Прогностичний вплив метформіну в пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу і гострою серцевою недостатністю: аналіз реєстрів EAHFE та RICA

28.02.2024

Стаття у форматі PDF

Протягом останньої декади показники поширеності та захворюваності на цукровий діабет (ЦД) і серцеву недостатність (СН) значно зросли. ЦД 2 типу вважається незалежним фактором ризику СН і незадовільного її прогнозу. В пацієнтів, госпіталізованих з приводу СН, наявність ЦД асоціюється із тривалішим стаціонарним лікуванням, високою часткою повторних госпіталізацій та вищим відсотком коморбідних станів. Дані іспанського Національного реєстру пацієнтів із СН (RICA) свідчать, що хворим із ЦД 2 типу притаманні частіші повторні госпіталізації щодо СН і вищі довгострокові показники смертності порівняно з особами без ЦД, хоча внутрішньолікарняна смертність для цих двох популяцій є однаковою.

Запроваджене останніми роками нейрогормональне лікування покращило прогноз пацієнтів із СН. Дві групи гіпоглікемічних препаратів (інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (ІНГКТ‑2) та агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 – арГПП‑1) продемонстрували кардіоваскулярні переваги для хворих із ЦД 2 типу та без нього. Згідно з останньою редакцією європейських рекомендацій з лікування ЦД, надано пораду застосовувати ці групи препаратів для стартового лікування пацієнтів із високим або дуже високим кардіоваскулярним ризиком незалежно від використання метформіну.

Метформін є класичним препаратом для лікування ЦД 2 типу. З огляду на те що цей препарат зменшує макровас­кулярні ускладнення, в рекомендаціях надано пораду обирати його як першу лінію терапії для більшості пацієнтів. Метою цього дослідження стало з’ясування впливу метформіну на прогноз хворих із ЦД і гострою СН (ГСН) через 1 рік спостереження.

Це проспективне обсерваційне когортне дослідження міс­тило дані пацієнтів, включених до двох основних іспанських реєстрів: RICA та реєстр епідеміології ГСН у відділеннях невідкладної терапії (EAHFE).

Популяцію дослідження склали пацієнти із цих двох реєстрів із зазначеним у медичній документації діагнозом ЦД 2 типу, які приймали гіпоглікемічні препарати, або особи, глікований гемоглобін (HbA1c) яких на момент госпіталізації перевищував 6,5%. За хворими спостерігали впродовж 12 місяців після виписки з лікарні щодо попереднього епізоду ГСН.

Результати

Із 10 122 пацієнтів, включених до бази даних, ЦД 2 типу спостерігався в 4403 осіб (43,5%). Цих хворих було розподілено на групи, які отримували метформін і не отримували його на момент виписки після первинного епізоду декомпенсації (рис. 1).

Рис. 1. Популяція дослідження

Рис. 1. Популяція дослідження

У таблиці 1 описано характеристики групи пацієнтів із ЦД 2 типу та обох підгруп (осіб, які приймали та не приймали метформін). 1453 хворих, яким було призначено метформін при виписці, склали 33% усіх пацієнтів із ЦД 2 типу. Загалом ці пацієнти були молодшими за віком (77 проти 79 років; р<0,001), мали меншу кількість коморбідних станів і поширеність ішемічної хвороби серця (29% проти 34%; р<0,011) та хронічної хвороби нирок (24% проти 50%; р<0,01). У групі метформіну також спостерігалася менша відсоткова частка III-IV функціонального класу СН за NYHA (New York Heart Association) (35% проти 29%; р<0,001) і вища оцінка за індексом Бартела (84 проти 79; р<0,01). Пацієнти, які застосовували метформін, частіше отримували інші оральні глюкозознижувальні засоби, рідше – ​інсулін.

