раку надзвичайно високий – 60%. З огляду на те що ГЕ з атипією супроводжується малігнізацією, терапія в такому випадку має включати обов’язкове хірургічне втручання, а саме гістеректомію.

ГЕ є однією з найпоширеніших патологій у жінок репродуктивного віку. За даними скринінгу, у понад 4 тис. жінок у Києві, Полтаві та Дніпрі діагностовано ГЕ, при цьому найбільша її частота реєструвалася серед жінок перименопаузального та пізнього репродуктивного періодів.

Згідно із сучасними клінічними протоколами, препаратами першої лінії для лікування ГЕ без атипії є гестагени. Дана рекомендація заснована на тому, що гестагени врівноважують мітогенну дію естрогенів на ендометрій. Доведено, що гестагени реалізують свою дію шляхом гальмування експресії цикліну D1 циклін-­залежною кіназою 1 — ключового регулятора клітинного поділу. Крім того, висунуто гіпотезу щодо здатності прогестерону підвищувати рівень експресії гена-­супресора p21, який гальмує або блокує клітинний цикл (Selam B., 2001).

Дедалі частіше з’являються повідомлення про певний відсоток неуспішного лікування неатипової ГЕ із застосуванням патогенетично обґрунтованої терапії з використанням прогестинів. Цей показник може досягати 17%, що призводить до рецидивів або навіть прогресування захворювання (рис. 1) (Потапов В.О., 2022). Це свідчить про недостатню ефективність традиційних схем лікування неатипової ГЕ та необхідність удосконалення підходів до терапії її рецидивів. Окрім того, залишається невирішеним питання, чому іноді призначена патогенетична терапія неати­пової ГЕ гестагенами виявляється неефективною. Однією з основних причин цього є низький рівень експресії рецепторів прогестерону в ендометрії, що унеможливлює реалізацію їхньої терапевтичної дії. Внаслідок цього застосування гестагенів є малоефективним при гестаген-­резистентних формах неатипової ГЕ. Визна­чення рецепторного статусу ендометрія дозволяє прогнозувати ефективність гестагенів у конкретної пацієнтки та оптимізувати вибір терапевтичної тактики при неатиповій ГЕ (Потапов В.О., 2022).

Рис. 1. Аналіз невдач терапії прогестагенами
(Хасхачих Д.А., Потапов В.О., 2019)

Відповідно до українських протоколів, при верифікації діагнозу ГЕ без атипії препаратами першої лінії є пероральні гестагени та внутрішньоматкова система з левоноргестрелом. Тривалість лікування гестагенами становить 6 міс (МОЗ, 2021). Контрольне обстеження (біопсія) проводиться через 6 міс терапії. У разі відсутності ефекту від лікування або розвитку рецидиву неатипової ГЕ протягом 6 міс рекомендовано продовжити прийом гестагенів строком до 12 міс. Після завершення 12‑місячного курсу терапії прогестагенами при персистенції патологічних змін або рецидиві неатипової ГЕ слід розглянути доцільність виконання гістеректомії, особливо у жінок старше 40 років і пацієнток із супутньою екстрагенітальною патологією.

Проте дана рекомендація є безперспективною, оскільки продовження терапії прогестагенами до 12 міс у випадку персистенції або рецидиву неатипової ГЕ не є доцільним: існує висока ймовірність отримання прогнозовано такого ж негативного результату, як і після 6‑місячного курсу. Це пов’язано з тим, що у частини пацієнток спостерігаються гестаген-­резистентні форми ГЕ. У таких випадках більш ефективним є застосування альтернативних методів лікування, зокрема агоністів гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ), наприклад гозереліну.

Механізм дії ГнРГ полягає в уповільненні секреції гонадотропінів гіпофізом і, відповідно, пригніченні функції яєчників, що зумовлює блокування клітинної проліферації в ендометрії. Таким чином, аналоги ГнРГ забезпечують блокування центральних механізмів контролю синтезу яєчниками статевих гормонів, що приводить до редукції циркулюючих у крові естрогенів. Результати попередніх клінічних досліджень демонструють, що застосування гозереліну після неефективної 6‑місячної терапії гестагенами дозволяє зменшити частоту рецидивів гіперплазії із 17 до 6,3%. Окрім того, на молекулярному рівні гозерелін ефективніше знижує експресію маркера проліферації Ki‑67 в ендометрії (на 64,2%), ніж гестагени (на 26,5%). Це свідчить про більш виражену здатність агоністів ГнРГ гальмувати поділ клітин порівняно з гестагенами.

З огляду на механізм розвитку ГЕ алгоритм ­вибору патогенетичної терапії має бути заснований на диференціальному підході, який полягає в тому, що при призначенні лікування слід враховувати рівень експресії прогестеронових рецепторів у тканині ендометрія. Так, високий рівень експресії буде означати задовільний ефект від застосування терапії прогестинами, тоді як низький рівень асоційований із нечутливістю тканини ендометрія до терапії прогестинами або внутрішньоматковою системою із левоноргестрелом (Хасхачих Д.А., 2020). У такому випадку рекомендовано застосовувати аналоги ГнРГ (зокрема, гозерелін) протягом 6 міс (рис. 2). Важливо зазначити, що при гестаген-­резистентній формі ГЕ аналоги ГнРГ мають призначатися як терапія першої лінії. Контрольне обстеження показано через 6 міс від початку терапії ГнРГ.

Рис. 2. Алгоритм вибору медикаментозної терапії ГЕ

Отже, результати представлених досліджень свідчать, що агоністи ГнРГ, зокрема гозерелін, є ефективною стратегією лікування гіперплазії ендометрія, особливо у випадках гестаген-­резистентних форм та рецидивів після невдалої терапії ­гестагенами. ­Гозерелін чинить більш виражений пригнічуючий вплив на проліферативні процеси в ендометрії порівняно з іншими препаратами, про що свідчить зниження експресії маркера Ki‑67. Це дозволяє рекомендувати гозерелін у якості препарату першої лінії в менеджменті гестаген-­резистентної гіпер­плазії ­ендометрія. В Україні гозерелін представлений ­широковідомим препаратом Золадекс (виробництво компанії «АстраЗенека»). Застосування саме цієї лікарської форми гозереліну з урахуванням представлених даних дає змогу оптимізувати результати лікування у пацієнток із ГЕ.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 5 (56) 2023 р.