Можливості агоністів І1-імідазолінових рецепторів у контролі артеріального тиску

14.02.2024

Стаття у форматі PDF

Артеріальна гіпертензія (АГ) – ​один з основних факторів ризику смерті та інвалідності в усьому світі. Кількість людей, які живуть з АГ, у період 1990-2019 років подвоїлася із 650 млн до 1,3 млрд (NCD-RisC, 2021). Ця поширена патологія є важливою проблемою громадського здоров’я, оскільки зумовлює інсульт, серцево-судинні захворювання, ураження нирок тощо. Саме тому окрему увагу необхідно зосередити на підходах до лікування терапевтично неконтрольованої АГ.

Покращення контролю АГ – ​світовий пріоритет, що постійно наголошується багатьма науковими товариствами. Нещодавно Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) у своєму першому в історії звіті також наголошено на нищівному глобальному впливі високого артеріального тиску (АТ) і необхідності його адекватної та ефективної корекції (Mancia et al., 2023; Whelton et al., 2018; Tomaszwski et al., 2019; WHO report, 2023). Відповідно до звіту ВООЗ, 4 із 5 людей з високим АТ отримують неадекватне лікування, незважаючи на надзвичайно різноманітні та відносно легкодоступні терапевтичні ресурси (WHO report, 2023). Останніми десятиліттями терапевтичний контроль АГ демонструє повільний прогрес порівняно з обізнаністю та часткою лікованих хворих із гіпертонією (NCD-RisC, 2021; Egan et al., 2021), що досягає ≈50% в Європі (Borghi et al., 2016) і ще менше в східноєвропейських країнах, де складає лише 39% згідно з останніми доступними даними (Dorobantu et al., 2023). Ця проблема потребує рішучих дій, оскільки збереження високого АТ на тлі лікування пов’язано з підвищеним серцево-судинним ризиком (Benetos et al., 2003; Redón et al., 2007). Разом із заходами щодо вирішення соціально-економічних проблем, дотриманням призначеного лікування, корекцією способу життя (Charchar et al., 2023) оптимізація терапевтичних схем є наріжним каменем лікування АГ.

Значення симпатичної нервової системи в патогенезі АГ відомо ще з початку ХХ ст. Наприкінці 1960-х років розроблено потужні ліки, які блокують адренергічний шлях. Однак багато з них, наприклад, центральні антиадренергічні препарати (ЦАП), представлені клонідином, метилдопою, альфа-блокаторами, гангліоблокаторами, блокаторами симпатичних нейронів, пов’язувалися з вираженими побічними ефектами (Farsang et al., 2003; Fries, 2005). Упродовж 90-х років став доступним до використання клас центральних агоністів рецепторів I1-імідазоліну (I1A), що включають моксонідин і рилменідин (Voora, Hinderliter, 2018). Незважаючи на їхню ефективність і високу переносимість, на них «падала тінь», яка поступово охопила весь спектр препаратів, що впливають безпосередньо на симпатичну нервову систему, також захоплюючи бета-блокатори з певного моменту (Parati, Esler, 2012).

Увесь клас ЦАП належить до останньої лінії терапії АГ (Whelton et al., 2018; Unger et al., 2020; Williams et al., 2018). Проте доведено, що агоністи I1A були однаково ефективними та безпечними за використання в монотерапії (Filastre et al., 1988; Galley et al., 1988), тому групою дослідників проведено багатоцентрове обсерваційне проспективне дослідження з метою оцінки впливу агоністів I1A, які використовуються сьогодні, на рівень АТ при додаванні до існуючих антигіпертензивних терапевтичних схем.

До випробування залучили 391 хворого з неконтрольованою АГ, які вже приймали щонайменше 2 антигіпертензивні препарати. До досліджуваної групи увійшли 333 особи, яким до існуючого лікування додали ЦАП, решті (58 хворим) – ​будь-який інший терапевтичний клас антигіпертензивних препаратів (група контролю). Клас ЦАП був представлений рилменідином і моксонідином.

Загальна частота нормалізації АТ після зміни в лікуванні становила 40,7% (159/391). У пацієнтів із неконтрольованою АГ, які вже приймають щонайменше 2 антигіпертензивні препарати, додаткове призначення агоніста I1A-рецепторів (рилменідину чи моксонідину) забезпечило нормалізацію АТ у 43% пацієнтів порівняно із 26% контрольної групи в разі будь-яких інших змін у лікуванні (p<0,01). Наявність цього класу препаратів у схемі лікування була значущим предиктором кращого контролю АТ. Переносимість ЦАП-A1I була дуже хорошою порівняно з іншими терапевтичними схемами, в яких вони не застосовувалися, зі значною перевагою щодо зменшення головного болю та гіперемії обличчя.