Таблиця 1. Основні характеристики пацієнтів із ЦД 2 типу, які отримували метформін і не отримували його

 

Пацієнти із ЦД 2 типу

Пацієнти із ЦД 2 типу, які не отримували метформіну

Пацієнти із ЦД 2 типу, які отримували метформін

р

 

n=4403

 n=2950

n=1453

 

n (%)

n (%)

n (%)

Реєстр

EAHFE

2019 (45,9)

1408 (69,7)

611 (30,3)

<0,001

RICA

2384 (54,1)

1542 (64,6)

842 (35,3)

 

Демографічні дані

Вік

79,26±8,99

79,87±8,88

77,85±9,17

<0,001

Чоловіча стать

2087 (47,4)

1395 (47,3)

692 (47,7)

0,825

Жіноча стать

2314 (52,6)

1554 (52,7)

760 (52,3)

Коморбідні стани

Артеріальна гіпертензія

4034 (91,6)

2710 (91,9)

1324 (91,1)

0,403

Дисліпідемія

2776 (63)

1825 (61,9)

951 (65,5)

0,02

Ішемічна хвороба серця

1425 (32,4)

1003 (34)

422 (29)

<0,001

Хронічна хвороба нирок

1834 (41,7)

1479 (50,1)

355 (24,4)

<0,001

Цереброваскулярні захворювання

614 (13,9)

408 (13,8)

206 (14,2)

0,755

Фібриляція передсердь

2164 (49,1)

1467 (49,7)

697 (48)

0,272

Артеріопатії

594 (13,5)

417 (14,1)

177 (12,2)

0,076

Клапанні вади

350 (20)

221 (14,3)

129 (15,3)

0,514

ХОЗЛ

1015 (23,1)

691 (23,4)

324 (22,3)

0,411

Деменція

288 (6,5)

205 (6,9)

83 (5,7)

0,12

Активні новоутворення

548 (12,5)

378 (12,8)

170 (11,7)

0,294

Цироз печінки

75 (1,7)

58 (2)

17 (1,2)

0,055

Початковий стан

Функціональний клас за NYHA

NYHA I

579 (13,2)

346 (11,7)

233 (16)

<0,001

NYHA II

2355 (53,5)

1557 (52,8)

798 (54,9)

<0,001

NYHA III

1382 (31,4)

991 (33,6)

391 (26,9)

<0,001

NYHA IV

87 (2)

56 (1,9)

31 (2,1)

<0,001

NYHA III-IV

1469 (33,4)

1047 (35,5)

422 (29)

<0,001

Індекс Бартела

 

81,29±22,6

79,61± 23,3

84,84±0,5

<0,001

Спостереження

Смертність

1282 (29,1)

962 (32,6)

320 (22)

<0,001

Примітка: ХОЗЛ – хронічне обструктивне захворювання легень.

Через 12 місяців спостереження було встановлено, що в пацієнтів, яким під час виписки було призначено метформін, спостерігалася достовірно нижча смертність (22% проти 32% у групі осіб, які не отримували метформіну; р<0,001). Як можна побачити на рисунку 2, метформін чинить свій протекторний вплив у більшості підгруп, окрім осіб, які приймали ІНГКТ‑2 або препарати сульфонілсечовини чи мали анамнез артеріальної гіпертензії.

Рис. 2. Протекторний вплив метформіну в різних підгрупах пацієнтів

Рис. 2. Протекторний вплив метформіну в різних підгрупах пацієнтів

Примітки: іДПП – інгібітори дипептидилпептидази‑4; АГ – артеріальна гіпертензія.

Для оцінки смертності через 1 рік спостереження було проведено однофакторний та багатофакторний аналізи (табл. 2). Пацієнти, в яких через 1 рік спостереження спостерігалася вища смертність, були старшими (відносний ризик (ВР) 1,025; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,018-1,033; р<0,001), частіше мали супутню ішемічну хворобу серця (ВР 1,155; 95% ДІ 1,020-1,307; р=0,023) та хронічну хворобу нирок (ВР 1,360; 95% ДІ 1,210-1,529; р<0,001), а також III-IV функціональний клас СН за NYHA (ВР 1,280; 95% ДІ 1,139-1,438; р<0,001). За даними аналізу, протекторним фактором було лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) (ВР 0,839; 95% ДІ 0,736-0,956; р<0,01), блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) (ВР 0,766; 95% ДІ 0,668-0,878; р<0,001), β-блокаторами (ВР 0,822; 95% ДІ 0,731-0,925; р<0,01) та метформіном (ВР 0,814; 95% ДІ 0,712-0,930).

Таблиця 2. Одно- та багатофакторний регресійний аналіз впливу різних чинників на смертність через 1 рік спостереження

Параметр

Однофакторний аналіз

Багатофакторний аналіз

 

ВР (95% ДІ)

р

ВР (95% ДІ)

р

Вживання метформіну

0,811 (0,704-0,934)

<0,001

0,814 (0,712-0,930)

<0,01

Вік

1,025 (1,018-1,033)

<0,001

1,026 (1,018-1,033)

<0,001

Дисліпідемія

0,949 (0,840-1,073)

0,404

 

ВН

Ішемічна хвороба серця

1,172 (1,029-1,334)

0,017

1,155 (1,020-1,307)

0,023

Хронічна хвороба нирок

1,372 (1,219-1,545)

<0,001

1,360 (1,210-1,529)

<0,001

III-IV функціональний клас СН за NYHA

1,267 (1,127-1,424)

<0,001

1,280 (1,139-1,438)

<0,001

Індекс Бартела

0,988 (0,986-0,990)

<0,001

0,988 (0,986-0,990)

<0,001

Вживання ліків

Петльові діуретики

1,218 (1,066-1,391)

0,005

1,231 (1,081-1,403)

<0,01

ІАПФ

0,832 (0,729-0,950)

0,007

0,839 (0,736-0,956)

<0,01

БРА

0,761 (0,662-0,875)

<0,001

0,766 (0,668-0,878)

<0,001

β-блокатори

0,824 (0,731-0,929)

0,002

0,822 (0,731-0,925)

<0,01

Дигоксин

1,146 (0,962-1,365)

0,126

 

н/д

Нітрати

1,172 (1,017-1,350)

0,028

1,183 (1,030-1,358)

<0,05

Гідралазин

0,943 (0,633-1,406)

0,774

 

н/д

Антитромбоцитарні препарати

1,039 (0,913-1,183)

0,558

 

н/д

Прямі антикоагулянти

0,909 (0,753-1,097)

0,321

 

н/д

Статини

0,917 (0,807-1,043)

0,186

 

н/д

Пероральні глюкозознижувальні препарати

1,048 (0,918-1,196)

0,487

 

н/д

Інсулін

1,066 (0,908-1,251)

0,443

 

н/д

Препарати сульфонілсечовини

0,802 (0,634-1,016)

0,067

 

н/д

Інгібітори дипептидилпептидази-4

1,036 (0,852-1,260)

0,724

 

н/д

ІНГКТ-2

0,718 (0,384-1,333)

0,300

 

н/д

Примітки: н/д – відмінність недостовірна.

Через 1 рік спостереження в пацієнтів, які отримували метформін, спостерігалася достовірно менша смертність (ВР 0,814; 95% ДІ 0,712-0,930; р<0,01) незалежно від решти показників (рис. 3).

Рис. 3. Відмінності в показниках смертності від усіх причин через 1 рік спостереження в пацієнтів із ЦД 2 типу та СН залежно від прийому метформіну

Рис. 3. Відмінності в показниках смертності від усіх причин через 1 рік спостереження в пацієнтів із ЦД 2 типу та СН залежно від прийому метформіну

Обговорення

Насамперед слід зауважити, що під час виписки метформін призначили лише третині пацієнтів із ЦД, тобто набагато меншій кількості, ніж очікувалося (відповідно до клінічних рекомендацій). Хворі реєстрів EAHFE та RICA лікуються у відділеннях невідкладної терапії або в загальнотерапевтичних палатах; цій популяції притаманний більш геріатричний профіль, ніж популяції, яку зазвичай включають до рандомізованих клінічних досліджень; саме тому вони старші та мають більшу кількість коморбідних станів. Імовірно, такі популяційні відмінності є причиною виявленої авторами низької частки призначення метформіну. В інших популяційних дослідженнях також було зафіксовано недостатнє викорис­тання таких препаратів, як метформін, арГПП‑1 та ІНГКТ‑2. Імовірно, це пояснюється високою часткою осіб літнього віку в іспанській популяції загалом, що може обмежувати застосування певних препаратів.