Моксонідин і рилменідин діють переважно на центральні I1A-рецептори, а також чинять незначний вплив на альфа‑2 рецептори, відповідальні за побічні ефекти І покоління ЦАП [21]. Антигіпертензивний ефект ЦАП-I1A полягає у зниженні судинного опору при збереженні ЧСС і серцевого викиду (Messerli, 2000; Reid, 2000; Safar 1989; Schäfer et al., 1995; Szabo, 2002; Sica, 2007). Додатковий механізм їх дії полягає у пресинаптичному гальмуванні вивільнення нейротрансмітера з постгангліонарних симпатичних нейронів (Schäfer et al. 1995). Ефективність моксонідину та рилменідину щодо зниження АТ перевірено в порівняльних дослідженнях із багатьма іншими антигіпертензивними засобами, як-от клонідин, альфа-метилдопа, діуретики, альфа-блокатори, бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів (БКК), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) (Filastre et al., 1988; Galley et al., 1988; Koldas et al., 2003); також є дослідження, в яких вивчали їхні ефекти в поєднанні з іншими класами антигіпертензивних препаратів із використанням ЦАП-I1A як початкової терапії (Fries, 2005; Pillion et al., 1994).

У поточному обсерваційному проспективному дослідженні спостерігали за хворими з неконтрольованою АГ, які приймали щонайменше 2 антигіпертензивні препарати після зміни їхнього терапевтичного режиму з метою покращення контролю АТ. У більшості випадків початкове лікування включало іАПФ або блокатори рецепторів ангіотензину, БКК, тіазидоподібні діуретики в різних комбінаціях. Додавання нового препарату відбулося на третьому кроці лікування, а також на другому, коли один із трьох класів препаратів, які зазвичай призначаються, доведено погано переносився. В хворих, для яких втручання полягало в додаванні нового класу препарату, порівнювали переваги введення ЦАП із додаванням препаратів будь-яких інших класів.

Одним із неочікуваних спостережень під час цього дослідження стало те, що лікарі віддавали перевагу ЦАП-I1A замість спіронолактону в разі потреби кращого контролю АГ. Це було несподіванкою, оскільки, згідно з рекомендаціями Європейської асоціації гіпертензії (ESH), на момент проведення випробування саме цей клас препаратів був виключений з основних терапевтичних рекомендацій, а спіронолактон вважався препаратом першої лінії для додавання до терапевтичного режиму за неможливості досягнути цільового АТ іншими класами лікарських засобів (Williams et al., 2018). Дослідження PATHWAY‑2 показало перевагу спіронолактону порівняно з бісопрололом, доксазозином або плацебо, додаючи його як четвертий препарат до лікування хворих з очевидно резистентною АГ (Williams et al., 2015). Однак спіронолактон має незадовільний профіль переносимості (сприяє розвитку мастодинії, гінекомастії, гіперкаліємії, спричиняє сексуальну дисфункцію в чоловіків); його призначення слід уникати в хворих із прогресувальною хронічною хворобою нирок (ХХН) із рівнем швидкості клубочкової фільтрації ≤30 мл/хв/1,73 м2 (Mancia et al., 2023). Все це, як демонструють результати досліджень, може бути причиною небажання лікарів призначати спіронолактон. Так, в опитуванні, проведеному в США, лише 9% хворих з явно резистентною АГ отримували спіронолактон (Carey et al., 2019). З іншого боку, ЦАП-I1A мають перевагу, оскільки для них характерна оптимальна серцева та ниркова переносимість (Koldas et al., 2003; Luccioni, 1995; Aparicio et al., 1994), а також вони є метаболічно нейтральними (De Luca et al., 2000). У цьому дослідженні ЦАП попередньої генерації не були терапевтичною опцією через їхні відомі побічні ефекти. Не менш важливим є те, що це дослідження було зосереджено не на хворих із резистентною АГ, а на особах із терапевтично неконтрольованою АГ. Ефект змін у фармакологічному підході не зазнавав дії інших факторів, що, як відомо, впливають на рівень і контроль АТ, як-от демографічні, соціально-економічні, деякі фактори способу життя або супутні захворювання, оскільки вони були схожими між обома групами дослідження. Варто також зазначити, що продемонстроване дослідження не оцінювало впливу споживання солі чи алкоголю прицільно, а прихильність до лікування оцінювалася зі слів хворих.