Окрім того, недостатнє застосування метформіну може пояснюватися незадовільним дотриманням рекомендацій для клінічної практики чи страхом побічних ефектів. Цей препарат протипоказаний при швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв/1,73 м2; рекомендовано також утриматися від його призначення в тяжких хворих із ризиком гострої ниркової недостатності чи метаболічного ацидозу. Страх розвитку побічних ефектів, зокрема лактоацидозу, є основною причиною тенденції відмови від метформіну в госпіталізованих пацієнтів незалежно від їхньої клінічної ситуації, хоча наукова доказова база щодо цього питання протягом останніх років значно спрогресувала. В минулому застосування метформіну в пацієнтів із декомпенсованою або тяжкою СН (NYHA III-IV) не рекомендувалося, однак пізніші реєстри й обсерваційні дослідження показали, що ризик декомпенсації або прогресування СН не залежить від прийому метформіну. В останніх клінічних рекомендаціях із лікування ЦД стверд­жується, що метформін не лише є безпечним у всіх фазах СН при збереженій або помірно зниженій функції нирок (ШКФ >30 мл/хв/1,73 м2), а й асоціюється з нижчими показниками смертності чи госпіталізації щодо СН порівняно з інсуліном та препаратами сульфонілсечовини. Також у нових керівних настановах заперечується ризик асоційованого з метформіном лактоацидозу.

Для метформіну продемонстровано здатність зменшувати ймовірність серцево-судинних ускладнень в осіб із ЦД, а також у перші 10 років після встановлення діагнозу зменшувати загальну та кардіоваскулярну смертність на 30%, імовірність гострого інфаркту міокарда на 39%, а імовірність цереброваскулярних подій – ​на 41%. Однак станом на зараз не було проведено рандомізованих контрольованих дослід­жень, які б оцінювали кардіоваскулярні ефекти метформіну. Після ключових досліджень арГПП‑1 та ІНГКТ‑2 ці препарати було включено до рекомендацій з лікування ЦД як препарати вибору при ЦД і дуже високому кардіоваскулярному ризику. В деяких випадках арГПП‑1 та ІНГКТ‑2 навіть рекомендують як стартове лікування. Однак при проведенні цих ключових досліджень більшість пацієнтів водночас отримували і метформін, ефекти якого вплинули на загальний результат.

Невдовзі очікуються результати субдослідження The DANIsh RCT with the Met-HeFT, присвяченого оцінці ефективності та безпеки метформіну в пацієнтів із хронічною СН, у т. ч. ризику лактоацидозу. Але і наявна наразі наукова доказова база дозволяє рекомендувати метформін пацієнтам із ЦД і СН. Отримані авторами результати підсилюють цю рекомендацію, оскільки було виявлено, що лікування метформіном зменшує смертність осіб із ЦД 2 типу та СН через 1 рік спостереження незалежно від інших факторів. На думку авторів дослідження, призначення метформіну цій групі пацієнтів має залишатися наріжним каменем лікування; натомість відмови від метформіну через страх потенційних побічних ефектів слід уникати.

В цьому дослідженні частка пацієнтів, які отримували арГПП‑1 та ІНГКТ‑2, є дуже низькою. Це обумовлено тим, що включення хворих до дослідження завершилося в 2018 р., коли використання цих груп засобів ще не було поширеним. ІНГКТ‑2 приймали лише 40 пацієнтів із 1453 осіб, які отримували метформін, тому, найімовірніше, застосування препаратів цієї групи не вплинуло на загальний результат. Цікавим напрямом подальших досліджень є проведення аналогічного аналізу реєстрів EAHFE та RICA після 2018 р. в умовах збільшення кількості пацієнтів, які отримують арГПП‑1 та ІНГКТ‑2.

Це дослідження має деякі обмеження. По-перше, це ретроспективний аналіз, тому результати лише демонструють кореляцію і не можуть однозначно підтверджувати причинно-­наслідковий зв’язок, а лише стають підґрунтям для формулювання гіпотез. По-друге, на результати могло вплинути те, що центри приєднувалися до випробування добровільно, тому спостерігалася певна селекція пацієнтів. Третє ­обмеження пов’язано зі значними відмінностями між структурою та менеджментом центрів-учасників. По-четверте, діагноз СН установлювався на основі клінічних критеріїв. Хоча в більшості випадків його підтверджували за допомогою визначення натрійуретичних пептидів або ехокардіографії, можливі діа­гностичні помилки. По-п’яте, розподіл пацієнтів на групи призначення або непризначення метформіну проводився винятково на момент виписки, надалі цей аспект не моніторувався, тому, ймовірно, є пацієнти, які перейшли з однієї групи до іншої. Слід також зауважити, що в дослідженні не враховувалася загальна ослабленість пацієнтів і не проводилася оцінка репрезентативності вибірки. Однак, оскільки популяцію дослідження склали пацієнти двох основних багатоцентрових реєстрів Іспанії, можна припустити, що вибірка є репрезентативною й отримані дані можна екстраполювати на все населення країни.

Отже, у включених до цього дослідження пацієнтів із ЦД і СН, які отримували лікування метформіном, через 1 рік спостереження спостерігалася нижча смертність, тому призначення метформіну хворим цього профілю має залишатися фундаментальною складовою лікування.

Povar-Echeverría M., Méndez-Bailón M., Martín-Sánchez F.J.,
Montero-Pérez-Barquero M., Trullàs J.C., Miró O. Prognostic impact of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and acute heart failure: Combined analysis of the EAHFE and RICA registries.
Revista Clínica Española (English Edition) 2023; 223 (9): 542-551.
doi: 10.1016/j.rceng.2023.09.007.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (562-563), 2024 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вітамін D і ризик цукрового діабету 2 типу в пацієнтів із предіабетом

За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, цукровий діабет (ЦД) – ​це група метаболічних розладів, що характеризуються гіперглікемією, яка є наслідком дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. За останні 15 років поширеність діабету зросла в усьому світі (Guariguata et al., 2014). Згідно з даними Diabetes Atlas (IDF), глобальна поширеність діабету серед осіб віком 20-79 років становила 10,5% (536,6 млн у 2021 році; очікується, що вона зросте до 12,2% (783,2 млн у 2045 році (Sun et al., 2022). Наразі триває Програма профілактики діабету (ППД), метою якої є визначити, які підходи до зниження інсулінорезистентності (ІР) можуть допомогти в створенні профілактичних заходів ЦД 2 типу (The Diabetes Prevention Program (DPP), 2002). У цьому світлі визначення впливу вітаміну D на розвиток ЦД є актуальним питанням....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Посттравматичний стресовий розлад і метаболічний синдром

Внутрішній біологічний годинник людини тісно та двоспрямовано пов’язаний зі стресовою системою. Критична втрата гармонійного часового порядку на різних рівнях організації може вплинути на фундаментальні властивості нейроендокринної, імунної та вегетативної систем, що спричиняє порушення біоповедінкових адаптаційних механізмів із підвищеною чутливістю до стресу й уразливості. Поєднання декількох хвороб зумовлює двоспрямованість патофізіологічних змін....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

Метформін – ​протидіабетичний препарат першої лінії, який пригнічує глюконеогенез у печінці і в такий спосіб знижує рівні глюкози в крові. Крім того, він знижує ризик кардіоваскулярних подій, чинить нефропротекторний ефект і здатен подовжувати тривалість життя. Завдяки цим властивостям метформін нині розглядають як мультифункціональний препарат і дедалі частіше застосовують для лікування та профілактики різноманітних захворювань....

12.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Чинники, пов’язані з низькою прихильністю до лікування у пацієнтів із діабетом 2 типу, та особлива роль метформіну

Сучасне лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу включає зміну способу життя і медикаментозну терапію для контролю глікемії та профілактики ускладнень. Проте дослідження показують, що на практиці небагато хворих досягають контролю захворювання (частково через погану прихильність до лікування). Частка пацієнтів, які дотримуються протидіабетичної терапії, коливається від 33 до 93% (упродовж 6-24 міс) [1, 2]....