Висока ефективність ЦАП-I1A може бути пов’язана з тим, що вони протидіють вираженій патогенній ланці АГ. Активація симпатичної нервової системи спостерігається в 40-65% хворих на АГ, посилюючись за вираженого підвищення АТ, а також при формах АГ, пов’язаних з ожирінням, цукровим діабетом (Esler et al., 2006), ХХН (Converse et al., 1992), синдромом апное уві сні (Watanabe et al., 1992), стресом, тривожністю (Ferrier et al., 1993; Noll et al., 1996; Inoue et al., 2021). Для деяких із цих станів користь від застосування ЦАП-I1A вже було доведено (Pillion et al., 1994; Esler et al., 2004).

До теперішнього часу ефективність застосування препаратів ЦАП-І1А була проаналізована переважно в монотерапії (незалежно від прийому інших класів антигіпертензивних засобів).

! Новизна цього дослідження полягає у тому, що з його допомогою оцінюються ефекти ЦАП-І1А із загальновживаними антигіпертензивними засобами. Його результати свідчать на користь перегляду місця центральних агоністів I1A в схемі лікування хворих із неконтрольованою гіпертензією на основі їхньої ефективності та безпечності в поєднанні з основними, рекомендованими чинними настановами, класами антигіпертензивних препаратів.

Вони можуть бути чудовим терапевтичним варіантом на будь-якій стадії АГ, якщо один із рекомендованих класів препаратів не переноситься (або на додачу до них), особливо при клінічних формах гіпертензії з високим ступенем активації симпатичної нервової системи, зокрема таких, що пов’язані з ожирінням, цукровим діабетом, ХХН, апное під час сну чи стресом.


Довідка «ЗУ»

В Україні моксонідин європейського виробництва представлено фармацевтичною компанією «Вьорваг Фарма» під назвою Моксогама®. 1 таблетка містить 0,2; 0,3 або 0,4 мг моксонідину, що дозволяє зручно титрувати дозу в межах вивченого терапевтичного діапазону. Прийом лікарського засобу Моксогама® необхідно розпочинати з найнижчої дози моксонідину – ​0,2 мг/добу.

Якщо терапевтичний ефект недостатній, через 3 тиж дозу необхідно збільшити до 0,4 мг. У такій дозі препарат можна приймати як 1 р/добу, так і з розподілом на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо протягом подальших 3 тиж корекція АТ недостатня, дозу можна збільшити до максимальної – ​0,6 мг, яку слід застосовувати в 2 прийоми.

Не можна перевищувати разової дози 0,4 мг і добової дози 0,6 мг.


Підготувала Людмила Суржко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (564), 2024 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

21.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Ехокардіографія (частина 2)

Інколи саме з цього перерізу вдається візуалізувати тромбоемболи в основних гілках легеневої артерії або вегетації на стулках легеневого клапана (що трап­ляється надзвичайно рідко). Нахиливши датчик до самої верхівки серця, ­можна отри­мати її переріз по короткій осі, на якому, знову ж таки, порожнина ­лівого шлуночка має круглясту форму, а ­правого шлуночка – ​близьку до трикутника із вираз­ною трабекулярністю (рис. 22.9). Розглядаючи зображення, також звертають увагу на те, що в нормі всі сегменти ЛШ скорочуються синхронно, не випереджаючи інші і не відстаючи. ...

21.03.2024 Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Комбінована терапія дисліпідемії розувастатином помірної інтенсивності та езетимібом порівняно з монотерапією розувастатином високої інтенсивності в пацієнтів, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт

Застосування статинів середньої інтенсивності в комбінації з езетимібом порівняно зі статинами високої інтенсивності окремо може забезпечити більше зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів із нещодавнім ішемічним інсультом. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті Keun-Sik Hong et al. «Moderate-Intensity Rosuvastatin Plus Ezetimibe Versus High-Intensity Rosuvastatin for Target Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goal Achievement in Patients With Recent Ischemic Stroke: A Randomized Controlled Trial», опублікованої у виданні Journal of Stroke (2023; 25(2): 242‑250). ...

21.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Раміприл: фармакологічні особливості, ефективність та безпека у лікуванні серцево-судинних захворювань

Артеріальна гіпертензія (АГ) сьогодні є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань (ССЗ), що асоціюється з високим кардіоваскулярним ризиком, особливо в коморбідних пацієнтів. Навіть помірне підвищення артеріального тиску (АТ) пов’язане зі зменшенням очікуваної тривалості життя. До 40% хворих на АГ не підозрюють у себе недугу, бо це захворювання на початку може мати безсимптомний перебіг. Оптимальний контроль АТ є вагомим чинником профілактики фатальних серцево-судинних подій (ССП) для забезпечення якісного та повноцінного життя таких хворих. ...